ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АНТИДИАБЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/64 A61K31/403 A61K9/20 A61P3/10 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтическому препарату с антидиабетическим действием.

За последние десятилетия смертность от диабета значительно увеличилась, а заболевшие сильно помолодели вплоть до юношеского и детского возраста. Поэтому создание препаратов с сахароснижающим действием является актуальным.

Наряду с инсулином, применяемым, в основном, внутримышечно, существуют две группы пероральных синтетических антидиабетиков: это производные сульфонилмочевины и бигуанида (Машковский М. Д., "Лекарственные средства", М., "Медицина", 1993 г., ч. 1, с. 655-663). Обе эти группы применяются при сахарном диабете II типа, но имеют разный механизм действия и могут при лечении диабета дополнять друг друга.

Среди производных сульфонилмочевины созданы два поколения препаратов. Бутамид, букарбан и др. относятся к препаратам первого поколения и могут использоваться, чаще, в начальных стадиях сахарного диабета II типа. При прогрессирующем диабете II типа более эффективны препараты второго поколения, к которым относится глибенкламид, глипизид и один из наиболее перспективных антидиабетиков - гликлазид. Он обладает антиагрегационной активностью, уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцитов, способствует предупреждению развития микроциркуляторных нарушений, в том числе в сетчатке глаза (диабетическая ретинопатия). Препарат эффективен при метаболическом, латентном сахарном диабете, показан больным диабетом, страдающим ожирением.

В патенте ФРГ N 4336159, 1995 г. защищен антидиабетический препарат. В формуле изобретения предложен препарат на основе производных сульфонилмочевины, содержащий активное вещество и носители, представляющие собой полиэтиленгликоль и/или сахарные спирты, картофельный крахмал и ароматические добавки. Структурных формул возможных активных соединений не приведено, даны лишь тривиальные названия, среди которых гликлазида нет.

Попытка применения указанных вспомогательных веществ для изготовления твердой лекарственной формы гликлазида не позволила получить препарат, отвечающий всем требованиям действующей Госфармакопеи XI издания.

Таким образом, актуальной является проблема создания антидиабетического препарата на основе гликлазида с такими характеристиками, которые позволили бы получить препарат с высокой биодоступностью и отвечающий всем требованиям Госфармакопеи XI издания. Техническим результатом, полученным при реализации настоящего изобретения, является то, что новая композиция соответствует всем требованиям Госфармакопеи XI издания, при этом легко высвобождает активное вещество, что обеспечивает высокую биодоступность.

Указанный технический результат достигается фармацевтической композицией, содержащей эффективное количество гликлазида и целевые добавки, в качестве которых используются сахарид (сахароза, глюкоза, преимущественно лактоза); целлюлоза микрокристаллическая; крахмал, например картофельный, кукурузный, рисовый и т.п.; оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ); соль стеариновой кислоты (магниевая, кальциевая и других металлов); тальк при следующем соотношении реагентов, % от массы действующего вещества:
Гликлазид - терапевтически эффективное количество
Сахарид - 25, 2 - 30,8
Целлюлоза микрокристаллическая - 35,6 - 43,6
Крахмал - 16,0 - 28,4
ОПМЦ - 1,5 - 1,9
Соль стеариновой кислоты - 1,8 - 2,2
Тальк - 0,9 - 1,1
Заявляемая пропорция ингредиентов является оптимальной, найдена экспериментальным путем и обеспечивает необходимое качество ядра композиции. Разрыхлители - микрокристаллическая целлюлоза и крахмал обеспечивают в выбранных количествах распадаемость ядра в течение 5 - 7 минут, а связующие - сахарид, крахмал, ОПМЦ - высокую прочность лекарственной формы. Тальк, крахмал и соли стеариновой кислоты улучшают текучесть фармацевтической композиции, предотвращают налипание.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки.

Наиболее распространенными способами получения таблеток являются три технологические схемы: с влажным гранулированием, сухим гранулированием и прямым прессованием ("Технология лекарственных форм", т. 2 под редакцией Ивановой Л.А., Москва, "Медицина", 1991 г., с. 142).

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому объекту является способ с влажным гранулированием, включающий следующие этапы: смешение порошков, увлажнение, смешение, гранулирование, сушка, опудривание, прессование.

Способ получения таблеток гликлазида заключается в следующем. Смесь порошков гликлазида, сахарида, целлюлозы микрокристаллической и крахмала увлажняют 3%-ным раствором ОПМЦ и пропускают через гранулятор. Влажный гранулят сушат при 35-45^oC до остаточной влаги 3,0 - 4,5%. Высушенные гранулы пропускают через гранулятор, массу опудривают смесью, состоящей из соли стеариновой кислоты, талька и крахмала, и таблетируют на таблеточной машине. Получают таблетки гликлазида.

Полученный препарат имеет высокую биодоступность и соответствует всем требованиям Госфармакопеи XI издания и нормативным требованиям на препарат гликлазид (см. таблицу).

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Смешивают порошки 8,08 г гликлазида, 2,04 г (25,25% от массы активного вещества) лактозы, 2,88 г (35,64%) микрокристаллической целлюлозы и 1,73 г (21,41%) кукурузного крахмала, перемешивают до однородности и увлажняют 3%-ным раствором ОПМЦ (из 0,122 г (1,51%) сухого ОПМЦ). Полученную массу тщательно перемешивают и пропускают через гранулятор. Влажный гранулят сушат при 35-45^oC до содержания остаточной влаги 3,0 - 4,5%, высушенные гранулы пропускают через гранулятор. Получают 14,41 г сухой гранулированной массы, содержащей 7,84 г гликлазида. Потери на этой стадии составляют около 3%.

Полученную массу опудривают смесью, состоящей из 0,144 г (1,84%) кукурузного крахмала, 0,144 г (1,84%) кальция-стеарата и 0,072 г (0,92%) талька. Готовую таблетную массу таблетируют на таблеточной машине. Получают 86 таблеток общей массы 14,3 г с содержанием в одной таблетке 0,08 г ± 3% гликлазида. Полученные таблетки имеют высокую биодоступность и отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу). Выход продукта составляет 94,0% на исходный гликлазид.

Пример 2. Получение таблеток гликлазида осуществляют по примеру 1, исходя из 8,08 г гликлазида, 2,29 г (28,34%) глюкозы, 3,23 г (39,98%) целлюлозы микрокристаллической, 2,10 г (25,99%) картофельного крахмала, 0,137г (1,70%) ОПМЦ, 0,162 г (2,05%) стеарата магния и 0,081 г (1,02%) талька. Получают 92 таблетки общей массы 15,2 г с содержанием в одной таблетке 0,08 г ± 3,5% гликлазида, которые по всем показателям соответствуют нормативным требованиям (см. таблицу). Потери до стадии опудривания составляют 2,0%, общий выход продукта равен 93,41%.

Пример 3. Получение таблеток гликлазида осуществляют по примеру 1, исходя из 8,08 г гликлазида, 2,49 г (30,82%) лактозы, 3,52 г (43,56%) микрокристаллической целлюлозы, 2,29 г (28,34%) картофельного крахмала, 0,15 г (1,86%) ОПМЦ, 0,176 г (2,20%) стеарата магния и 0,088 г (1,10%) талька. Получают 97 таблеток общей массы 15,9 г с содержанием в отдельной таблетке 0,08 г ± 3,5% гликлазида, которые отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу). Потери до стадии опудривания составляют 1,0%, общий выход продукта равен 94,67%.

Изобретение относится к медицине, конкретно к лекарственному препарату с антидиабетическим действием. Предложена фармацевтическая композиция с антидиабетическим действием, содержащая эффективное количество гликлазида и целевые добавки, в качестве которых использованы сахарид, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал, оксипропилметилцеллюлоза, тальк и соль стеариновой кислоты. Фармацевтический состав выполнен в виде таблеток. Приведен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение порошков действующего вещества с сахаридом, целлюлозой микрокристаллической и крахмалом, увлажнение смеси 3%-ным раствором оксипропилметилцеллюлозы, грануляцию, сушку влажного гранулята, сухую грануляцию, опудривание массы смесью, состоящей из соли стеариновой кислоты, талька и крахмала, и таблетирование на таблеточной машине. 2 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция с антидиабетическим действием, включающая в качестве активного вещества производное сульфонилмочевины и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве производного сульфонилмочевины она содержит терапевтически эффективное количество гликлазида, а в качестве целевых добавок - сахарид, целлюлозу микрокристаллическую, крахмал, оксипропилметилцеллюлозу, соль стеариновой кислоты и тальк при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:
Гликлазид - Терапевтически эффективное количество
Сахарид - 25,2 - 30,8
Целлюлоза микрокристаллическая - 35,6 - 43,6
Крахмал - 16,0 - 28,4
Оксипропилметилцеллюлоза - 1,5 - 1,9
Соль стеариновой кислоты - 1,8 - 2,2
Тальк - 0,9 - 1,1
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве сахарида она содержит сахарозу, глюкозу, предпочтительно лактозу. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве крахмала она содержит крахмал картофельный и/или кукурузный. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит стеарат магния или стеарат кальция. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что она выполнена, преимущественно, в виде таблеток. 7. Способ получения фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы путем влажного гранулирования, отличающийся тем, что при получении композиции с антидиабетическим действием, охарактеризованной в п.1, смешивают терапевтически эффективное количество гликлазида с сахаридом, целлюлозой микрокристаллической и крахмалом, увлажняют 3%-ным раствором оксипропилметилцеллюлозы, пропускают через гранулятор, сушат влажный гранулят, высушенные гранулы пропускают через гранулятор, массу опудривают смесью, состоящей из соли стеариновой кислоты, талька и крахмала, и таблетируют. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что влажный гранулят высушивают до остаточной влаги 3,0-4,5%.