ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫЙ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОР, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/138 A61K9/20 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента кардиоселективный β-адреноблокатор - метопролол.

Метопролол (химическое название - (R,S)-1-(изопропиламино)-3-[п-(2-метоксиэтил)фенокси] пропан-2-ол) является одним из наиболее эффективных β₁-адреноблокаторов и успешно применяется в медицинской практике при гипертонической болезни, стенокардии, аритмиях, гипертиреоидизме, для профилактики повторных инфарктов миокарда [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с.267].

В литературе описаны различные фармацевтические композиции с бета-адреноблокирующим действием на основе метопролола. Последний, как правило, содержится в этих препаратах в виде соли с кислотами, предпочтительно в виде соли с винной кислотой, т.е. тартрата.

В патенте СССР 1326180, 1987 г. описана фармацевтическая композиция следующего состава, мас.%:
Метопролола тартрат - 62,1
Тальк - 4,2
Кремниевая кислота (тонкоизмельченная) - 1,1
Цетанол - 32,6
Известная композиция выполняется в виде гранул со средним размером 0,75-1,0 мм. Однако для получения таблетированной лекарственной формы необходимо дополнительно вводить в состав целевые добавки.

В патенте РФ 2072840, 1997 г. предложена фармацевтическая композиция, содержащая большое число маленьких плотных частиц, включающих в качестве активного ингредиента метопролол (в виде соли) и покрытых полимерной мембраной на основе производных целлюлозы без протолизируемых групп.

Для получения таблетированной формы частицы, имеющие оболочку, смешивают с микрокристаллической целлюлозой и другими вспомогательными веществами. Например, мас.%:
Шарики, покрытые оболочкой, в т.ч.:
Ядро (SiO₂) - 7,0
Метопролола сукцинат - 26,8
Полимерный слой (этилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, ацетилтрибутилцитрат) - 16,2
Микрокристаллическая целлюлоза - 36,2
Кукурузный крахмал - 5,6
Молочный сахар - 3,4
Поливинилпирролидон - 4,7
Стеарат магния - 0,1
Способ изготовления данного препарата заключается в следующем. На ядра из двуокиси кремния напыляют соль метопролола, после чего наносят полимерную оболочку. Полученные шарики смешивают в равных частях со вспомогательными ингредиентами (за исключением стеарата магния) и после добавления стеарата магния сухую смесь прессуют в таблетки, которые покрывают оболочкой, включающей оксипропилметилцеллюлозу, ПЭГ 6000, цветную двуокись титана и специальный парафин.

К существенным недостаткам известной композиции следует отнести ограничение по растворимости активного ингредиента в воде. В результате исключается применение солей метопролола с высокой растворимостью, таких как тартрат или хлоргидрат, являющихся коммерчески наиболее доступными.

Кроме того, наличие полимерного покрытия у частиц метопролола существенно замедляет высвобождение активного соединения, а при отсутствии указанного покрытия данная смесь ингредиентов малопригодна для таблетирования.

В основу настоящего изобретения положена задача создания твердой лекарственной формы на основе метопролола с быстрым высвобождением активного ингредиента, которая одновременно обладает высокой механической прочностью.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, включающая в качестве активного ингредиента соль метопролола и в качестве фармацевтически приемлемых целевых добавок крахмал, молочный сахар, поливинилпирролидон, соль стеариновой кислоты и аэросил при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Соль метопролола - 10,0-40,0
Крахмал - 9,0-24,0
Поливинилпирролидон - 0,3-8,0
Соль стеариновой кислоты - 0,3-1,5
Аэросил - 0,5-8,0
Молочный сахар - Остальное
Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментальным путем и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче. Благодаря изобретению предлагаемая лекарственная форма метопролола легко высвобождает активный ингредиент и при этом обладает высокой механической прочностью. Так, в среду растворения переходит за 45 мин практически 100% активного вещества, а механическая прочность твердой лекарственной формы составляет более 7,0 кг.

В качестве активного ингредиента новый состав содержит метопролол в виде соли с неорганическими или органическими кислотами - соляной, винной, янтарной, бензойной, фумаровой, предпочтительно сукцинат или тартрат метопролола.

Применяемый согласно изобретению крахмал может быть картофельный и/или кукурузный, и/или рисовый, и/или модифицированный крахмал, а соль стеариновой кислоты - стеаратом магния, кальция, цинка или других металлов, предпочтительно стеаратом магния или кальция.

Новая фармацевтическая композиция в качестве поливинилпирролидона может включать как растворимые виды поливинилпирролидона, например низко-, средне-, или высокомолекулярный поливинилпирролидон, повидон, поливидон, повидонум, коллидон, так и нерастворимые виды, для которых молекулярная масса не определяется, например кросповидон, коллидон CL, полиплаздон XL. Предпочтительно применение смеси указанных видов поливинилпирролидона, что улучшает технологические характеристики таблетируемой смеси (сыпучесть, прессуемость) и соответственно способствует нормальному проведению процесса таблетирования.

Способ получения фармацевтической композиции по пп.1-2, который включает гранулирование смеси соли метопролола с молочным сахаром, всем количеством или частью крахмала, аэросила и поливинилпирролидона и последующие сушку, опудривание сухих гранул солью стеариновой кислоты или смесью этой соли с остальной частью крахмала и/или аэросила и/или поливинилпирролидона и формование окончательной смеси.

Получение гранулята - полупродукта в процессе изготовления готовой лекарственной формы целесообразно проводить методом влажного гранулирования. В качестве увлажнителя возможно использование дистиллированной воды, раствора поливинилпирролидона или крахмального клейстера, предпочтительно воды или водного раствора поливинилпирролидона. Оптимальная концентрация поливинилпирролидона составляет 3-20%, однако этот интервал не является строго ограниченным.

Для улучшения однородности таблетируемой смеси сухой гранулят может быть подвергнут дополнительному гранулированию, однако эта операция не является обязательной.

Прочность твердой лекарственной формы метопролола дополнительно повышается, если опудривание производить смесью соли стеариновой кислоты с аэросилом и/или поливинилпирролидоном и/или крахмалом. Количество аэросила, добавляемого к сухим гранулам, составляет 10-100 мас.% от общего количества аэросила в композиции, предпочтительно 20-35 мас.%, количество поливинилпирролидона - 30-100 мас.% от общего количества поливинилпирролидона, предпочтительно 65-85 мас.%, и количество крахмала - 0,5-50 мас.% от общего количества крахмала, предпочтительно 3-30 мас.%.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям нормативных документов на лекарственное средство (по внешнему виду, растворению, однородности дозирования и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности не менее 2 лет.

Изобретение более подробно иллюстрируется примерами 1-5.

Пример 1. Смесь 53,0 г метопролола тартрата (25,0 мас.%), молочного сахара (99,4 г; 46,9 мас.%), сухого картофельного крахмала (50,35 г; 23,75 мас. %) и среднемолекулярного поливинилпирролидона (1,05 г; 0,5 мас.%) увлажняют 20 мл дистиллированной воды, перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют на установке для получения гранулята и сушат. Сухое гранулирование проводят на установке для получения гранулята из сухих смесей. К измельченному грануляту добавляют смесь 1,04 г аэросила (0,5 мас.%), 0,62 г стеарата магния (0,3 мас.%), 5,8 г кросповидона (2,8 мас.%) и 0,52 г картофельного крахмала (0,25 мас. %). Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы, после чего таблетируют. Полученные таблетки со средней массой 0,20 г удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение за 45 мин в 0,1М НСl - 100,0% (по ГФ XI - не менее 75%), однородность дозирования - соответствует требованиям ГФ XI, прочность - 9,0 кг.

Пример 2. Смесь 21,2 г метопролола тартрата (10,0 мас.%), 166,8 г молочного сахара (78,7 мас.%), 19,1 г сухого кукурузного крахмала (9,0 мас.%) и 1,06 г аэросила (0,5 мас.%) увлажняют 3%-ным водным раствором поливинилпирролидона (полученным из 0,64 г или 0,3 мас.% поливинилпирролидона со среднемолекулярной массой 12700), перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют на установке для получения гранулята и сушат. К сухому грануляту добавляют 3,1 г стеарата кальция (1,5 мас.%). Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы, после чего таблетируют. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям нормативных документов на фармацевтическое средство.

Пример 3. Смесь 84,8 г метопролола тартрата (40,0 мас.%), 59,4 г молочного сахара, 31,8 г сухого картофельного крахмала (15,0 мас.%), 8,0 г поливинилпирролидона (3,8 мас.%) и 11,0 г аэросила увлажняют 32 г 12% водного раствора поливинилпирролидона, перемешивают до равномерного распределения влаги, гранулируют и сушат. К сухому грануляту добавляют 5,8 г аэросила (общее содержание аэросила в лекарственной форме - 8,0 мас.%), 2,05 г стеарата магния (1,0 мас.%) и 5,0 г поливинилпирролидона (общее содержание поливинилпирролидона в лекарственной форме - 8,0 мас.%). Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы, после чего таблетируют. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям нормативных документов.

Пример 4. Получение таблеток осуществляют по примеру 1, исходя из 53,0 г метопролола сукцината, 112,4 г молочного сахара, 31,8 г кукурузного крахмала, 8,4 г аэросила, 5,18 г поливинилпирролидона "полиплаздон XL", 1,04 г стеарата кальция, с тем отличием, что увлажнение осуществляют 2%-ным крахмальным клейстером и часть аэросила (0,82 г) добавляют к сухим гранулам совместно со стеаратом кальция и всем количеством поливинилпирролидона. Полученные таблетки удовлетворяют нормативным требованиям.

Пример 5. Получение таблеток осуществляют по примеру 1, исходя из 53,0 г метопролола тартрата, 131,4 г молочного сахара, 18,8 г кукурузного крахмала, 2,1 г аэросила, 4,2 г поливинилпирролидона и 2,05 г стеарата магния, с тем отличием, что часть крахмала (9,3 г) добавляют к сухим гранулам совместно со стеаратом магния. Полученные таблетки удовлетворяют нормативным требованиям.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции с бета-адреноблокирующим действием в виде твердой лекарственной формы, содержащей соль метопролола и фармацевтически приемлемые целевые добавки, в качестве которых использованы аэросил, крахмал, молочный сахар, поливинилпирролидон и соль стеариновой кислоты, а также к способу ее получения. Композиция обладает высокой прочностью с быстрым высвобождением активного ингредиента. 2 с. и 2 з.п.ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, включающая в качестве активного ингредиента соль метопролола и в качестве фармацевтически приемлемых целевых добавок крахмал, молочный сахар, поливинилпирролидон, соль стеариновой кислоты и аэросил при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Соль метопролола - 10,0-40,0
Крахмал - 9,0-24,0
Поливинилпирролидон - 0,3-8,0
Соль стеариновой кислоты - 0,3-1,5
Аэросил - 0,5-8,0
Молочный сахар - Остальное
2. Фармацевтическая композиция по п.1, выполненная в форме таблетки. 3. Способ получения фармацевтической композиции по пп.1-2, который включает гранулирование смеси соли метопролола с молочным сахаром, всем количеством или частью крахмала, аэросила и поливнилпирролидона и последующие сушку, опудривание сухих гранул солью стеариновой кислоты или смесью этой соли с остальной частью крахмала, и/или аэросила, и/или поливинилпирролидона и формование окончательной смеси. 4. Способ по п.3, в котором после сушки проводят дополнительное гранулирование.