ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Российский патент 1999 года по МПК A61K9/22 

Изобретение относится к оральной дозированной форме с контролируемым медленным высвобождением по крайней мере одного труднорастворимого лекарства, используемого по схеме с уменьшенной дневной дозой приема. В особенности, изобретение относится к препарату кларитромицина, предназначенного для приема один раз в день.

Появление фармацевтических композиций, препаратов с регулируемым высвобождением принесло успех фармацевтической промышленности. Препараты с регулируемым высвобождением лекарства создают возможность уменьшения дозы приема лекарственного средства, особенно в случаях амбулаторного орального использования.

Преимуществами уменьшения дозы приема для амбулаторных больных является удобство приема лекарства и, что более важно, большая вероятность излечения. Например, уменьшение дозы приема лекарственного средства с четырех раз в день (q. i. d) до трех раз в день (t.i.d.) позволяет пациенту не принимать предписанное лекарство в ночные часы. Уменьшение дозы приема лекарственного средства до двух раз в день (b.i.d.) позволяет пациенту принимать предписанное лекарство утром и вечером, что гораздо удобнее, т.к. пациенту не требуется носить с собой лекарство, вне дома. Конечно, наиболее удобная схема приема лекарства - это прием один раз в день. К сожалению, фармакокинетические свойства (например, абсорбция, выведение и метаболизм) большинства лекарств не позволяют легко приготовить их в оральной форме для приема один раз в день и обеспечить регулируемое эффективное высвобождение лекарства в течение 24 часов с воспроизводимой биологической доступностью.

Одним из способов улучшения медленного регулируемого высвобождения твердых препаратов явилось создание препаратов, содержащих альгинатный гель. Обычно, водорастворимый альгинат, такой как альгинат натрия и ионы кальция в виде соли кальция взаимодействуют со сшивкой альгината, превращая его в гель нерастворимого альгината кальция. При добавлении сильной кислоты к смеси альгината натрия и соли кальция, соль кальция медленно ионизируется, выделяя ионы кальция. Ионы кальция затем взаимодействуют с растворимым альгинатом, образуя гель нерастворимого альгината кальция. Гелеобразование продолжается по мере постепенной ионизации кальциевой соли. У таких препаратов свойства регулируемого высвобождения лекарства у альгинатного геля изменяются с изменением молекулярного веса альгината, концентрации альгината, типа поливалентного катионного сшивающего агента или концентрации катиона.

EP 188040-B1 и его аналог U.S. 4842866 описывают улучшенную гелеобразную альгинатную композицию, которая медленно растворяется в жидкостях, таких как, например, жидкость желудочно-кишечного тракта (ЖК), и содержит терапевтически эффективное количество по крайней мере терапевтически активного агента, постепенно высвобождающегося в виде гидрата альгината, который характеризуется наличием в препарате как водорастворимого альгината, особенно альгината натрия, так и комплексной соли альгиновой кислоты, особенно альгината натрия-кальция, имеющую один катион, который дает растворимую соль альгината и другой катион, дающий нерастворимую соль альгината. Описание U.S. 4842866 приведено здесь в качестве ссылки.

Использование технологии, предложенной в упомянутых выше патентах, однако, оказалось неприменимо для лекарств, труднорастворимых в воде. Например, исследования in vitro по высвобождения лекарства из альгинатного препарата кларитромицина показали, что оно является слишком медленным. Такие же исследования с эритромицином in vitro на животных показали невозможность воспроизводимых биологически доступных препаратов с регулируемым высвобождением лекарства при использовании альгинатов или любых других монолитных гидрогелевых таблеток. Был сделан вывод, что макролиды, такие как эритромицин, в простой монолитной гидрогелевой таблетке не дают требуемого регулируемого высвобождения лекарства ввиду кислотной нестабильности, слабой растворимости лекарства и изменений при прохождении по ЖК тракту.

Оральные препараты, содержащие 6-O-метилэритромицин A и лимонную кислоту, с улучшенной биологической доступностью описаны в Japanese Kokai 163823/1985, рефераты в WPI Асе. No 85-247033/40.

Технической задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является сокращение ежедневной дозы в схеме приема труднорастворимого в воде основного лекарства в препарате с регулируемым высвобождением лекарства.

Настоящее изобретение решает проблемы медленного высвобождения и потенциально слабой или изменяющейся абсорбции труднорастворимых основных лекарств путем комбинирования органической кислоты и лекарства в альгинатном препарате.

Изобретение создает возможность уменьшения ежедневной дозы приема труднорастворимых основных лекарств за счет использования альгинатной матрицы, содержащей органическую кислоту. Растворимость основного лекарства убывает по мере дистального прохождения в направлении толстой кишки (pH 8,0), в то время как оно растворимо в желудке и в верхней и проксимальной области тонкой кишки. Таким образом, для труднорастворимого основного лекарства в нижней или дистальной части кишечника часть лекарства будет менее доступна для абсорбции. Включение органической кислоты в препарат позволяет разрешить эту проблему. Не основываясь на какой-либо определенной теории, можно предположить, что препарат с органической кислотой создает микросреду с низким pH для улучшения растворимости лекарства в пределах дозированной формы в схеме в процессе его прохождения по ЖК тракту.

Соответственно, настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции регулируемым высвобождением, предназначенной для орального использования, включающей терапевтически эффективное количество по крайней мере одного основного лекарства, имеющего растворимость в воде менее чем 1 мас.ч. на 30 мас.ч. воды, водорастворимую альгинатную соль, комплексную соль альгиновой кислоты и эффективное количество органической карбоновой кислоты способствующей растворению основного лекарства.

Особым аспектом настоящего изобретения является приготовление препарата кларитромицина, предназначенного для приема один раз в день, который в настоящее время применяют два раза в день в таблетках по 250 мг или 500 мг в зависимости от типа бактериальной инфекции. Точный участок абсорбции кларитромицина in vivo неясен. Однако, известно, что кларитромицин хорошо растворим в желудке (pH 1,2) и плохо растворим в верхней области тонкой кишки (pH 5,0), где наиболее вероятно и происходит абсорбция. Поскольку растворимость лекарства уменьшается в нижней части кишечника (pH 6 - 8), это приводит к тому, что меньшее количество лекарства доступно для абсорбции. Настоящее изобретение предлагает решение этой проблемы посредством использования альгинатного препарата, содержащего органическую кислоту, например лимонную кислоту.

Соответственно, вторым аспектом настоящего изобретения является твердая фармацевтическая композиция с регулируемым высвобождением, для орального использования в схеме приема лекарства один раз в день, включающая около 500 мг кларитромицина, от примерно 75 до 400 мг альгината натрия, от примерно 10 до 400 мг альгината натрия-кальция и примерно 128 мг лимонной кислоты.

Технической задачей настоящего изобретения является создание предложить фармацевтической композиции с регулируемым высвобождением лекарства, в которой труднорастворимое основное лекарственное средство может непрерывно высвобождаться из дозированной формы в процессе прохождения по ЖК тракту.

Настоящее изобретение предлагает, таким образом, использовать для схемы приема лекарства один раз в день для по крайней мере одного труднорастворимого основного лекарства твердую фармацевтическую композицию с регулируемым высвобождением лекарства для орального применения пациентами, в ней нуждающимися. Предпочтительной композицией является композиция в форме таблеток.

Плохо растворимым или умеренно растворимым в воде основным лекарственным средством является лекарство, имеющее растворимость в воде менее, чем 1 часть в 30 частях воды. Настоящее изобретение может быть использовано также даже для еще менее водорастворимых лекарств, например, с растворимостью в воде до одной части в 10000 частей воды.

В качестве примера, умеренно растворимые основные лекарства могут включать антибиотики, такие как, например, сульфаметоксазол с растворимостью в воде 1: 3400 (в частях), тетрациклин 1:2500, метронидазол и циметидин (антагонист рецепторов гистамина H₂ для лечения язв), оба с растворимостью в воде, примерно, от 1: 100 до 1:1000, индапаамид (гипотензивное/мочегонное средство) с растворимостью 1: более 10000, атенолол (гипотензивное средство) с растворимостью, примерно, от 1:30 до 1:100, диазепам (транквилизатор) от 1:1000 до 1:10000.

В качестве предпочтительного основного лекарства настоящее изобретение включает макролиды, которые также труднорастворимы. Примерами макролидов являются эритромицин с растворимостью одна часть в 1000 частей воды, диритромицин, с растворимостью, аналогичной эритромицину, джозамицин, мидекамицин, китазамицин, все три очень слабо растворимые в воде от примерно 1: 1000 до 1: 10000, и тилозин, который применяется только в ветеринарии, чья растворимость находится в пределах от 1:100 до 1:1000. Другие макролиды, которые могут быть включены, это рокситромицин, рокитамицин, олеандомицин, миокамицин, флуритромицин, розарамицин, азитромицин и соединения с условным обозначением АВТ-229 (8,9-дезоксо-4'', 6-дидезокси-3'-N-дезметил- 3'-N-этил-6,9-эпоксиэритромицин A) и АВТ-269 (8,9-дезоксо-4'',6- дидезокси-3'-N-дезметил-6,9-эпоксиэритромицин A). Наиболее предпочтительным макролидом для настоящего изобретения является кларитромицин, имеющий растворимость примерно одна часть в 1000 частях воды.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может включать другие лекарственные средства в комбинации с труднорастворимым основным лекарством там, где требуется или более полезна комбинированная терапия.

Так, например, для макролидов, эритромицин или кларитромицин могут использоваться в комбинации с препаратами, предназначенными для стандартной терапии гастритов, язв или гастроэзофагального рефлекса (GERD), такими как препараты, содержащие противоязвенные или противогастритные медикаменты, то есть выбранные из соединений, ингибирующих желудочную секрецию, таких как омепразол, циметидин, ранитидин, лансопразол, пантопразол, сукральфат, фамотидин или низатидин или антацидные средства, такие как гидроокись магния, гидроокись алюминия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, симетикон или гидроокись или гидрат алюминия и магния (например, моногидрат, известный как магалдрат).

Другая макролидная, особенно с эритромицином или кларитромицином, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретения может быть приспособлена для использования в комбинации с препаратами, содержащими соли висмута, такие как основной цитрат висмута, основной салицилат висмута, основной карбонат висмута, основной нитрат висмута или основной галлат висмута.

Количество лекарства или лекарств в фармацевтической композиции может изменяться, примерно, от 40 до 70% от массы всей композиции или таблетки. Для кларитромицина количество может изменяться предпочтительно от более 50% до 75% от массы всей композиции или таблетки.

Скорость высвобождения препарата регулируется использованием матрицы на основе водорастворимой альгинатной соли и комплексной соли альгиновой кислоты.

Хотя обычно согласно изобретению используют альгинат натрия, катион натрия может быть заменен другим катионом, например, калия или другого щелочного металла, магния или аммония, для получения растворимой альгинатной соли. Таким образом, альгинат может быть, например, альгинатом калия или альгинатом аммония.

Комплексная соль альгиновой кислоты является натрий-кальциевой комплексной солью альгиновой кислоты, в которой количество кальция точно регулируется и которая способна к самогелеобразованию без взаимодействия с кислотой желудочного сока или дополнительными ионами кальция. Хотя обычно по изобретению используют альгинат натрия-кальция, катион натрия может быть заменен другим катионом для получения растворимой альгинатной соли, например, ионом калия или другого щелочного металла, магния или аммония, и катион кальция также может быть заменен другим многовалентным катионом (за исключением магния) для получения нерастворимой альгинатной соли, например, стронцием, железом или барием. Описанные здесь наиболее предпочтительные препараты включают обычно альгинат натрия, например, производимый Alginate Industries, Ltd., Англия, под торговой маркой "Manucol" и альгинат натрия-кальция, производимый Kelso Division о Merk and Co., Inc., Сан-Диего, Калифорния, США, под торговой маркой "Kelset".

Массовое отношение растворимой альгинатной соли к комплексной соли альгиновой кислоты может изменяться, примерно, от 16:1 до 1:1, предпочтительно, от 8:1 до 2:1. То же соотношение, конечно, используют в отношении альгината натрия к альгинату натрия-кальция. Комбинация растворимого альгината и комплексной соли для образования нерастворимой соли была описана ранее в Европейском Патенте 188040, как упоминалось выше, для получения препарата с регулируемым высвобождением лекарства.

Органическая кислота в препарате с регулируемым высвобождением лекарства по настоящему изобретению, присутствует в количестве, необходимом для создания микросреды с низким pH, менее 7,0, вокруг гидратирующейся дозированной лекарственной формы. Иначе говоря, эффективное количество органической кислоты - это такое количество, которое способствует растворению основного лекарства при прохождении по ЖК тракту. Точное количество может изменяться в зависимости от использованной кислоты и выбора основного лекарства, как известно специалистам. Соотношение кислоты к лекарству является молярным и может изменяться от 0,2: 1 до 5:1, соответственно. Предпочтительно, молярное соотношение кислоты к лекарству составляет 1:1.

Органическая кислота согласно настоящему изобретению может быть любой органической карбоновой кислотой, предпочтительно, алифатической органической карбоновой кислотой, содержащей 3-20 атомов углерода. Предпочтительны, например, винная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, глутаминовая кислота, малеиновая кислота, миндальная кислота и лимонная кислота. Наиболее предпочтительна лимонная кислота.

Особенным и предпочтительным вариантом настоящего изобретения является твердая фармацевтическая композиция с регулируемым высвобождением лекарства, для орального использования при схеме приема один раз в день, включающая примерно 500 мг кларитромицина, примерно от 75 до 400 мг альгината натрия, примерно от 10 до 400 мг альгината натрия-кальция и примерно 128 мг лимонной кислоты.

Предпочтительно, композиция содержит, примерно, от 80 до 200 мг альгината натрия, примерно, от 10 до 40 мг альгината натрия-кальция. Наиболее предпочтительно, композиция содержит, примерно, 120 мг альгината натрия и примерно 15 мг альгината натрия-кальция.

Композиция, предпочтительна, имеет форму таблетки, но может также быть в форме капсул или в форме пилюли/гранулы.

Другие ингредиенты, обычно используемые в препарате в соответствии с изобретением, могут включать фармацевтически приемлемые целевые добавки, такие как консерванты; разбавители, например, крахмал или микрокристаллическая целлюлоза; связывающие вещества, такие как крахмал, поливинилпирролидон (повидон) и натрийкарбоксиметилцеллюлоза; смазывающие и скользящие вещества, такие как тальк или стеарат магния; наполнители, такие как лактоза и разрешенные красители. Лекарственная дозированная форма может быть покрыта материалами, которые не являются специально разработанными для контроля или модификации высвобождения лекарственного средства.

Препарат может быть приготовлен в виде таблеток, суппозиториев или использован для заполнения капсул. При желании препарат может иметь оболочку, например, для того, чтобы замаскировать горький вкус препарата.

В качестве иллюстрации настоящего изобретения, при изучении биологической доступности препарата согласно настоящему изобретению, содержащего кларитромицин, было обнаружено, что 500 мг удовлетворяют критериям, необходимым для успешного приема препарата один раз в день. Это означает, что он достигает области под кривой AUC_0-24 (Кривой содержания антибиотиков, KCA_0-24), по крайней мере эквивалентной 250 мг при схеме приема лекарственного средства два раза в день (ДД) и концентрация кларитромицина в плазме через 24 часа была аналогична таковой при приеме 250 мг два раза в день (ДД).

Пример 1. Описание способа изготовления таблетки
1a. Гранулирование регулируемого высвобождения
Для всех препаратов в таблетках используют следующий общий способ изготовления. Активное вещество, полимер, связующее и остальные целевые добавки были пропущены через фильтр с ячейками 850 мкм для удаления любых крупных агломератов. Просеянный материал далее смешивают в сухом виде с использованием планетарной мешалки на минимальной скорости в течение 5 мин. Смешанный материал гранулируют путем добавления раствора 50:50 (объем/объем) спирта и воды маленькими порциями, до тех пор, пока не была получена пригодная для гранулирования масса. Влажную массу пропускают через фильтр с ячейками 4,00 мм на лотки, выстеленные бумагой, и высушивают горячим воздухом в печи при 50^oC до тех пор, пока содержание влаги в гранулах не станет меньше чем 4% по массе (определено с использованием Sartorious IR balance. Модель YTC01L. Условия: 98^oC в течение 15 мин.) Наконец, высушенные гранулы пропускают через фильтр с ячейками 850 мкм и смешивают со смазывающими веществами в течение 5 минут, с использованием планетарной мешалки на минимальной скорости.

1b. Сжатие
Таблетки прессуют на роторной машине, снабженной овальными перфораторами. Отдельные препараты A, B и C для получения таблетки прессуют под давлением, необходимым для получения таблеток нужной толщины и рыхлости. Составы таблетированных композиций даны в Таблице 1.

Пример 2. Изучение биологической доступности.

2a. Материалы и дополнения.

В исследовании сравниваются профили концентрации в плазме трех названных выше препаратов A, B, C по 500 мг при схеме приема один раз в день (ОД) со схемой приема два раза в день коммерчески доступных таблеток по 250 мг BIAXIN R в качестве контроля (т.е. 250 мг ДД, называемой далее препаратом D) в стабильном состоянии. Допустимыми критериями для оценки возможности успешного использования препарата по схеме приема ОД были:
Область KCA_0-24 по крайней мере эквивалентной схеме приема дважды в день (ДД) 250 мг лекарственного средства.

Концентрация кларитромицина в плазме через 24 часа, эквивалентна таковому при схеме приема ДД 250 мг.

2b. Схема исследования и результаты.

Исследование проводилось как в фазе 1, множественные дозы, открытое, случайное, четырехстадийное, сбалансированное перекрестное исследование. Были найдены подходящие пациенты с полной историей болезни, физическим обследованием и лабораторным профилем, включая оценку гематологических параметров и параметров печени и почек.

Восемь здоровых добровольцев мужского пола в возрасте от 18 до 50 лет принимали дозы лекарства по утрам на 1, 2 и 3 сутки на каждом из четырех периодов исследования. Препарат D (BIAXIN R кларитромицин 250 мг) был использован для приема также по вечерам на 1, 2 и 3 сутки на каждом из четырех периодов исследования. Каждый субъект получил все препараты к моменту завершения исследования.

Образцы крови отбирались перед приемом лекарства на 3 сутки (0 час) и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 и 24 часа после приема. Все образцы были перенесены в гепаринизированные пробирки и отцентрифугированы. Отделенная плазма была разделена на равные объемы, перенесена в соответственно помеченные пробирки и немедленно заморожена. Образцы плазмы хранились в замороженном виде до проведения анализа.

Образцы плазмы анализировали с использованием биоанализа на широких планшетах. Этот метод измеряет общую активность антибиотиков и результаты выражаются в мкг/мл кларитромицина.

2c. Данные и статистический анализ.

Биоэквивалентность трех препаратов для приема один раз в день оценивалась двумя методами одностороннего t-теста. Доверительные интервалы в 90% были рассчитаны по анализу натуральных логарифмов максимальной концентрации KCA(C_max) и концентрации через 24 часа. Они были получены экспоненцированием конечных точек 90% доверительных интервалов для разницы усредненных значений логарифмов. Если эти пределы находятся в промежутке между 0,80 и 1,25, можно сделать заключение о биоэквивалентности между препаратами. Дополнительно, 90% доверительные интервалы для отношения усредненных значений были получены из анализа нетрансформированной KCA и концентрации через 24 часа. Результаты этого анализа суммированы в таблицах 3, 4 и 5. Фармакокинетические данные показаны в таблице 2.

2d. Обсуждение результатов исследования
Усредненное отношение KCA при пределах доверительности 90% показывает, что препараты A, B и C биологически эквиваленты стандартным схемам приема препарата. Все три препарата демонстрируют терапевтические уровни через 24 часа. Пределы C_max (непреобразованные) приемлемы для большинства препаратов. Все три препарата для приема один раз в день демонстрируют длительную абсорбцию кларитромицина при сравнении со стандартным препаратом.

Препараты A и B, несмотря на то, что они содержат различное количество альгинатов, образуют похожие профили in vivo. Однако предыдущие исследования показали, что воспроизведение профилей высвобождения улучшается при повышении количества альгината. Таким образом, препарат B демонстрирует наилучшие общие результаты.

Приведенное выше описание, примеры и данные полностью иллюстрируют способ изготовления и использование композиции по данному изобретению. Поскольку возможны множество вариантов осуществления изобретения, не выходя за рамки сущности и объема изобретения, охарактеризовано в приведенной ниже формуле изобретения.

Описана твердая фармацевтическая композиция для орального употребления с регулируемым высвобождением лекарственного средства. Композиция предназначена для приема лекарственного средства по схеме с уменьшенной дневной дозой. Терапевтическим компонентом композиции является лекарственное средство, имеющее растворимость в воде менее чем 1 часть на 30 частей воды. В смеси с терапевтическим лекарственным средством композиция включает водорастворимую соль альгиновой кислоты, комплексную соль альгиновой кислоты и органическую карбоновую кислоту для облегчения растворения лекарственного средства. Согласно преимущественному варианту воплощения изобретения композиция содержит дозированную форму кларитромицина для приема по схеме один раз в день. Изобретение решает задачу сокращения ежедневной дозы в схеме приема препарата с регулируемым высвобождением труднорастворимого в воде лекарственного средства. 18 з.п.ф-лы, 5 табл.

1. Твердая фармацевтическая композиция с регулируемым высвобождением лекарственного средства для орального употребления, включающая водорастворимую соль альгиновой кислоты и комплексную соль альгиновой кислоты, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит терапевтически эффективное количество по крайней мере одного лекарственного средства, имеющего растворимость в воде менее чем 1 часть на 30 частей воды, и эффективное количество органической карбоновой кислоты для облегчения растворения лекарственного средства. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она имеет форму таблетки. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она имеет форму препарата для схемы приема лекарственного средства один раз в день. 4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве указанного лекарственного средства макролид. 5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что макролидом является кларитромицин. 6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве водорастворимой соли альгиновой кислоты альгинат натрия. 7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве комплексной соли альгиновой кислоты альгинат натрия-кальция. 8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве органической карбоновой кислоты соединение, выбранное из группы, включающей кислоты: винную, яблочную, янтарную, глутаровую, глутаминовую, малеиновую, миндальную и лимонную. 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что в качестве органической карбоновой кислоты она содержит лимонную кислоту. 10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит водорастворимую и комплексную соли альгиновой кислоты при их массовом соотношении соответственно 16:1 - 1:1. 11. Композиция по п. 10, отличающаяся тем, что она содержит альгинат натрия и альгинат натрия-кальция при их массовом соотношении соответственно 16:1 - 1:1. 12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что она содержит альгинат натрия и альгинат натрия-кальция при их массовом соотношении соответственно 8:1 - 2:1. 13. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит органическую карбоновую кислоту и указанное лекарственное средство при их молярном соотношении соответственно 0,2:1 - 5:1. 14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что она содержит органическую карбоновую кислоту и указанное лекарственное средство при их молярном соотношении 1:1. 15. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит указанное лекарственное средство, выбранное из группы, включающей сульфометаксазол, метронидазол, циметидин, индапаамид, атенолол и диазепам. 16. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что она содержит макролид, выбранный из группы, включающей эритромицин, диритромицин, азитромицин, рокситромицин и 8,9-дезоксо-4", 6-дидезокси-3'-N-дезметил-3'-N-этил-6,9-эпоксиэритромицин A. 17. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она включает 500 мг кларитромицина, 75 - 400 мг альгината натрия, 10 - 400 мг альгината натрия-кальция и 128 мг лимонной кислоты. 18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что она включает 80 - 200 мг альгината натрия и 10 - 40 мг альгината натрия-кальция. 19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что она включает 120 мг альгината натрия и 15 мг альгината натрия-кальция.