ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2005 года по МПК A61K31/4709 A61K31/4409 A61K31/4965 A61K31/133 A61K31/4415 A61K9/20 A61P31/06 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано для лечения туберкулеза.

В стандартной химиотерапии туберкулеза в качестве основного и наиболее эффективного противотуберкулезного препарата используется изониазид - гидразид изоникотиновой кислоты (Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, изд. 12-е, М., 1993, с.367). Отличаясь высокой терапевтической активностью, изониазид обладает и сильным токсическим эффектом. Но его основным недостатком является быстрое развитие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, что существенно снижает его эффективность. Резистентность микобактерий туберкулеза к изониазиду развивается у 70% больных, а 30% пациентов переходят в разряд хронических больных.

В условиях развившейся в России за последние годы эпидемии туберкулеза резко изменились течение туберкулезной инфекции, структура клинических форм. Проблемой в клинике туберкулеза явилось резкое увеличение числа больных с лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза. В связи с этим возникает необходимость в назначении комбинаций из 4 и более противотуберкулезных препаратов. Однако при сочетанной терапии больные туберкулезом из-за сложностей и длительности подбора эффективных лекарств, а также самого курса терапии, осуществляют его либо нерегулярно, либо не доводят до конца, что служит причиной возврата заболевания, быстрого появления вторичной устойчивости к лекарственным средствам. Поэтому Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендует отказ от моно- и сочетанной терапии и указывает на необходимость использования комбинированных противотуберкулезных препаратов в одной лекарственной форме.

В патенте РФ №2182483 предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, которое содержит изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид. Однако наличие в его составе только двух действующих компонентов не снимает полностью вышеуказанных недостатков сочетанной терапии и требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов.

С целью снижения развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза были предложены многокомпонентные противотуберкулезные препараты, содержащие три и более действующих веществ. Например, в патенте США №5104875, 1992 г. описан фармацевтический комбинированный препарат, содержащий рифампицин, тиацетазон и, необязательно, изониазид или этамбутол.

В патенте РФ №2195937, 2003 г. предлагается комбинированный противотуберкулезный препарат, содержащий в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и пиридоксина, а в качестве вспомогательного вещества метоцел - метиловые эфиры целлюлозы, содержащие 14-30% метоксильных групп (прототип).

Однако известным препаратам-аналогам присущ ряд недостатков. При курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов. Кроме того, в известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, что ухудшает противотуберкулезную эффективность и служит причиной возврата заболевания и развитию вторичной резистентности к лекарственным средствам.

Таким образом, важным аспектом в подборе составляющих ингредиентов действующего начала комбинированных противотуберкулезных препаратов является учет их взаимодействия и сочетаемости в процессе изготовления и хранения.

Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного противотуберкулезного средства, у которого токсическое побочное действие сведено к минимуму, что позволит расширить ассортимент противотуберкулезных препаратов.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемое противотуберкулезное средство включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию ломефлоксацина, изониазида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида, пиридоксина гидрохлорида, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов действующего начала, мас.ч.:

Ломефлоксацин 1,0

Изониазид 0,2-1,25

Пиразинамид 1,35-2,75

Этамбутола гидрохлорид 1,4-3,3

Пиридоксина гидрохлорид 0,01-1,0

Предлагаемое сочетание действующих ингредиентов является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов, подобрано опытным путем и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче.

Применение заявленной комбинации действующих ингредиентов в указанном соотношении значительно повышает антимикробную активность по отношению к лекарственно-устойчивым микобактериям туберкулеза, а включение в состав ломефлоксацина - фторхинолона, обладающего противотуберкулезной активностью и широким спектром антимикробного действия на неспецифическую патогенную флору дает возможность применять новое средство для терапии остро прогрессирующих форм туберкулеза.

Туберкулезный процесс часто сопровождается нарушением обмена витаминов, в первую очередь пиридоксина, играющего важнейшую роль в обмене незаменимых аминокислот триптофана и метионина, а также цистеина, глутаминовой и других аминокислот, что наносит большой урон физиологическим защитным реакциям организма больного. Нарушения витаминного обмена могут быть обусловлены и прямым антивитаминным действием некоторых противотуберкулезных препаратов. К их числу относятся структурные аналоги пиридоксина и никотиновой кислоты. Антивитаминный эффект этих препаратов является одной из причин их токсического и токсико-аллергического влияния на организм. В то же время известно, что биологический антагонизм между метаболитами витаминов, в частности пиридоксина гидрохлорида, и их структурными аналогами с противотуберкулезным действием, в первую очередь изониазидом и/или пиразинамидом, при их одновременном введении снижает эффективность противотуберкулезных препаратов.

Однако биологические исследования in vitro и in vivo показали, что заявляемый состав имеет высокую противотуберкулезную активность, при этом состав оказывает воздействие и на лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза. Эксперименты in vitro проводили на тест-культуре H37RV - лабораторном штамме M.Tuberculosis, которую выращивали в течение 2 недель в жидкой питательной среде Школьниковой с добавлением различных концентраций препаратов. Все разведения препаратов и питательные среды готовили в соответствии с требованиями Фармакологического комитета (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, М., 2000). Жизнеспособность микобактерий туберкулеза после воздействия препарата оценивали по способности их к росту на среде Левенштейна-Йенсена (после удаления препарата путем отмывания физиологическим раствором). Минимальную суммарную бактерицидную концентрацию (МСБК) препарата устанавливали по отсутствию роста культуры. Отмечено значительное усиление бактерицидной активности нового препарата по сравнению с прототипом. Так, МСБК заявляемого средства составляет 0,125 мкг/мл (по действующему началу, у прототипа - 0,5 мкг/мл), при концентрации 0,1 мкг/мл (по действующему началу) рост КОЕ (колониеобразующих единиц) после 2-недельной инкубации культуры микобактерий у нового препарата в 2,8 раза ниже, чем у прототипа, а при концентрации 0,05 мкг/мл (по действующему началу) - в 1,5 раза ниже. Экспериментальные исследования in vivo проводили на мышах, которых заражали культурой микобактерий туберкулеза, выделенных от больного с множественной лекарственной устойчивостью. Результаты оценивали по высеваемости колоний микобактерий туберкулеза из легочной ткани мышей (КОЕ/г ткани) на среде Левенштейна-Йенсена. Данные исследований свидетельствуют, что заявляемый противотуберкулезный состав характеризуется значительным повышением антимикробной активности в отношении полирезистентной культуры микобактерий туберкулеза по сравнению с прототипом и монопрепаратами, как изониазид, пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, или ломефлоксацин, вводимых в эффективных терапевтических дозах.

Изучение токсического действия нового препарата показало, что через две недели внутрижелудочного введения крысам в дозе 500 мг/кг (по действующему началу) гематологические (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, ретикулоциты, тромбоциты) и биохимические (общие липиды и глюкоза) параметры крови как показатели токсичности не отличаются от контроля. Не отмечено структурных нарушений в органах и тканях, не обнаружено также раздражающего действия новой композиции на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, на основании полученных результатов биологических исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности нового препарата и возможности его применения как противотуберкулезного средства.

Предлагаемое лекарственное средство выполняют в виде различных твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул, порошков. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например, крахмал, сахарид, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат кальция, лубрикант, смачивающий агент, как натрийлаурилсульфат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твины), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (спаны), предпочтительно крахмал, в том числе модифицированный, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, лубрикант. Примерами последнего являются стеариновая кислота и/или ее соли - стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, коллоидная двуокись кремния, аэросил, полиэтиленгликоль, гидрогенизованное растительное масло, жидкий парафин. Новая композиция может также содержать ароматизаторы, красители и/или вкусовые добавки. Предпочтительно препарат изготавливают в форме таблетки, которая может иметь оболочку. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы, например, оксипропилметилцеллюлозы, или готовой смеси марки "Opadry".

Получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено в соответствии с известными приемами изготовления твердых лекарственных форм, например, методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера, и, при необходимости, нанесением оболочки.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу), которые являются лишь поясняющими, но не ограничивающими.

Пример 1. Ломефлоксацин – 200 мг (1 м.ч.), изониазид – 135 мг (0,675 м.ч.), пиразинамид – 370 мг (1,85 м.ч.), этамбутола гидрохлорид – 325 мг (1,625 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид – 10 мг (0,05 м.ч.), вспомогательные вещества – 90 мг, в том числе натрийкроскарбоксиметилцеллюлоза - 55,0 мг, поливинилпирролидон - 10,0 мг, полиэтиленгликоль – 5 мг, аэросил - 10,0 мг, стеарат магния - 10,0 мг. Средняя масса таблетки 1130,0 мг (количество ингредиентов в мг указано на 1 таблетку). Смесь ломефлоксацина (в виде гидрохлорида), изониазида, пиразинамида и этамбутола гидрохлорида увлажняют 8% водным раствором поливинилпирролидона, в который добавляют полиэтиленгликоль, до однородного состояния. Смесь гранулируют и высушивают до остаточной влажности 1,0%. Сухие гранулы размалывают, смешивают с пиридоксина гидрохлоридом, натрийкроскарбоксиметилцеллюлозой, аэросилом и стеаратом магния и таблетируют. На полученные ядра со средней массой 1130 мг наносят пленкообразующий состав на основе готовой смеси марки Opadry до получения пленки удовлетворительной величины. Получают покрытые оболочкой таблетки светло-коричневого цвета со средней массой 1187 мг.

Пример 2. Ломефлоксацин – 200 мг (1 м.ч.), изониазид – 40 мг (0,2 м.ч.), пиразинамид – 550 мг (2,75 м.ч.), этамбутола гидрохлорид - 280 мг (1,4 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид – 30 мг (0,15 м.ч.), вспомогательные вещества (крахмал - 25,0 мг, микрокристаллическая целлюлоза - 85,0 мг, поливинилпирролидон - 15,0 мг, аэросил - 10,0 мг, тальк - 15,0 мг, стеарат кальция - 10,0 мг. Средняя масса таблетки 1260,0 мг (количество ингредиентов в мг указано на 1 таблетку).

Смесь ломефлоксацина, изониазида, пиразинамида и этамбутола гидрохлорида с микрокристаллической целлюлозой и частью крахмала (70%) гранулируют, используя раствор поливинилпирролидона в водном спирте, и сушат. Сухие гранулы размалывают, смешивают с пиридоксина гидрохлоридом, остатком крахмала, аэросилом, тальком и стеаратом кальция и таблетируют.

Пример 3. Ломефлоксацин - 100 г (1 м.ч.), изониазид - 120 г (1,2 м.ч.), пиразинамид - 135 г (1,35 м.ч.), этамбутола гидрохлорид - 330 г (3,3 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид - 100 г (1,0 м.ч.), вспомогательные вещества - крахмал - 20,0 г, лактоза - 20,0 г, микрокристаллическая целлюлоза - 65,0 г, двуокись кремния - 5,0 г. Микрокристаллическую целлюлозу и двуокись кремния смешивают для получения предварительной смеси. Эту смесь, в свою очередь, смешивают с ломефлоксацином, изониазидом, пиразинамидом, этамбутола гидрохлоридом, пиридоксина гидрохлоридом, лактозой и крахмалом. Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера, используя обычные машины для заполнения капсул.

Пример 4. Ломефлоксацин - 50,0 г (1 м.ч.), изониазид - 33,75 г (0,675 м.ч.), пиразинамид - 92,5 г (1,85 м.ч.), этамбутола гидрохлорид 81,25 г (1,625 м.ч.), пиридоксина гидрохлорид 0,5 г (0,01 м.ч.), вспомогательные вещества поливинилпирролидон - 10,3 г, корригент вкуса (натрийсахаринат) - 9,8 г, ароматизатор - 10,0 г, манитол - 344,4 г, натрийлаурилсульфат - 17,5 г. Увлажняют раствором поливинилпирролидона смесь остальных ингредиентов, гранулируют на установке для получения гранулята и сушат. Получают гранулы для приготовления водно-диспергируемой суспензии орального применения.

ТаблицаИнгредиентыСодержание, мас.ч. Примеры 1234Ломефлоксацин1,01,01,01,0Изониазид0,6750,21,20,675Пиразинамид1,852,751,351,85Этамбутола гидрохлорид1,6251,43,31,625Пиридоксина гидрохлорид0,050,151,00,01Вспомогательные вещества0,450,81,17,84

Изобретение относится к области медицины и касается комбинированного лекарственного средства, обладающего противотуберкулезным действием, выполненного в виде твердой лекарственной формы, которая содержит в качестве действующего начала комбинацию ломефлоксацина, изониазида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Состав характеризуется высокой терапевтической эффективностью. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Противотуберкулезное средство в виде твердой лекарственной формы, включающее терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию ломефлоксацина, изониазида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов действующего начала, мас.ч.:

Ломефлоксацин 1,0,

Изониазид 0,2-1,25,

Пиразинамид 1,35-2,75,

Этамбутола гидрохлорид 1,4-3,3,

Пиридоксина гидрохлорид 0,01-1,0