БЫСТРОРАСТВОРЯЮЩАЯСЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/499 A61K9/20 A61K47/12 A61P3/10 

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к быстрорастворяющейся фармацевтической композиции (R)-2-(4-бром-2-фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин-4-спиро-3'-пирролидин-1,2', 3,5'-тетрона (здесь и далее обозначенного как "AS-3201"), обладающего высокой активностью ингибирования альдозоредуктазы.

Предпосылки изобретения
AS-3201 представляет собой соединение с нижеприведенной формулой

Это соединение описано в примере 22 патента Японии 2516147 (Патент США 5258382), в ссылочном примере 12 патентной выкладки Японии 6-192222 (Chem. Abstr. , 122, 9860 (1995)), и в экспериментальной части патентной выкладки Японии 8-176105 (Chem. Abstr., 125, 221569 (1996)), в которых раскрыта его высокая активность ингибирования альдозоредуктазы.

Пример 28 из патента Японии 2516147 (Патент США 5258382) описывает способ получения стандартных таблеток AS-3201. В этом примере описано, что в этом способе AS-3201 (1 г), кукурузный крахмал (25 г), лактозу (58 г), кристаллическую целлюлозу (11 г), гидроксипропилцеллюлозу (3 г) и невязкую безводную кремниевую кислоту (1 г) и стеарат магния (1 г) смешивают, гранулируют и превращают общепринятым способом в 1000 таблеток, каждая массой 100 мг.

В процессе исследований способов получения AS-3201-содержащих фармацевтических композиций с высокой биодоступностью было обнаружено, что растворимость этого вещества в воде является исключительно низкой в области низких значений рН и находится в области нескольких мкг/мл, вследствие этого концентрация AS-3201 в плазме очень сильно изменяется для каждого индивидуума, которому он вводится.

Исходя из таких условий, после интенсивного изучения было обнаружено, что характеристики растворения данного вещества из этой композиции могут быть существенно улучшены при использовании в композиции микронизированного AS-3201, в результате этого можно получить AS-3201-содержащую быстрорастворяющуюся фармацевтическую композицию с хорошей биодоступностью, и в конечном счете достичь цели настоящего изобретения.

Раскрытие изобретения
В настоящем изобретении предлагается быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция, включающая микронизированное AS-3201.

Определения, используемые в настоящем описании, объяснены ниже.

"Микронизированное AS-3201" означает порошки AS-3201 со средним размером частицы меньшим, чем примерно 20 мкм. "Средний размер частицы" означает размер частицы в 50 % от совокупного распределения частиц по массе или по объему (см. Н.А. Lieberman et. al., "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Marcel Dekker, Inc., New York, 1990, vol.2, 174-186; под ред. Kouichi IINOYA, "Handbook of Powder and Particle Measurement (на японском языке)". The NIKKAN KOGYO SHINBUN LTD., 1981, 29-36). "Проба на растворение" означает пробу, в которой растворение AS-3201 из тестируемых фармацевтических композиций реализуется в количестве, соответствующем 20 мг AS-3201, что оценивают способом Paddle (50 об/мин), описанным в 12-м издании Фармакопеи Японии (Twelfth Edition of the Pharmacopoeia of Japan), с использованием 0,2 М фосфатного буфера (рН 6,5, 900 мл) в качестве тест-раствора, и количественно анализируют AS-3201 спектрометрически при 300 нм. Величина "рК_al" означает показатель степени диссоциации кислоты кислотного субстрата при 25^oС в его бесконечно разбавленном растворе. Если кислотный субстрат является полиосновной кислотой, эта величина означает показатель степени диссоциации для первой стадии диссоциации. "Водорастворимость" означает максимальное количество растворенного вещества при растворении в 100 мл воды. Термин "примерно", используемый в данном изобретении, включает величины, следующие за этим термином.

Средний размер частиц измельченного до микронизированного состояния AS-3201 является предпочтительно меньшим, чем примерно 10 мкм, более предпочтительно меньшим, чем 5 мкм, и наиболее предпочтительно находится в области от примерно 0,5 мкм до примерно 3 мкм.

Согласно способу, раскрытому в патенте Японии 2516147 (Патент США 5258382), как правило, могут быть получены кристаллы AS-3201 со средним размером частиц от примерно 60 мкм до примерно 120 мкм. Микронизация кристаллов AS-3201 проводится с использованием мельницы, обычно используемой в фармацевтике. Мельницы представляют собой, например, мельницу, использующую энергию потока, такую как струйная мельница (Jet Mill) (выпускается SEISHIN ENTERPRISE Co., LTD., Japan), высокоскоростную вращающуюся ударную мельницу, такую как стробирующая мельница (Sample Mill) (выпускаемую Hosokawa Micron Corporation, Japan), штифтовую мельницу (Рin Mill) (выпускаемую ALPINE, Германия), или Angmill (выпускаемую Hosokawa Micron Corporation, Япония), высокоскоростную барабанную мельницу для мокрого истирания в порошок, такую как MICROS (выпускаемую Nara Machinery Co., Ltd., Япония), и барабанную мельницу, такую, как шаровая мельница. Для получения микронизированных порошков со средним размером частиц меньшим, чем 5 мкм, предпочтительно использование струйной мельницы. Микронизирование может быть осуществлено только на кристаллах АS-3201 или на смеси кристаллов AS-3201 с частью или со всеми фармацевтическими наполнителями или носителями, используемыми в получении фармацевтических композиций.

Содержащая AS-3201 быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция настоящего изобретения может находиться в твердых дозированных формах, например в таблетках, капсулах, гранулах, порошках и т.п. Эти фармацевтические композиции могут быть получены смешением обычным способом микронизированного AS-3201 с фармацевтическими наполнителями или носителями, такими как разбавители, дезинтеграторы, связующие агенты или смазывающие вещества. Например, смесь гранулируют мокрым гранулированием, таким как гранулирование с высокой деформацией сдвига, гранулирование в псевдоожиженном слое, гранулирование в псевдоожиженном слое с перемешиванием, гранулирование в псевдоожиженном слое с центрифугированием, или экструзионным гранулированием, или сухим гранулированием, таким как роликовое уплотнение или поршневое движение газа, и затем полученные гранулы помещают в капсулы для капсульных лекарственных форм или прессуют для получения таблеточных лекарственных форм. Альтернативно смесь микронизированного AS-3201 и фармацевтических наполнителей или носителей можно непосредственно помещать в капсулы для приготовления препаратов в виде капсул или прессовать для получения препаратов в виде таблеток. Эти фармацевтические композиции могут быть с покрытием, что необязательно, или они могут содержать дополнительно стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, окрашивающие вещества, компоненты для улучшения вкуса и так далее.

Фармацевтические наполнители или носители могут быть любыми наполнителями или носителями, за исключением плохо совмещающихся с AS-3201. Разбавители включают, например, лактозу, крахмал, кристаллическую целлюлозу, D-маннит, сахарозу, глюкозу, эритрит, ксилит, D-сорбит, безводный двухосновный фосфат кальция и сульфат кальция. Дезинтеграторами являются, например, крахмал, кристаллическая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кармелоза, кальцийкармелоза, натрийкарбоксиметилкрахмал, натрийкроскармелоза, предварительно частично желатинированный крахмал и гидро-ксипропилкрахмал. Связующими компонентами являются, например, аравийская камедь, крахмал, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, пуллулан, желатин, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрийкармелоза и декстрин. Смазывающими компонентами являются, например, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, сложные эфиры жирных кислот и сахарозы, невязкая безводная кремниевая кислота, тальк, гидрирогенизированное масло и макроголь.

Стабилизаторами могут быть любые фармацевтически приемлемые кислотные субстанции, с более высокой кислотностью, чем кислотность AS-3201, то есть с рК_a= 5,6-5,8, но предпочтительны кислотные субстанции с кислотностью pK_al меньшей, чем примерно 4,5, и водорастворимостью большей, чем примерно 10 г/100 мл при 15-25^oС. Более предпочтительны кислотные субстанции с pK_al меньшим, чем примерно 3,3, и водорастворимостью большей, чем примерно 50 г/100 мл при 15-25^oС.

Особенно предпочтительными являются кислотные субстанции, как, например, лимонная кислота, винная кислота, малеиновая кислота и фосфорная кислота. Из этих кислотных субстанций винная кислота является наиболее предпочтительной. Содержание кислотной субстанции находится предпочтительно в области от примерно 0,5 мас.% до примерно 2,5 мас.%. Предпочтительно, в случае получения фармацевтической композиции, содержащей AS-3201 в соотношении меньшем, чем 5 мас.%, добавлять стабилизатор.

Используемые в настоящей фармацевтической композиции поверхностно-активные вещества представляют собой, например, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и полисорбаты. Окрашивающими веществами являются, например, окрашивающие вещества дегтя, карамель и железный сурик. Компонентами для улучшения вкуса являются, например, подсластители и отдушки.

Характеристики растворения активного вещества из данной композиции могут быть существенно улучшены при использовании микронизированного AS-3201, и, при дальнейшем регулировании комбинационных соотношений фармацевтических наполнителей и носителей, могут быть получены AS-3201-содержащие быстрорастворяющиеся фармацевтические композиции с улучшенными характеристиками растворения, так же, как и хорошей биодоступностью. Комбинационное соотношение фармацевтических наполнителей или носителей может изменяться в зависимости от содержания AS-3201. Содержание AS-3201 в настоящей быстрорастворяющейся фармацевтической композиции обычно находится в области от примерно 0,5 мас.% до примерно 25 мас.% от общей массы фармацевтической композиции. Когда содержание AS-3201 находится в области от примерно 0,5 мас.% до 5 мас.% от общей массы фармацевтической композиции, тогда эта фармацевтическая композиция обычно включает разбавитель в соотношении от примерно 51 мас.% до примерно 93,8 мас. %, дезинтегратор в соотношении от примерно 5 мас.% до примерно 35 мас.%, связывающий компонент в соотношении от примерно 0,5 мас.% до примерно 5 мас. %, и смазывающий компонент в соотношении от примерно 0,2 мас.% до примерно 4 мас.%. Более предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция включала разбавитель в соотношении от примерно 59 мас.% до примерно 88 мас. %, дезинтегратор в соотношении от примерно 10 мас.% до примерно 30 мас.%, связывающий компонент в соотношении от примерно 1 мас.% до примерно 3 мас.%, и смазывающий компонент в соотношении от примерно 0,5 мас.% до примерно 3 мас. %. Когда содержание AS-3201 составляет более чем 5 мас.% и менее чем примерно 25 мас.% от общей массы фармацевтической композиции, тогда настоящая композиция обычно включает разбавитель в соотношении от примерно 16 мас.% до примерно 84,3 мас.%, дезинтегратор в соотношении от примерно 10 мас.% до примерно 50 мас.%, связывающий компонент в соотношении от примерно 0,5 мас.% до примерно 5 мас.%, и смазывающий компонент в соотношении от примерно 0,2 мас. % до примерно 4 мас.%, и более предпочтительно, разбавитель в соотношении от примерно 29 мас.% до примерно 73,5 мас.%, дезинтегратор в соотношении от примерно 20 мас.% до примерно 40 мас.%, связывающее вещество в соотношении от примерно 1 мас.% до примерно 3 мас.%, и смазывающий компонент в соотношении от примерно 0,5 мас.% до примерно 3 мас.%.

Так как AS-3201 обладает исключительно низкой водорастворимостью в количестве нескольких мкг/мл в области низких значений рН, существует корреляция между начальной скоростью растворения и биодоступностью AS-3201-содержащих фармацевтических композиций, и композиции с лучшей начальной скоростью растворения обнаруживают лучшую биодоступность. С вышеуказанной точки зрения предпочтительными композициями являются те композиции, у которых доля растворения активного вещества составляет 50% или более в течение 15 мин от начала пробы на растворение, и более предпочтительными фармацевтическими композициями являются те композиции, у которых доля растворения активного вещества составляет 80% и более в течение 15 мин от начала пробы на растворение.

AS-3201-содержащая быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть расфасована, если это необходимо, в склянки из материалов с низкой влагопроницаемостью или во влагостойкие упаковки, такие как теплозащитные упаковки.

Краткое описание чертежей
На чертеже приведен график, показывающий параметры растворения таблеток из примеров 1 и 2 и сравнительного примера 1.

Наилучший способ осуществления изобретения
Настоящее изобретение более детально проиллюстрировано примерами и сравнительным примером, но настоящее изобретение не должно быть ими ограничено. Средний размер частиц определялся с использованием лазерного диффракционнного анализатора распределения размера частиц (HELOS & RODOS, (торговая марка), выпускается SYMPATEC GmbH, Германия) и вычислялся из кумулятивного распределения частиц по объемному базису способом дисперсии сухим воздухом (давление воздуха при дисперсии составляло 0,5 атм).

Пример 1
Получение таблеток
AS-3201 - 160 г
Винная кислота - 8 г
Лактоза - 492 г
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 300 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 20 г
Стеарат магния - 20 г
Итого - 1000 г
Микронизировали кристаллы AS-3201, получая порошки со средним размером частиц примерно 1,5 мкм, с использованием Single Truck Jet Mill (выпускается SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD., здесь и далее обозначается аббревиатурой "Jet Mill") с давлением сжатого воздуха 6 кгс/см². Полученные таким образом микронизированные порошки AS-3201, лактозу и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем и осушителем, и затем смесь гранулировали посредством вспрыскивания внутрь раствора винной кислоты в 5%-ном водном растворе гидроксипропилцеллюлозы. Гранулы высушивали, и туда же добавляли стеарат магния, и смесь перемешивали в V-образном смесителе. Полученную смесь прессовали на роторной машине для таблетирования, получая таблетки массой 125 мг и содержащие каждая 20 мг AS-3201.

Пример 2
Получение таблеток
Микронизировали кристаллы AS-3201 с помощью Sample Mill (выпускается Hosokawa Micron Corporation), получая порошки со средним размером частиц примерно 10 мкм. Полученные таким образом микронизированные порошки AS-3201 гранулировали, сушили и прессовали так же, как это описано в примере 1, получая таблетки массой 125 мг и содержащие каждая 20 мг AS-3201.

Сравнительный пример
Получение таблеток
Немикронизированные кристаллы AS-3201 со средним размером частиц примерно 87 мкм гранулировали, сушили и прессовали так же, как это описано в примере 1, получая таблетки массой 125 мг, содержащие каждая 20 мг AS-3201.

Опыт 1
Проба на растворение
Показатели растворения активного вещества из таблеток, полученных в примерах 1 и 2 и сравнительном примере 1, были получены в соответствии со способом Paddle (50 об/мин), описанным в 12-м издании Фармакопеи Японии, с использованием 0,2 М фосфатного буфера (рН 6,5, 900 мл) в качестве тест-раствора. Количественная оценка содержания AS-3201 определялась спектрофотометрически при 300 нм.

Результаты приведены на графике чертежа. Каждая точка графика соответствует среднему значению из результатов трехкратных экспериментов с каждой таблеткой примера 1, примера 2 и сравнительного примера 1.

Как показано на чертеже, у таблеток из примера 1 и примера 2 обнаружены существенно лучшие характеристики растворения, по сравнению с таблетками из сравнительного примера 1.

Пример 3
Получение таблеток
AS-3201 - 160 г
Винная кислота - 10 г
Лактоза - 600 г
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 200 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 20 г
Стеарат магния - 10 г
Итого - 1000 г
Вышеуказанные компоненты были обработаны так же, как в примере 1, и подвергнуты прессованию с образованием таблеток массой 125 мг и содержащих каждая 20 мг AS-3201. Доля растворения активного вещества из полученных таким образом таблеток через 15 мин после начала пробы на растворение составила 72,6%.

Пример 4
Получение таблеток
AS-3201 - 20 г
Винная кислота - 8 г
Лактоза - 732 г
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 200 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 20 г
Стеарат магния - 20 г
Итого - 1000 г
Микронизировали кристаллы AS-3201, используя струйную мельницу Jet Mill с давлением сжатого воздуха 6 кгс/см², полученный порошок загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем и осушителем вместе с лактозой и низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозой, и затем полученную смесь гранулировали посредством впрыскивания внутрь раствора винной кислоты в 5%-ном водном растворе гидроксипропилцеллюлозы. Гранулы высушивали, и туда же добавляли стеарат магния, и смесь перемешивали в V-образном смесителе. Полученную смесь прессовали на роторной машине для таблетирования, получая таблетки массой 125 мг и содержащие каждая 2,5 мг AS-3201.

Доля растворения активного вещества из полученных таким образом таблеток через 15 мин после начала пробы на растворение составила 93,0%.

Пример 5
Получение таблеток
AS-3201 - 80 г
Винная кислота - 4 г
Лактоза - 246 г
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 150 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 10 г
Стеарат магния - 10 г
Итого - 500 г
Микронизировали кристаллы AS-3201, используя Jet Mill с давлением сжатого воздуха 6 кгс/см², туда же добавляли лактозу и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и затем полученную смесь перемешивали в смесителе Versatile в течение 5 мин. К смеси добавляли раствор винной кислоты в 4%-ном водном растворе гидроксипропилцеллюлозы, и смесь далее разминали в течение 10 мин. Смесь высушивали, и в нее добавляли стеарат магния, и полученную смесь прессовали в однопуансонной штамповочной машине для таблетирования, получая таблетки массой 125 мг и содержащие каждая 20 мг AS-3201.

Доля растворения активного вещества из полученных таким образом таблеток через 15 мин после начала пробы на растворение составила 93,2%.

Пример 6
Получение таблеток
AS-3201 - 144 г
Лактоза - 549 г
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 180 г
Гидроксипропилцеллюлоза - 18 г
Стеарат магния - 9 г
Итого - 900 г
Микронизировали кристаллы AS-3201, используя Jet Mill с давлением сжатого воздуха 6 кгс/см², полученный порошок загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем и сушильным аппаратом, вместе с лактозой и низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозой, и затем полученную смесь гранулировали посредством вспрыскивания внутрь раствора винной кислоты в 5%-ном водном растворе гидроксипропилцеллюлозы. После высушивания к гранулам добавляли стеарат магния, и смесь перемешивали в V-образном смесителе. Полученную смесь прессовали на роторной машине для таблетирования, получая таблетки массой 125 мг и содержащие каждая 20 мг AS-3201.

Доля растворения активного вещества из полученных таким образом таблеток через 15 мин после начала пробы на растворение составила 92,0%.

Пример 7-9 (см. табл.1).

Микронизированные с использованием Jet Mill кристаллы AS-3201 гранулировали, сушили и прессовали так же, как в примере 1, получая таблетки массой 125 мг и содержащие каждая 5 мг AS-3201.

Доля растворения активного вещества из полученных таким образом таблеток примера 7, 8 и 9 через 15 мин после начала пробы на растворение составила 91,0%, 94,5% и 92,7% соответственно.

Примеры 10-12 (см. табл.2)
Микронизированные с использованием Jet Mill AS-3201 гранулировали, сушили и прессовали так же, как в примере 1, получая таблетки массой 125 мг и содержащие каждая 10 мг АS-3201.

Доля растворения активного вещества из полученных таким образом таблеток примера 10, 11 и 12 через 15 мин после начала пробы на растворение составила 89, 4%, 91,6% и 92,2% соответственно.

Применимость в промышленности
Как это объяснено выше, AS-3201-содержащая быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция настоящего изобретения обладает улучшенными характеристиками растворения наряду с хорошей биодоступностью.

Быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция обладает ингибирующей альдозоредуктазу активностью. Композиция содержит микронизированный (R)-2-(4-бром-2-фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-4-спиро-3'-пирролидин-1,2', 3,5'-тетрон (АS-3201) в количестве примерно 0,5-25 мас.%. Средний размер частиц микронизированного порошка AS-3201 является меньшим, чем примерно 20 мкм. Настоящая фармацевтическая композиция обладает улучшенными характеристиками растворения наряду с хорошей биодоступностью. Доля растворения активного вещества AS-3201 составляет 50% или более в течение 15 мин после начала пробы на растворение. 11 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.

1. Быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей альдозоредуктазу активностью, содержащая микронизированный (R)-2-(4-бром-2-фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-a] пиразин-4-спиро-3'-пирролидин-1,2', 3,5'-тетрон (AS-3201) в количестве примерно 0,5-25 мас. %, причем средний размер частиц микронизированного AS-3201 является меньшим, чем примерно 20 мкм. 2. Быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция по п. 1, в которой средней размер частиц микронизированного AS-3201 является меньшим, чем примерно 10 мкм. 3. Быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция по п. 1, в которой средний размер частиц микронизированного AS-3201 является меньшим, чем примерно 5 мкм. 4. Быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция по п. 1, в которой средний размер частиц микронизированного AS-3201 находится в диапазоне примерно 0,5-3 мкм. 5. Быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, которая содержит микронизированный AS-3201 в соотношении примерно 0,5-5 мас. %, разбавитель в соотношении примерно 51-93,8 мас. %, дезинтегратор в соотношении примерно 5-35 мас. %, связывающий компонент в соотношении примерно 0,5-5 мас. % и смазывающий компонент в соотношении примерно 0,2-4 мас. % от общей массы фармацевтической композиции. 6. Быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция по п. 5, которая включает разбавитель в соотношении примерно 59-88 мас. %, дезинтегратор в соотношении примерно 10-30 мас. %, связывающий компонент примерно 1-3 мас. % и смазывающий компонент в соотношении примерно 0,5-3 мас. %. 7. Быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, которая включает микронизированный AS-3201 в соотношении большем, чем 5 мас. %, и меньшем, чем примерно 25 мас. %, разбавитель в соотношении примерно 16-84,3 мас. %, дезинтегратор в соотношении примерно 10-50 мас. %, связывающий компонент в соотношении примерно 0,5-5 мас. % и смазывающий компонент в соотношении примерно 0,2-4 мас. % от общей массы фармацевтической композиции. 8. Быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция по п. 7, которая включает разбавитель в соотношении примерно 29-73,5 мас. %, дезинтегратор в соотношении примерно 20-40 мас. %, связывающий компонент в соотношении примерно 1-3 мас. % и смазывающий компонент в соотношении примерно 0,5-3 мас. %. 9. Быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, в которой доля растворения активного вещества составляет 50% или более в течение 15 мин после начала пробы на растворение. 10. Быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция по п. 9, в которой доля растворения активного вещества составляет 80% или более в течение 15 мин после начала пробы на растворение. 11. Быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-10, которая включает в качестве стабилизатора, по крайней мере, одну кислотную субстанцию с кислотностью более высокой, чем кислотность AS-3201. 12. Быстрорастворяющаяся фармацевтическая композиция по п. 11, в которой кислотной субстанцией является компонент, выбранный из группы, состоящей из лимонной кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты и фосфорной кислоты.