ИБУПРОФЕНОВЫЙ ТИОЭФИР В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА, ЗАВИСЯЩЕГО ОТ Nf-kB ОБРАЗОВАНИЯ МЕДИАТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ И БОЛИ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/192 A61K31/60 A61P29/00 

Предметом данного изобретения являются лекарственные средства, которые специфично и селективно блокируют активацию фактора транскрипции Nf-kB воспалительными раздражениями и тем самым активно вмешиваются в развитие симптомов воспаления и боли.

Обезболивающие и противоревматические средства являются во всем мире наиболее часто применяемыми лекарственными веществами. Они состоят в основном из веществ, которые тормозят ферменты циклооксигеназы 1 и 2 (PGHS-1 и PGHS-2) (Fpoelinch, TIBS. Январь 1997 (том 18), страница 30). С их помощью подавляется образование определенных медиаторов воспаления, простагландинов и блокируется возникновение и непрерывное присутствие воспалительных симптомов, таких как покраснение, опухоль, нагревание, боль и ограниченная функция (Vane and Bоtting (1996) "Обзор механизма действия противовоспалительных лекарств. В: Улучшенные нестероидные противовоспалительные лекарства - ингибиторы фермента СОХ-2" Vane J.R., Betting J., Botting R., страницы 1-27, Lanchester: Kluwer Academic Publisher). При этом не имеет никакого значения, возникает ли воспаление на основе ранений (травм), инфекций (бактерии, вирусы, грибки), опухолей и иммунологических реакций (аллергические реакции, аутоиммунные заболевания). В последнее время делаются попытки применения новых специфичных способов лечения. При этом должен прерываться процесс активации, вызываемый воспалительными раздражениями, такими как форболэфир и цитокины, приводящий к образованию различных воспалительных медиаторов, с помощью торможения центрального фактора транскрипции Nf-kB (Baurle and Неnkel, Annu. Rev Immunol (1994) 12, страницы 141-179; Barnes and Adcock. Tips, февраль 1997 (том 18), страница 46).

Применяемые до настоящего времени ингибиторы образования простагландинов, как например рацемический ибупрофен, имеют все нежелательные действия лекарственных веществ, которые частично основываются на торможении образования простагландинов за счет циклооксигеназы 1. Некоторые системы органов, как например желудочно-кишечная слизистая оболочка, почечная ткань, легочная слизистая оболочка и клетки крови, нуждаются в непрерывном образовании простагландинов за счет конституционно имеющейся циклооксигеназы 1. Поэтому при торможении этой ферментной системы происходят повреждения (Vane and Betting, как указано выше). Задачей данного изобретения является нахождение веществ, которые предотвращают синтез простагландинов только или преимущественно в связи с воспалительными процессами, т. е. особенно в воспаленных тканях, однако не воздействуют или воздействуют лишь незначительно на их образование во всех других тканях. Такие лекарственные вещества, например, должны возникать или активироваться только или в большей степени в клетках, играющих решающее значение для воспалительных симптомов, и тормозить развитие только образованной в этих клетках при воспалениях циклооксигеназы 2 и дополнительно других медиаторов воспаления.

Эта задача решена согласно изобретению с помощью лекарственного средства, содержащего СоА-тиоэфир арилпропионовых кислот, арилуксусных кислот или ацетилсалицилатов, R-ибупрофен или рацематы ибупрофена, содержащие до 49% S-ибупрофена, или производные указанных соединений, которые метаболизируются в организме аналогичным образом.

При анализе энантиомеров арилпропионовых кислот, т.е. известных противовоспалительных лекарственных веществ, было обнаружено, что считавшийся не активным R-энантиомер ибупрофена (Evans, Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 42, 237-256, Kleyn, Therapiewoche Oesterreich, 8, декабрь 1993, 126, 652-657) в промежуточном обмене веществ метаболизируется в R- и S-CoA-тиоэфиры (Menzel et al. , Biochemical Pharmacology (1994), том 486, 5 страницы 1056-1058). Неожиданным образом эти R- и S-ибупрофеновые СоА-тиоэфиры проявили себя как сильные и специфичные ингибиторы активации дерного фактора транскрипции Nf-kB (фиг.1). Было установлено, что причиной этого неожиданного результата является то, что эти R- и S-ибупрофеновые СоА-тиоэфиры приводят к торможению зависящей от Nf-kB транскрипции (фиг.2). Поскольку ядерный фактор транскрипции Nf-kB является ответственным за образование ряда белковых веществ (цитокинов) и ферментов (циклооксигеназы 2) с известными способствующими воспалению свойствами (Barnes and Adcock, как указано выше), то наблюдаемое новое действие R- и S-тиоэфира представляется имеющим особое значение для торможения, уменьшения и ограничения по времени всех симптомов острых и хронических воспалений. Так например, удалось показать, что индукция циклооксигеназы 2, которая является в значительной степени ответственной за образование воспалительных простагландинов (Seibert et аl., "Новый молекулярный подход к противовоспалительной теории", 1995, издательство Birkhaeuser Verlag, Базель, AAS 46, страница 41), в воспалительных клетках (моноцитах крови) блокируется указанными тиоэфирами тем, что указанные тиоэфиры не только тормозят активацию Nf-kB, но также блокируют образование зависящей от Nf-kB циклооксигеназы (фиг.2).

Из этого изобретения следует, что указанные тиоэфиры R-энантиомера ибупрофена являются ингибиторами активации Nf-kB воспалительными раздражениями и поэтому специфичными, противовоспалительными и анальгетическими активными веществами. Они тормозят особенно в воспаленной ткани образование зависящих от Nf-kB медиаторов воспаления.

То же относится к самому R-ибупрофену, который метаболизируется в теле в указанные тиоэфиры. В принципе, в рамках изобретения можно применить также рацематы ибупрофена, содержащие до 49% S-ибупрофена, поскольку при этом действие R-ибупрофена все еще преобладает над нежелательными действиями S-ибупрофена, указанными во вступительной части. Можно применить также производные указанных соединений, которые метаболизируются в организме аналогичным образом.

Кроме того, имеются основания полагать, что те же механизмы действуют с арилуксусными кислотами или ацетилсалицилатами. Поэтому эти соединения входят также в объем изобретения.

Описанное здесь наблюдение противоречит уровню техники, согласно которому не предполагалось самостоятельного фармакологического (противовоспалительного или анальгетического) действия тиоэфиров ибупрофена или предшественника медикамента, R-ибупрофена (A.M. Evans. Eur. J. Сlin. Pharmacol. (1992) 42, страницы 237-256, Kiein, как указано выше). Этот неожиданный результат привел к пониманию того, что именно эти тиоэфиры, соответствующие предшественники медикамента и галеновые продукты можно с преимуществом применять для лечения, поскольку за счет их применения следует ожидать снижения нежелательных действий лекарственных средств при сохраняющейся активности. (Происходит воспрепятствование возникновения не циклооксигеназы 1, важной для многих органов, о чем указывалось выше, а только среди прочего возникновения циклооксигеназы 2, возникающей в воспаленной ткани за счет вызванной воспалением активации Nf-kB). Таким образом, в частности, ибупрофеновые тиоэфиры представляют новый, до настоящего времени неизвестный принцип действия при воспалениях. Спектр их действия предположительно отличается (является более широким, см., например, A.S. Baldwin. Jr., Annu. Rev. Immunol. (1996) 14, 649-681) от спектра действия известных ингибиторов циклооксигеназ, поскольку происходит уменьшенное образование различных зависящих от Nf-kB медиаторов. Спектр их побочных действий предположительно является более узким, поскольку не происходит торможения циклооксигеназы 1.

Кроме того, в рамках изобретения представляется возможным торможение других процессов, зависящих от Nf-kB, которые, в свою очередь, являются основой других болезней или неприятных явлений. К ним относятся, например, возникновение и рост опухолей, аутоиммунные заболевания, аллергические реакции и т. д. Поэтому в принципе можно применять лекарственные средства согласно изобретению для профилактики или лечения всех таких форм проявления, которые основываются на зависящих от Nf-kB процессах.

Примеры активных веществ в смысле этого патента
1. R- и S-ибупрофен-(СоА)-тиоэфир и его в том же смысле активные производные, такие как эфир, соль и другие обычные химические соединения и т.д.

2. Все предшественники ибупрофеновых тиоэфиров, как например, R-ибупрофен и его производные, если они метаболизируются в организме в СоА тиоэфиры.

3. Все фармакологически в том же смысле активные препараты, например, рацемические смеси R-ибупрофена, содержащие до 49% S-ибупрофена.

На фиг.1 и 2 показаны названные уже в тексте основы данного изобретения.

Фиг. 1 изображает влияние R-ибупрофен-СоА-тиоэфира на активацию фактора транскрипции Nf-kB в клетках Jurkat. Эксперимент сдвига электрической подвижности (DIG Gel Shift Kit, Boehringer Mannheim) показывает, что в стимулированных в форболэфире (ТРА) клетках Jurkat двухчасовая предварительная инкубация с различными концентрациями R-ибупрофенового тиоэфира (100, 10 и 1 мкмоль) выбывает торможение активации Nf-kВ (следы 3-5). След 1 показывает не стимулированные контрольные клетки, след 2 - стимулированные контрольные клетки.

Фиг.2 - торможение PGH.S-2 с помощью R-ибупрофеноил-СоА.

След 1: 1,0 мМ рацемического ибупрофена
След 2: 0,1 мМ рацемического ибупрофена
След 3: 0,05 мМ рацемического ибупрофена
След 4: 0,5 мМ R-ибупрофеноил-СоА
След 5: 0,25 мМ R-ибупрофеноил-СоА
След 6: 0,05 мМ R-ибупрофеноил-СоА
След 7: контрольный, среда + LPS
Инкубация индуцированных LPS моноцитов (24 ч). Из фигуры следует, что тиоэфир R-ибупрофеноил-СоА в противоположность к рацемическому ибупрофену (R- и S-ибупрофену) в зависимости от дозы приводит к подавлению образования PGHS-2 (циклооксигеназы 2).

Метод исследования согласно публикации: Brideau, С., Kargman, S., Liu, S. , Dallob. A.L., Enrich. E.W., Rodger, I.W. & Chan, C.C. (1996) "Испытание цельной крови человека для клинической оценки биохимической эффективности ингибиторов циклооксигеназы". Inflamm. Res., 45, 68-74.

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственному средству, содержащему СоА-тиоэфиры арилпропионовых кислот, арилуксусных кислот или ацетилсалицилатов, R-ибупрофен или рацематы ибупрофена, содержащие до 49% S-ибупрофена или производные указанных соединений, которые метаболизируются в организме аналогичным образом. Используют для показаний острой или/и хронической боли, воспалений любого происхождения и для противодействия всем другим симптомам воспалительных процессов. Лекарственное средство предотвращает синтез простагландинов в связи с воспалительными процессами. 4 с. и 1 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Лекарственное средство для торможения активации Nf-kВ содержащее СоА-тиоэфир арилпропионовой кислоты, арилуксусной кислоты или ацетилсалицилата или R- или/и S-ибупрофен-СоА-тиоэфир. 2. Лекарственное средство по п. 1 для показаний острой или/и хронической боли, воспалений любого происхождения и для противодействия всем другим симптомам воспалительных процессов. 3. Применение СоА-тиоэфира арилпропионовой кислоты, арилуксусной кислоты или ацетилсалицилата или R- или/и S-ибупрофентиоэфира для изготовления лекарственного средства для показаний острой или/и хронической боли, воспалений любого происхождения и для противодействия всем другим симптомам воспалительных процессов. 4. Ингибитор процессов, зависящих от Nf-kB при возникновении или росте опухолей, при аутоиммунных заболеваниях или аллергических реакциях, представляющий собой соединение, выбранное из группы, содержащей СоА-тиоэфир арилпропионовой кислоты, арилуксусной кислоты или ацетилсалицилата или R- или/и S-ибупрофентиоэфира-СоА-тиоэфир, R-ибупрофен или рацемат ибупрофена, содержащий до 49% S-ибупрофена или производные этих соединений, которые метаболизируют в организме аналогичным путем. 5. Ингибитор по п. 4 для получения лекарственного средства для торможения зависящих от Nf-kB процессов при возникновении или росте опухолей, при аутоиммунных заболеваниях или аллергических реакциях, причем указанные производные соединения содержат от 49% S-ибупрофена.