ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВА МУЖСКОЙ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ФУНКЦИИ Российский патент 2003 года по МПК A61K45/00 A61K31/568 A61K31/485 A61K9/22 A61P15/10 

Изобретение относится к лекарственным формам и способу лечения расстройства эректильной функции у пациентов-мужчин. Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению быстро диспергирующихся форм лекарственных средств для лечения расстройства эректильной функции у пациентов-мужчин.

Нормальная эрекция возникает в результате скоординированных сосудистых явлений в мужском половом члене. Эти явления обычно запускаются нейрогенным путем и представляют из себя расширение сосудов и расслабление гладкой мускулатуры полового члена и снабжающих его артериальных сосудов. Приток артериальной крови вызывает увеличение в размерах кавернозных тел пениса. Венозный отток в силу этого увеличения размеров затрудняется, что создает постоянное высокое давление крови в половом члене, достаточное для обеспечения его ригидности. Мышцы промежности также способствуют созданию и поддержанию ригидности полового члена. Эрекцию может вызывать возбуждение центральной нервной системы, которое происходит в результате мыслей или фантазий сексуального характера, и она обычно усиливается местно в результате действия рефлекторных механизмов.

Расстройство мужской эректильной функции (РМЭФ) определяют как неспособность достигать и сохранять эрекцию, достаточную для осуществления полового акта. В каждом конкретном случае это расстройство может возникать в результате психологических расстройств (психогенное расстройство), в результате физиологических расстройств (органическое расстройство), в результате неврологических расстройств (нейрогенное расстройство), в результате гормональной недостаточности (эндокринное расстройство) или в результате сочетания вышеуказанных причин.

Изучалось воздействие апоморфина на увеличение полового члена у пациентов-мужчин. Эти исследования показали, что в то время как апоморфин действительно может индуцировать эрекцию у пациентов-мужчин, страдающих психогенным расстройством эрекции, доза этого препарата, которая требуется для достижения значительного эректильного ответа, обычно вызывает тошноту или другие нежелательные побочные эффекты, такие как гипертензия, гиперемия и потливость. Однако конкретные механизмы, посредством которых апоморфин вызывает эректильный ответ у человека, до сих пор не вполне понятны.

Помимо этого, было показано, что апоморфин обладает весьма малой биодоступностью при пероральном приеме. См., например, Baldessarini et al., in Gessa et al. , eds., Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, Vol. 1, Raven Press, N.Y. (1981), стр. 219-228.

WО 95/28930 раскрывает сублингвальные лекарственные формы апоморфина, содержащие обычно приблизительно от 2,5 до 10 миллиграммов апоморфина и растворяющиеся в воде за период времени приблизительно по меньшей мере 2 минуты, но менее чем за 10 минут, предпочтительно приблизительно от 3 до 5 минут, которые, как было показано являются эффективными у пациентов-мужчин, страдающих психогенным расстройством эректильной функции, вызывая и поддерживая эрекцию, достаточную для осуществления полового акта (т.е. проникновения во влагалище), не вызывая при этом тошноты или других нежелательных побочных эффектов. Апоморфин вводится сублингвально, предпочтительно приблизительно за 15-20 минут до сексуальной активности так, чтобы в течение всего периода сексуальной активности поддерживался заранее определенный уровень апоморфина в сыворотке крови и ткани среднего мозга.

Вышеуказанные сублингвальные лекарственные формы апоморфина удобны также для скрининга пациентов, жалующихся на расстройство эректильной функции, с целью выявления пациентов, у которых это расстройство имеет психогенную природу.

PCT/GB 96/02020 раскрывает фармацевтическую композицию для перорального введения, включающую носитель и в качестве активного ингредиента агонист допамина, которая представлена в виде быстро дисперсирующейся лекарственной формы, быстро высвобождающей активный ингредиент в ротовой полости.

Было установлено, что такие быстро диспергирующиеся лекарственные формы ускоряют прегастрическое всасывание активного ингредиента, т.е. всасывание активного ингредиента из части пищеварительного тракта до желудка. Термин "прегастрическое всасывание" включает трансбуккальное, сублингвальное, орофарингеальное и пищеводное всасывание. Агонисты допамина, которые всосались таким прегастрическим путем, попадают непосредственно в системный кровоток, избегая, таким образом, метаболических преобразований при первом прохождении через печень. Соответственно, биодоступность агонистов допамина, которые всосались таким путем, также может быть увеличена. Это означает, что дозу указанных агонистов допамина можно снизить, не уменьшая при этом желательных благоприятных эффектов, и это снижение дозы приведет также к соответствующему сокращению нежелательных побочных эффектов.

Фармацевтические композиции, описанные в PCT/GB 96/02020, были разработаны для лечения и/или оценки болезни Паркинсона.

US-A-5135752 раскрывает матрикс для буккальной лекарственной формы, которая плавится в ротовой полости при температуре тела, но не деформируется спонтанно при более высоких температурах, которые могут наблюдаться при перевозке и хранении; указанный матрикс включает от 75 до 90% низкомолекулярного полиэтиленгликоля, от 0 до 4% средне- и высокомолекулярного полиэтиленгликоля, от 0 до 4% длинноцепочечной насыщенной карбоновой кислоты, от 0,1 до 4% оксида полиэтилена (ММ от 100000 до 5000000) и от 10 до 20% коллоидного оксида кремния. Примеры 2 и 3 описывают буккальные таблетки, содержащие метилтестостерон, которые при испытаниях на добровольцах растворялись в буккальном пространстве за период времени от 3 до 12 минут.

US-A-4877774 раскрывает таблетки, которые можно вводить посредством контакта со слизистой оболочкой, включающие кристаллические комплексы стероидных гормонов с гаммациклодекстрином. При сублингвальном введении полное растворение таблеток наблюдалось за период времени от 10 до 15 минут.

В настоящее время установлено, что быстро диспергирующиеся лекарственные формы, содержащие агонист допамина, такой как апоморфин, можно применять для лечения расстройства мужской эректильной функции.

Настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции для перорального введения, включающей носитель и активный ингредиент, выбранный из агониста допамина, тестостерона и их смесей, в виде твердой быстро диспергирующейся лекарственной формы, которая распадается за период времени от 1 до 60 секунд при помещении в ротовую полость, для производства лекарственного средства для лечения расстройства мужской эректильной функции.

Применение твердой быстро диспергирующейся лекарственной формы имеет ряд преимуществ по сравнению с применением обычных сублингвальных таблеток.

Эффективность быстро диспергирующейся лекарственной формы позволяет использовать малые дозы, что уменьшает нежелательные побочные эффекты, особенно тошноту и рвоту.

Эти лекарственные формы действуют быстрее сублингвальных таблеток, что позволяет принимать дозу, когда это требуется, а не за значительное время до сексуальной активности. Психологически и социально более предпочтительно принимать такую таблетку заранее (несколько минут) до сексуальной активности.

Окончание действия также происходит быстрее, поскольку активный ингредиент быстро всасывается по сравнению со всасыванием в течение длительного периода времени. Более быстрое окончание действия позволяет избежать возникновения болезненной персистирующей эрекции.

При таком более быстром начале и окончании действия меньше вероятность возникновения толерантности к агонисту допамина.

Один пример быстро диспергирующейся лекарственной формы описан в патенте США 4855326, в которой носитель, способный вытягиваться в нити при плавлении, такой как сахар, объединен с активным ингредиентом, и из полученной смеси в виде "пряжи" изготавливается препарат в форме "сладкой ваты". Этот продукт прессуется в быстро диспергирующуюся высокопористую твердую лекарственную форму.

Патент США 5120549 раскрывает быстро диспергирующуюся матриксную систему, которую изготавливают сначала отверждением матриксобразующей системы, диспергированной в первом растворителе, а потом контактированием отвержденного матрикса со вторым растворителем, смешивающимся в значительной степени с первым растворителем при температуре ниже температуры отверждения первого растворителя; матриксобразующие элементы и активный ингредиент практически не растворимы во втором растворителе, в силу чего первый растворитель практически полностью удаляется с образованием быстро диспергирующегося матрикса.

Патент США 5019018 раскрывает быстро диспергирующуюся лекарственную форму, которая включает пористую скелетную структуру из водорастворимого гидратирующегося геля или пенообразующего материала, который гидратируется водой, отверждается в гидратированном состоянии отверждающим агентом и дегидратируется жидким органическим растворителем при температуре около 0^oС или ниже, оставляя пустоты на месте гидратирующей жидкости.

Опубликованная международная патентная заявка WO 93/12769 (PCT/JP 93/01631) описывает быстро диспергирующиеся лекарственные формы очень низкой плотности, образованные путем желирования с агаром водных систем, содержащих матриксобразующие элементы и активный ингредиент, а затем путем удаления воды продувом воздухом или высушиванием в вакууме.

Патент США 5298261 раскрывает быстро диспергирующиеся лекарственные формы, которые включают частично распавшуюся матриксную сеть, которая была высушена в вакууме при температуре выше температуры спадения матрикса. Однако этот матрикс предпочтительно по меньшей мере частично высушен при температуре ниже равновесной температуры замерзания матрикса.

Опубликованная международная патентная заявка WO 91/04757 (PCT/US 90/05206) раскрывает быстро диспергирующиеся лекарственные формы, которые содержат шипучий разрыхляющий агент, изготовленный таким образом, чтобы выделять газ при контакте со слюной, обеспечивая быстрый распад лекарственной формы и диспергирование активного ингредиента в ротовой полости.

Патент США 5595761 раскрывает состоящий из частиц поддерживающий матрикс для использования при изготовлении быстро растворяющейся таблетки, включающий:
первый полипептидный компонент, в растворенном состоянии имеющий низший заряд, например негидролизованный желатин;
второй полипептидный компонент, имеющий низший заряд того же знака, что и первый полипептидный компонент в растворенном состоянии, например гидролизованный желатин; и
агент, создающий объем;
и в котором первый полипептидный компонент и второй полипептидный компонент вместе составляют приблизительно от 2 до 20% от веса состоящего из частиц поддерживающего матрикса и в котором агент, создающий объем, составляет приблизительно от 60 до 96% от веса состоящего из частиц поддерживающего матрикса; и
в котором второй полипептидный компонент имеет растворимость в водном растворе больше растворимости первого полипептидного компонента, и в котором соотношение масс первого полипептидного компонента и второго полипептидного компонента составляет приблизительно от 1:1/2 до 1:14; и
при помещении поддерживающего матрикса в водную среду он распадается за период времени менее приблизительно 20 секунд.

Термин "быстро диспергирующаяся лекарственная форма" включает, таким образом, все типы лекарственных форм, описанные в предыдущих абзацах. Однако особенно предпочтительно, если быстро диспергирующаяся лекарственная форма представляет тип, описанный в патенте Великобритании 1548022, т.е. является твердой быстро диспергирующейся лекарственной формой, включающей сеть из активного ингредиента и водорастворимого или диспергируемого в воде носителя, инертного по отношению к активному ингредиенту; указанную сеть получают путем сублимирования растворителя из композиции в твердом состоянии, которая включает активный ингредиент и раствор носителя в растворителе.

Композиция по этому изобретению распадается за 1-60 секунд, более предпочтительно за 1-30 секунд, особенно за 1-10 секунд и, в частности, за 2-8 секунд после помещения в ротовую полость.

В случае предпочтительного типа быстро диспергирующейся лекарственной формы, описанной выше, эта композиция будет предпочтительно помимо активного ингредиента содержать матриксобразующие агенты и вторичные компоненты. Матриксобразующие агенты, удобные для применения в настоящем изобретении, включают материалы, полученные из белков животного или растительного происхождения, такие как желатины, декстрины и белки сои, пшеницы и psyllium; камеди, такие как аравийская камедь, гуаровая камедь, агар и ксантан; полисахариды; альгинаты, карбоксиметилцеллюлозы; карагены; декстраны; пектины; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон; и комплексы полипептид/белок или полисахарид, такие как комплексы желатин/аравийская камедь.

Другие матриксобразующие агенты, удобные для применения в настоящем изобретении, включают сахара, такие как маннит, декстроза, лактоза, галактоза и трегалоза; циклические сахара, такие как циклодекстрин; неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлорид натрия и алюмосиликаты; и аминокислоты, имеющие от 2 до 12 атомов углерода, такие как глицин, L-аланин, L-аспарагиновая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин и L-фенилаланин.

Один или более матриксобразующих агентов могут включаться в раствор или суспензию перед отверждением. Матриксобразующий агент может быть представлен в дополнение к поверхностно-активному веществу или вместо него. Помимо формирования матрикса матриксобразующий агент может способствовать поддержанию дисперсии любого активного ингредиента в растворе или суспензии. Это особенно полезно в случае таких активных агентов, которые недостаточно растворимы в воде и должны быть, таким образом, скорее суспендированы, чем растворены.

Вторичные компоненты, такие как консерванты, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, усилители вязкости, красители, отдушки, рH-модифицирующие агенты, подсластители или маскирующие вкус агенты, также могут быть включены в композицию. Подходящие красители включают красный, черный и желтый оксиды железа и красители FD & С, такие как FD & С голубой 2 и FD & С красный 40, которые можно приобрести у компании Ellis & Everard. Подходящие отдушки включают мятную, малиновую, лакричную, апельсиновую, лимонную, грейпфрутовую, карамельную, ванильную, вишневую и виноградную отдушки и их комбинации. Подходящие рН-модифицирующие агенты включают лимонную кислоту, винную кислоту, фосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту и малеиновую кислоту. Подходящие подсластители включают аспартам, ацесульфам К и тауматин. Подходящие маскирующие вкус агенты включают бикарбонат натрия, ионообменные смолы, соединения, включающие циклодекстрин, адсорбированные вещества или микроинкапсулированные активные вещества.

Предпочтительно агонист допамина выбирают из 5,6,6а,7-тетрагидро-6-метил-4Н-дибензо[de, g] хинолин-10,11-диола (апоморфин), 5,6,6а,7-тетрагидро-6-пропил-4Н-дибензо[de,g]хинолин-10,11-диола (N-пропилнорапорфин), (5'α)-2-бром-12'-гидрокси-2'-(1-метилэтил)-5'-(2-метилпропил)эрготаман-3',6',18-триона (бромкриптин), 1-[(6-аллилэрголин-8β-ил)карбонил]-1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилмочевины (каберголин), N'-[(8α)-9,10-дидегидро-6-метилэрголин-8-ил] -N, N-диэтилмочевины (лизурид), фенилметилового эфира [[8β)-1,6-диметилэрголин-8-ил] метил] -карбаминовой кислоты (метерголин), (4aR)-транс-3,4,4а, 5,6,10b-гексагидро-4-пропил-2Н-нафт[1,2-b]-1,4-оксазин-9-ола (наксаголид), 8-[(метилтио)-метил] -6-пропилэрголина (перголид), 2-[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-1-пиперазинил] пиримидина (пирибедил), 4-[2-(дипропиламино)этил] индолин-2-она (ропинирол), N,N-диэтил-N'-[(8α)-6-метилэрголин-8-ил] мочевины (тергурид) и (±)-N, N-диэтил-N'-[(3R, 4aR*, 10aS*)-1,2,3,4,4a, 5,10,10а-октагидро-6-гидрокси-1-пропилбензо[g]хинолин-3-ил]сульфамида (хинаголид), их солей и их смесей. Более предпочтительно агонист допамина является апоморфином или его солью, предпочтительно солью присоединения кислоты, особенно гидрохлоридом.

Предпочтительно также, чтобы агонист допамина присутствовал в композиции в количестве от 0,05 до 10 мг, предпочтительно от 0,05 до 5 мг.

О способности агонистов допаминовых рецепторов вызвать эрекцию пениса у грызунов сообщалось в обзоре Lal (Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. , 1988, vol. 12, стр. 117-164). Было указано, что доза и, главным образом, концентрация в плазме является ключевым моментом при использовании малых доз апоморфина или бромкриптина; и они более эффективны, чем более высокие дозы. Было высказано предположение, что физиологический ответ опосредуется через активацию центральных D2-рецепторов, поскольку было показано, что домперидон, антагонист периферических допаминовых рецепторов, не влияет на этот ответ. Таким образом, полагают, что уровни апоморфина в плазме крови, которые вызывают стимуляцию допаминовых рецепторов у пациентов с болезнью Паркинсона, будут эффективны также при лечении расстройства мужской эректильной функции. Однако неблагоприятные побочные эффекты, которые наблюдаются у апоморфина, а именно тошнота, гипотензия и седация, должны быть сведены к минимуму путем использования таких малых доз, которые только возможны.

Heaton et al. , (1995), Urology, 45: 200-206 сообщает о том, что пациентам с РМЭФ давали апоморфин в жидком виде сублигнвально (дозы 10 и 20 мг), в виде сублингвальных таблеток (5 мг) или в виде медленно растворяющихся сублингвальных таблеток (3 и 4 мг). Уровни в плазме крови не определялись, однако все дозы и лекарственные формы оказались эффективными, хотя в некоторых группах побочные эффекты были проблемой.

Van Laar et al., 1996, Movement Disorders, 11: 634-638 сообщают о пиковых уровнях в плазме крови после приема сублингвальных таблеток апоморфина (10 мг). Пиковые уровни в плазме крови (нг/мл) составили 7,0±0,8 в одном эксперименте и 7,4±1,0 - в другом. В третьем эксперименте сублингвальные таблетки подкисляли аскорбиновой кислотой, и уровень в плазме крови слегка понизился до 4,3±1,5.

Поскольку в статье Heaton et al. эффективность наблюдалась при такой малой дозе, как 3 мг, соответствующий пиковый уровень в плазме крови (на основании скорректированных по дозе данных из статьи Van Laar) должен составить приблизительно от 1,3 до 2,2 нг/мл.

Исследование терапевтической широты апоморфина в 3 группах пациентов с болезнью Паркинсона путем поэтапного внутривенного введения апоморфина показало, что имеется возможность отделить появление фармакологической активности побочных эффектов. Клиническая эффективность в отношении лечения симптомов болезни Паркинсона наблюдалась при средних уровнях содержания апоморфина в сыворотке крови свыше 3,8-5,0 нг/мл, в то время как побочные эффекты наблюдались при средних уровнях содержания апоморфина в сыворотке крови свыше 12,2-18,5 нг/мл.

Эти сообщения свидетельствуют о том, что лечение РМЭФ апоморфином должно стремиться к достижению уровней в плазме крови по меньшей мере от 1 до 5 нг/мл и не должны превышать 10 нг/мл.

Точное количество активного ингредиента будет зависеть от выбранного агониста допамина. Обычные пределы доз для агонистов допамина, указанных выше, следующие:
Апоморфин 1-20 мг, предпочтительно 1-10 мг;
N-пропилнорапорфин 1-20 мг, предпочтительно 1-10 мг;
Бромкриптин 0,5-10 мг, предпочтительно 0,5-5 мг;
Каберголин 0,05-2 мг, предпочтительно 0,05-0,5 мг;
Лизурид 0,05-2 мг, предпочтительно 0,05-0,4 мг;
Метерголин 4-20 мг, предпочтительно 4-8 мг;
Наксаголид 0,1-10 мг, предпочтительно 0,1-5 мг;
Перголид 0,05-1 мг, предпочтительно 0,05-0,5 мг;
Пирибедил 1-20 мг, предпочтительно 1-10 мг;
Ропинирол 0,25-20 мг, предпочтительно 0,25-5 мг;
Тергурид 1-10 мг, предпочтительно 1-5 мг;
Хинаголид 0,1-5 мг, предпочтительно 0,1-1 мг.

Агонисты допамина могут вызывать побочные эффекты, такие как тошнота и рвота. Композицию по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с противорвотными средствами. Противорвотное средство можно вводить в составе той же композиции, что и агонист допамина.

Альтернативно, противорвотное средство можно вводить отдельно от агониста допамина любым из обычных пероральных или парентеральных путей, например в виде таблеток, капсул, суспензий, суппозиториев, инфузий, инъекций и т. п., в удобное время, которое может быть до, после или одновременно с введением агониста допамина. Особенно предпочтительно помещать противорвотное средство в быстро диспергирующуюся лекарственную форму, подобную описанной выше, поскольку можно предвидеть, что такая быстро диспергирующаяся лекарственная форма противорвотного средства будет иметь многие преимущества, связанные с такими композициями, такие как улучшенная биодоступность, снижение дозы, простота введения и т.п., описанные выше, хотя конкретные преимущества будут зависеть от природы выбранного противорвотного средства.

Предпочтительно противорвотное средство присутствует в композиции в количестве от 1 до 60 мг. Однако точное количество противорвотного средства, которое следует вводить пациенту, будет зависеть от природы выбранного противорвотного средства. Подходящие противорвотные средства включают антигистаминные средства, такие как триметобензамид; антагонисты периферических допаминовых рецепторов, такие как 5-хлор-1-[1-[3-(2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)пропил] -4-пиперидинил] -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (домперидон) и его соли, а также антагонисты серотониновых рецепторов (5-НТ₃), такие как эндо-1-метил-N-(9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-1H-индазол-3-карбоксамид (гранисетрон), 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил] -4Н-карбазол-4-он (ондасетрон) и 1αН, 5αН-тропан-3α-ил индол-3-карбоксилат (трописетрон) и их соли. Из этих препаратов особенно предпочтителен домперидон.

Обычные пределы доз для противорвотных средств, указанных выше, следующие:
Домперидон 20-120 мг, предпочтительно 30-60 мг;
Гранисетрон 1-10 мг, предпочтительно 1-3 мг;
Ондансетрон 4-32 мг, предпочтительно 4-8 мг;
Трописетрон 1-10 мг, предпочтительно 1-5 мг;
N-[р[2-диметиламино)-этокси] бензил] -3,4,5-триметоксибензамид 750-1000 мг.

Апоморфин является опийным алкалоидом. Таким образом, как отмечалось выше, когда апоморфин или другой опийный алкалоид или синтетическое производное выбирают в качестве агониста допамина, могут появляться и другие побочные эффекты, такие как седация, подавление дыхания, гипотензия, брадикардия, потливость и зевота. Однако было установлено, что все эти побочные эффекты можно устранить путем введения опиоидного антагониста в сочетании с опиоидным агонистом допамина. Опиоидный антагонист можно удобно вводить в той же композиции, что и агонист допамина. Таким образом, такая композиция может также включать противорвотное средство в сочетании с агонистом допамина и опиоидным антагонистом, хотя это не является существенным, поскольку опиоидный антагонист также противодействует некоторым рвотным эффектам агониста допамина. Альтернативно, опиоидный антагонист можно вводить отдельно от агониста допамина любым из обычных пероральных или парентеральных путей в удобное время, которое может быть до, после или одновременно с введением агониста допамина. Особенно предпочтительно помещать опиоидный антагонист в быстро диспергирующуюся лекарственную форму, подобную описанной выше, поскольку можно предвидеть, что такая быстро диспергирующаяся лекарственная форма опиоидного антагониста будет иметь многие преимущества, связанные с такими композициями, такие как улучшенная биодоступность, снижение дозы, простота введения и т.п., описанные выше, хотя конкретные преимущества будут зависеть от природы выбранного опиоидного антагониста.

Предпочтительно опиоидный антагонист присутствует в композиции в количестве от 0,5 до 100 мг, более предпочтительно от 0,5 до 50 мг. Однако точное количество опиоидного антагониста, которое следует вводить пациенту, будет зависеть от природы выбранного опиоидного антагониста. Подходящие опиоидные антагонисты включают 4,5-эпокси-3,14-дигидрокси-17-(2-пропенил)морфинан-6-он (налоксон) и 17-(циклопропилметил)-4,5-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он (налтрексон) и их соли, предпочтительно соли присоединения кислот и особенно гидрохлорид. Обычный диапазон доз для налоксона составляет 0,25-10 мг, а для налтрексона - 10-100 мг.

Нарушение эндокринной функции представляет около трети всех органических причин расстройства мужской эректильной функции, как сообщают Aversa A et al. , 1995, Mol. Androl. 7, 3-4. Введение тестостерона в виде быстро диспергирующейся лекарственной формы способствует улучшению этого состояния. Диапазон доз для перорального приема тестостерона составляет от 10 до 100 мг, предпочтительно от 10 до 50 мг. Композиция может содержать только тестостерон или тестостерон в сочетании с агонистом допамина.

Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1
Изготовление быстро диспергирующейся лекарственной формы апоморфина
(а) Изготовление 2,0%-ной диcпepcии апоморфина гидрохлорида
Желатин (792 г) и маннит (594 г) диспергировали в одной порции очищенной воды (16 кг) путем тщательного перемешивания в чаше вакуумной мешалки. Эту смесь затем нагревали до 40±2^oС и гомогенизировали в течение десяти минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры (20-24^oС). После охлаждения добавляли апоморфина гидрохлорид (360 г). Эту смесь гомогенизировали для того, чтобы гарантировать растворение лекарства. Постепенно при перемешивании добавляли лимонную кислоту (166,32 г) до получение рН раствора 3,0. Оставшуюся воду (87,68 г) добавляли в мешалку и смесь гомогенизировали для того, чтобы гарантировать полное растворение.

(b) Изготовление 10 мг доз апоморфина гидрохлорида
500 мг 2,0%-ной дисперсии апоморфина гидрохлорида, полученной на стадии (а), выше, помещали в каждую ячейку серии полуготовых блистерных упаковок, имевших диаметр ячеек 16 мм. Ламинат для блистера включал 200 мкм ПВХ, покрытый ПВдХ в количестве 40 г на квадратный метр. Продукт немедленно замораживали в камере с жидким азотом. Замороженный продукт затем хранили при температуре ниже -20^oС в течение минимум 12 часов перед сублимационной сушкой в установке для сублимационной сушки при температуре +10^oС и рабочем давлении 0,5 мбар. Сублимированные единицы затем инспектировали на предмет серьезных дефектов и оставшуюся часть серии запечатывали покрывающей фольгой, состоявшей из ламината бумага/фольга (20 мкг алюминия). На каждой блистерной упаковке затем проставляли номер серии и заворачивали в полуготовый саше путем помещения блистерной упаковки в саше и полного запечатывания открытого конца саше. На каждый саше затем помещали маркировку, содержавшую наименование продукта, номер серии, дату изготовления и название фирмы-изготовителя.

Каждая дозированная единица имела состав, представленный в табл. 1.

Пример 2
Следующая композиция была изготовлена способом, описанным в примере 1 (см. табл. 2).

Пример 3
Сравнительное фармакокинетическое исследование.

Целью этого исследования являлось сравнение биодоступности различных быстро диспергирующихся композиций апоморфина гидрохлорида, изготовленных способом примера 1, после введения шести здоровым добровольцам.

Из-за того, что апоморфин обладает свойством вызывать рвоту, участникам предварительно назначали противорвотное средство домперидон. Спустя два дня предварительного лечения домперидоном участников рандомизировали на группы, получавшие следующее лечение апоморфином:
10 мг апоморфина НСl (одна единица из примера 1);
10 мг апоморфина НСl (одна единица из примера 2).

Образцы крови для проведения фармакокинетического анализа отбирали перед приемом дозы, а также с интервалами в шесть часов после каждой дозы апоморфина. Результаты представлены на чертеже. Можно видеть, что апоморфин быстро всасывается из обеих композиций быстро диспергирующихся лекарственных форм, достигая максимальной концентрации в плазме крови спустя приблизительно 30 минут.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют композиции, которые могут быть изготовлены способом, описанным в примере 1 (см. табл. 3-15).

Предложено: лекарственная форма, которая распадается в течение 1-60 с после помещения в ротовую полость и является смесью, включающей от 0,05 до 5 мг агониста допамина и от 10 до 100 мг тестостерона, и способ лечения расстройства мужской эректильной дисфункции. Форма может дополнительно включать опиоидный антагонист. Изобретение устраняет побочные эффекты агониста допамина (седативный эффект, подавление дыхания, гипотензия, брадикардия, потливость и зевота) в процессе лечения, при этом опиоидный антагонист противодействует рвотным эффектам агониста допамина, и в целом расширяет арсенал средств указанного назначения. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 15 табл.

1. Пероральная фармацевтическая композиция в твердой быстродиспергирующей лекарственной форме для лечения расстройства мужской эректильной функции, отличающаяся тем, что представляет собой сеть из активного ингредиента, который является смесью, включающей от 0,05 до 5 мг агониста допамина и от 10 до 100 мг тестостерона, и инертного водорастворимого или диспергирующегося в воде носителя, указанную смесь получают путем сублимации растворителя из композиции в твердом состоянии, при этом форма распадается в течение 1-60 с после помещения в ротовую полость. 2. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, в которой агонистом допамина является апоморфин или его соль. 3. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, где композиция включает агонист допамина и дополнительно включает противорвотное средство. 4. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 3, в которой противорвотное средство присутствует в количестве от 1 до 120 мг. 5. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 4, где противорвотным средством является домперидон. 6. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-5, которая дополнительно включает опиоидный антагонист. 7. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 6, в которой опиоидный антагонист присутствует в количестве от 0,5 до 100 мг. 8. Способ лечения расстройства мужской эректильной функции, отличающийся тем, что включает введение композиции по п. 1. 9. Способ по п. 8, который включает введение фармацевтической композиции по любому из пп. 2-7.