БЫСТРО ДИСПЕРГИРУЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, СОДЕРЖАЩИЕ РЫБИЙ ЖЕЛАТИН Российский патент 2004 года по МПК A61K9/20 A61K47/42 

Область техники

Данное изобретение относится к быстро диспергируемым фармацевтическим композициям. В частности, данное изобретение относится к сублимационно высушенным, быстро диспергируемым лекарственным формам, содержащим рыбий желатин.

Предпосылки изобретения

Быстро диспергируемые лекарственные формы, предназначенные для высвобождения активного ингредиента в полости рта, хорошо известны и могут быть использованы для доставки широкого круга лекарственных препаратов. Во многих из таких быстро диспергируемых лекарственных форм применяют желатин в качестве носителя. Желатин В. Р., обычно применяемый в таких составах, представляет собой белок, полученный в результате частичного гидролиза животных коллагеновых тканей, таких как кожа, сухожилия, связки и кости, кипящей водой. Однако такой желатин, полученный из млекопитающих, имеет неприятный вкус и поэтому вызывает необходимость применения в таких быстро диспергируемых лекарственных формах подсластителей и корригентов, для того чтобы скрыть вкус желатина, в дополнение к подсластителям и корригентам, которые могут потребоваться для того, чтобы замаскировать вкус активного ингредиента. Более того, при использовании для получения таких быстро диспергируемых лекарственных форм желатина, полученного из млекопитающих, необходимо нагревать раствор желатина до 60°С, чтобы обеспечить его растворение. Такая стадия нагревания увеличивает продолжительность обработки и повышает стоимость нагревания, тем самым увеличивая общую стоимость процесса.

Патент США №5120549 на имя Gole et al. описывает быстро диспергируемую матричную систему, получаемую прежде всего в результате отверждения матрицеобразующей системы, диспергированной в первом растворителе, а затем контакта отвержденной матрицы со вторым растворителем, по существу смешивающимся с первым растворителем при температуре ниже температуры отверждения первого растворителя, при этом элементы, образующие матрицу, и активный ингредиент по существу нерастворимы во втором растворителе, а первый растворитель по существу удаляют, получая быстро диспергируемую матрицу.

Патент США №5079018 на имя Ecanow описывает быстро диспергируемую лекарственную форму, включающую пористую скелетную структуру водорастворимого, гидратируемого геля или пенообразующего материала, гидратированного водой, отвержденного в гидратированном состоянии отвердителем и дегидратированного жидким органическим растворителем при температуре около 0°С или ниже, оставляя пространство на месте гидратной жидкости.

Опубликованная международная заявка № WO 93/12769 (PCT/JP 93/01631) описывает быстро диспергируемые лекарственные формы очень низкой плотности, получаемые в результате желирования агаром водных систем, содержащих матрицеобразующие элементы и активный ингредиент, а затем удаления воды нагнетаемым воздухом или вакуумной сушкой.

Патент США №5298261 на имя Pebley et al. описывает быстро диспергируемые лекарственные формы, включающие частично разрушенную матричную сеть, высушенную в вакууме при температуре, выше температуры разрушения матрицы. Однако матрицу предпочтительно подвергают, по меньшей мере частично, сушке при температуре, ниже равновесной температуры замерзания матрицы.

Опубликованная международная заявка № WO 91/04757 (PCT/US 90/05206) описывает быстро диспергируемые лекарственные формы, содержащие шипучий расщепляющий агент, бурно выделяющий газ при контакте со слюной, обеспечивая быстрое расщепление лекарственной формы и диспергирование активного ингредиента в полости ps'а.

Патент США №5595761 на имя Alien Jr. et al. описывает матрицу-носитель из микрочастиц, которая может быть использована для получения быстрорастворимых таблеток, включающих первый полипептидный компонент, имеющий суммарный заряд в растворе, например, негидролизованном желатине; второй полипептидный компонент, имеющий суммарный заряд с таким же знаком, как и суммарный заряд первого полипептидного компонента в растворе, например, гидролизованном желатине; и наполнитель, при этом первый полипептидный компонент и второй полипептидный компонент вместе включают приблизительно от 2 до 20 мас.% матрицы-носителя из микрочастиц, а наполнитель включает приблизительно от 69 до 96 мас.% матрицы-носителя из микрочастиц; при этом также второй полипептидный компонент имеет растворимость в водном растворе выше растворимости первого полипептидного компонента, а мас./мас. отношение первого полипептидного компонента ко второму полипептидному компоненту составляет приблизительно от 2:1 до 1:14; при этом также при введении матрицы-носителя в водную среду данная матрица расщепляется в течение менее приблизительно 20 секунд.

ЕР 0690747 В1 на имя Nguyen et al. описывает частицы, включающие формообразующее вещество, образующее матрицу, и по меньшей мере один активный ингредиент, равномерно распределенный в массе матрицы, получаемые способом, включающим стадии получения гомогенной пастообразной смеси, имеющей вязкость ниже 1 Па·с, измеряемую при комнатной температуре (15-20°С), содержащей по меньшей мере один активный ингредиент, физиологически приемлемое, гидрофильное формообразующее вещество и воду; экструдирование полученной гомогенной смеси и разбавление экструдата для получения влажных частиц; замораживание полученных частиц по мере их падения под действием силы тяжести через поток инертного газа при температуре ниже 0°С; и сублимационная сушка частиц.

Австралийский патент №666666 описывает быстро расщепляемые, состоящие из множества микрочастиц таблетки, в которых активное вещество присутствует в виде микрокристаллов с покрытием или микрогранул, необязательно с покрытием. Предполагается, что такие таблетки расщепляются во рту обычно менее чем за 60 секунд.

Патент США №5382437 на имя Ecanow описывает пористый материал-носитель, обладающий достаточной жесткостью для удержания и введения активного агента, способного к быстрому растворению слюной. Пористый материал-носитель, описанный Ecanow, получают, замораживая сжиженный раствор аммиака, включающий жидкий аммиак, растворимый гель или пену из жидкого аммиака и отвердитель для геля или пены, выбранный из группы, включающей моносахарид, полисахарид и их сочетания, и выводя аммиак из полученного таким образом замороженного материала, вызывая массоперенос аммиака из замороженного в газообразное состояние, тем самым оставляя пространство в материале-носителе вместо замороженного аммиака.

Опубликованная международная заявка № WO 93/13758 (PCT/US 92/07497) описывает таблетки, обладающие повышенной физической прочностью, получаемые в результате соединения и прессования плавкого связующего, формообразующих веществ и фармацевтически активного агента в таблетки, вплавление связующего в таблетки, а затем отверждение связующего. В соответствии с одним из вариантов дезинтегрирующий агент применяют для увеличения скорости расщепления таблетки после перорального приема. В соответствии с другим вариантом летучий компонент применяют для получения пористых таблеток. В некоторых вариантах дезинтеграция во рту происходит менее чем за 10 секунд.

Патент США №3885026 на имя Heinemann et al. и патент США №4134943 на имя Knitsch et al. также описывают быстро диспергируемые пористые таблетки и способ повышения их физической прочности в результате прежде всего прессования таблеток, а затем улетучивания легко испаряемого твердого адъюванта, вводимого в таблетки для обеспечения необходимой пористости.

Опубликованная международная заявка № WO 94/14422 описывает способ сушки замороженных дискретных единиц, при которой растворитель удаляют в условиях, при которых его выпаривают из твердого вещества через жидкую фазу в газ, а не возгоняя из твердого вещества в газ, как при лиофилизации. Это достигается путем вакуумной сушки при температуре ниже равновесной температуры замерзания композиции, при которой растворитель (такой, как вода) меняет фазу.

В то время как предшествующий уровень техники изобилует способами и методами получения быстро диспергируемых лекарственных форм, указанный уровень не использует преимущества, связанные с применением рыбьего желатина, особенно не превращающегося в гель, негидролизованного рыбьего желатина, в таких лекарственных формах. Фармацевтическая промышленность сможет избежать применения полученного из млекопитающих желатина по причине его вкуса. Таким образом, существует потребность в быстро диспергируемых лекарственных формах, предназначенных для быстрого высвобождения активного ингредиента в полости рта, позволяющих избежать применения желатина, полученного из млекопитающих.

Краткое описание изобретения

Было обнаружено, что многие из проблем, связанных с применением полученного из млекопитающих желатина могут быть преодолены в результате применения для получения быстро диспергируемых лекарственных форм рыбьего желатина, особенно не превращающегося в гель рыбьего желатина. К удивлению, не превращающаяся в гель форма рыбьего желатина, получаемого из таких источников, как рыбы, живущие в холодной воде, может быть наилучшим образом использована в быстро расщепляющихся лекарственных формах. Более того, был установлен ряд дальнейших преимуществ относительно параметров обработки и качества получаемого продукта.

Настоящее изобретение описывает фармацевтическую композицию, включающую носитель и активный ингредиент (например, лекарственный препарат, соединение и т.п.), в которой носителем является рыбий желатин, при этом композиция имеет форму быстро диспергируемой лекарственной формы, быстро высвобождающей активный ингредиент при контакте с жидкостью (например, слюна, содержащиеся в организме жидкости, вода и т.п.). Данная композиция предпочтительно предназначена для перорального введения и быстро высвобождает активный ингредиент в полости рта. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения композиция может быть нанесена локально, например на влажную кожу, либо диспергирована или растворена в жидкости перед локальным или пероральным введением.

Данное изобретение также описывает способ получения быстро диспергируемых лекарственных форм путем сублимационной сушки или лиофилизации комбинации активного ингредиента и рыбьего желатина (например, не превращающийся в гель рыбий желатин).

Данное изобретение также включает способ применения рыбьего желатина (например, не превращающегося в гель рыбьего желатина) в фармацевтических композициях в виде быстро диспергируемой лекарственной формы, в частности в виде сублимационно высушенных быстро диспергируемых лекарственных форм.

В соответствии с предпочтительным вариантом композиция по данному изобретению представляет собой твердую, быстро диспергируемую лекарственную форму, имеющую сетчатую структуру активного ингредиента и растворимого или диспергируемого в воде носителя, включающего рыбий желатин (например, не превращающийся в гель рыбий желатин), при этом указанную структуру получают возгонкой растворителя из композиции в твердом состоянии, содержащей активный ингредиент и раствор или дисперсию носителя в растворителе.

Рыбий желатин, применяемый в соответствии с данным изобретением, предпочтительно получают из рыб, живущих в холодной воде; такой желатин представляет собой не превращающийся в гель вид рыбьего желатина. Более предпочтительно, применяют негидролизованную форму не превращающегося в гель рыбьего желатина. В соответствии с альтернативным вариантом может быть использован высушенный распылением, негидролизованный, не превращающийся в гель рыбий желатин.

Подробное описание изобретения

Фраза "быстро диспергируемая лекарственная форма" относится к композициям, которые дезинтегрируются или диспергируются в течение от 1 до 60 секунд, предпочтительно, от 1 до 30 секунд, более предпочтительно, от 1 до 10 секунд, особенно от 2 до 8 секунд, после контакта с жидкостью. Данной жидкостью предпочтительно является жидкость, находящаяся в полости рта, т.е. слюна, как, например, при пероральном введении. В общем контексте данная фраза означает все вышеупомянутые лекарственные формы, описываемые здесь, равно как и другие эквивалентные лекарственные формы.

В соответствии с предпочтительным вариантом композиции по данному изобретению представляют собой твердые, быстро диспергируемые лекарственные формы, имеющие сетчатую структуру активного ингредиента и растворимого или диспергируемого в воде носителя, содержащего рыбий желатин. Соответственно, носитель является инертным по отношению к активному ингредиенту. Указанную структуру получают возгонкой растворителя из композиции в твердом состоянии, при этом данная композиция включает активный ингредиент и раствор носителя в растворителе. Лекарственные формы в соответствии с данным изобретением могут быть получены в соответствии со способами, описанными Gregory et al., патент Великобритании №1548022, с применением рыбьего желатина в качестве носителя. Соответственно, начальную композицию (или смесь), включающую активный ингредиент и раствор носителя рыбьего желатина в растворителе, получают с последующей возгонкой. Возгонку предпочтительно осуществляют сублимационной сушкой композиции. Во время сублимационной сушки композиция может содержаться в форме для получения твердой формы любой желаемой конфигурации. Форма может быть охлаждена с применением жидкого азота или твердой двуокиси углерода на предварительной стадии перед помещением в нее композиции. После замораживания формы и композиции их подвергают воздействию пониженного давления и, при желании, контролируемому воздействию тепла, способствуя тем самым возгонке растворителя. Пониженное давление, применяемое в данном способе, может приблизительно составлять менее 4 мм Нg, предпочтительно, приблизительно менее 0,3 мм Нg. Композиции, высушенные сублимационно, могут быть затем, при желании, удалены из формы или подвергнуты хранению в ней до дальнейшего использования.

Применяя способ с активными ингредиентами и рыбьим желатином в качестве носителя, получают твердую, быстро диспергируемую лекарственную форму, имеющую преимущества, связанные с использованием описываемого здесь рыбьего желатина. Обычно рыбий желатин подразделяют на желатин, получаемый из рыб, живущих в холодной и теплой воде, и на желатин, превращающийся или не превращающийся в гель. Не превращающаяся в гель разновидность рыбьего желатина по сравнению с превращающимся в гель рыбьим желатином и бычьим желатином содержит меньшее количество аминокислот пролина и гидроксипролина, которые, как известно, связаны с поперечно-сшивающими свойствами и способностью к желатинированию. Не превращающийся в гель рыбий желатин может оставаться при концентрации раствора, составляющей приблизительно до 40%, а также при такой низкой температуре, как 20°С. Рыбий желатин, применяемый в соответствии с данным изобретением, предпочтительно получают из рыб, живущих в холодной воде, и он представляет собой не превращающийся в гель вид рыбьего желатина. Более предпочтительно применяют негидролизованную форму не превращающегося в гель рыбьего желатина. В альтернативном варианте может быть использован высушенный распылением, негидролизованный, не превращающийся в гель рыбий желатин. Рыбьи желатины, подходящие для использования в данном изобретении, могут быть, например, получены Croda Colloids Ltd. (Chesire, England).

Несмотря на сравнительно низкое содержание пролина и гидроксипролина и прочие отличия не превращающегося в гель рыбьего желатина по сравнению с превращающимся в гель рыбьим желатином и бычьим желатином, не превращающийся в гель рыбий желатин может быть успешно использован в матрице для получения быстро диспергируемых лекарственных форм в соответствии с данным изобретением.

Помимо активного ингредиента и носителя из рыбьего желатина, композиция в соответствии с данным изобретением может также содержать другие матрицеобразующие агенты и второстепенные компоненты. Матрицеобразующие агенты, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают материалы, полученные из животных или растительных белков, такие как другие желатины, декстрины и соя, белки из семян пшеницы и подорожника; смолы, такие как акация, гуар, агар и ксантан; полисахариды; альгинаты; карбоксиметилцеллюлозы; каррагенаты; декстраны; пектины; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон; а также комплексы полипептид/белок или полисахарид, такие как комплексы желатин-акация.

Другие материалы, которые также могут быть введены в композицию в соответствии с настоящим изобретением, включают сахара, такие как маннит, декстроза, лактоза, галактоза и трегалоза; циклические сахара, такие как циклодекстрин; неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлорид натрия и силикаты алюминия; и аминокислоты, имеющие от 2 до 12 атомов углерода, такие как глицин, L-аланин, L-аспарагиновая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин и L-фенилаланим.

Перед отверждением (замораживанием) в раствор или суспензию могут быть введены один или несколько матрицеобразующих агентов. Указанный агент может присутствовать помимо поверхностно-активного вещества или вместо него. Помимо образования матрицы, матрицеобразующий агент может способствовать поддержанию дисперсии любого активного ингредиента в растворе суспензии. Это особенно целесообразно в случае применения активных агентов, которые недостаточно растворимы в воде и поэтому должны быть суспендированы, а не растворены.

В композицию могут быть также введены второстепенные компоненты, такие как консерванты, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, загустители, красящие агенты, корригенты, модификаторы рН, подсластители или агенты, маскирующие вкус. Подходящие красящие агенты включают красные, черные и желтые оксиды железа, а также красители FD & С, такие как FD & С синий №2 и FD & С красный №40, выпускаемые Ellis & Everard. Подходящие корригенты включают мятные, малиновые, лакричные, апельсиновые, лимонные, грейпфрутовые, карамельные, ванильные, вишневые и виноградные вкусовые вещества, а также их сочетания. Подходящие модификаторы рН включают пищевые кислоты и основания, такие как лимонная, винная, фосфорная, соляная, малеиновая кислоты и гидроксид натрия. Подходящие подсластители включают аспартам, ацесульфам К и тауматин. Подходящие маскирующие вкус агенты включают бикарбонат натрия, ионообменные смолы, соединения, включающие декстрин, адсорбаты или микроинкапсулирующие активные вещества. Многочисленные лекарственные препараты могут быть использованы в качестве активного ингредиента в композициях в соответствии с настоящим изобретением, включая, но не ограничиваясь ими, анальгетики и противовоспалительные средства, антацидные средства, противоглистные средства, противоаритмические средства, антибактериальные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические средства, противодиарейные средства, противоэпилептические средства, противогрибковые средства, противоподагрические средства, гипотензивные средства, противомалярийные средства, средства от мигрени, противомускариновые средства, противоопухолевые средства и иммунодепрессанты, антипротозойные средства, противоревматические средства, противотироидные средства, противовирусные средства, транквилизаторы, седативные, снотворные и нейролептические средства, бета-блокаторы, сердечные инотропные средства, кортикостероиды, средства, подавляющие кашель, цитотоксические средства, противоотечные средства, диуретики, ферменты, средства от паркинсонизма, желудочно-кишечные средства, антагонисты рецептора гистамина, средства, регулирующие липиды, местные анестетики, нервно-мышечные средства, нитраты и антиангинальные средства, питательные вещества, опиоидные анальгетики, пероральные вакцины, белки, пептидные и рекомбинантиые лекарственные средства, половые гормоны и контрацептивы, спермициды и стимуляторы. Конкретные примеры указанных лекарственных препаратов включают следующие средства.

Анальгетики и противовоспалительные средства: алоксиприн, ауранофин, азапропазон, бенорилат, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен кальций, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, набуметон, напроксен, оксапрозин, оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак.

Антацидные средства; алюминий гидроксид, магний карбонат, магний трисиликат, гидроталькит, диметикон.

Противоглистные средства: албендазол, бефений гидроксинафтоат, камбендазол, дихлорофен, ивермектин, мебендазол, оксамнихин, оксфендазол, оксантел эмбонат, празихантел, пирантел эмбонат, тиабендазол.

Противоаритмические средства: амиодарон НСl, дизопирамид, флекаинид ацетат, хинидин сульфат.

Антибактериальные средства: бенетамин пенициллин, циноксацин, ципрофлоксацин НСl, кларитромицин, клофазимин, клоксациллин, демеклоциклин, доксициклин, эритромицин, этионамид, имипенем, налидиксовая кислота, нитрофурантоин, рифампицин, спирамицин, сульфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, триметоприм.

Антикоагулянты: дикумарол, дипиридамол, никумалон, фениндион.

Антидепрессанты: амоксапин, циклазиндол, мапротилин НСl, миансерин НСl, норгриптилин НСl, тразодон НСl, тримипрамин малеат.

Противодиабетические средства: ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, толазамид, толбутамид.

Противодиарейные средства: кодеин фосфат, кофенотроп, лоперамид гидрохлорид, суфазолазин, мезалазин, олсалазин, кортикостероиды, преднизолон.

Противоэпилептические средства: бекламид, карбамазепин, клоназепам, этотоин, метоин, метсукцимид, метилфенобарбитон, окскарбазепин, параметадион, фенацемид, фенобарбитон, фенитоин, фенсукцимид, примидон, султиам, вальпроевая кислота.

Противогрибковые средства: амфотерицин, бутоконазол нитрат, клотримазол, эконазол нитрат, флуконазол, флуцитозин, гризеофулвин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, нистатин, сулконазол нитрат, тербинафин НСl, терконазол, тиоконазол, ундеценовая кислота.

Противоподагрические средства: аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон.

Гипотензивные средства: амлопидин, бенидипин, дародипин, дилитазем НСl, диаэоксид, фелодипин, гуанабензацетат, индорамин, исрадипин, миноксидил, никардипин НСl, нифедипин, нимодипин, феноксибензамин НСl, празозин НСl, резерпин, теразозин НСl.

Противомалярийные средства: амодиахин, хлорохин, хлоропрогуанил НСl, галофантрин НСl, мефлохин НСl, прогуанил НСl, пириметамин, хинин сульфат.

Средства от мигрени: дигидроэрготамин мезилат, эрготамин тартрат, метизергид малеат, пизотифен малеат, суматриптан сукцинат.

Противомускариновые средства: атропин, бензгексол НСl, бипериден, этопропазин НСl, скополамин бутилбромид, гиосциамин, мепензолат бромид, орфенадрин, оксифенцилцимин НСl, тропикамид.

Противоопухолевые средства и иммунодепрессанты: аминоглютетимид, амсакрин, азатиопрен, бусульфан, хлорамбуцил, циклоспорин, дакарбазин, эстрамустин, этопозид, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митозантрон, прокарбазин НСl, тамоксифен цитрат, тестолактон.

Антипротозойные средства; бензнидазол, клиохинол, декохинат, дииодогидроксихинолин, дилоксанид фуроат, динитолмид, фурзолидон, метронидазол, ниморазол, нитрофуразон, омидазол, тинидазол.

Противоревматические средства: ибупрофен, ацеклофенак, ацеметацин, азапропазон, диклофенак натрий, дифлунизал, этодолак, кетопрофен, индометацин, мефенамовая кислота, напроксен, пироксикам, аспирин, бенорилат, ауранофин, пеницилламин.

Противотироидные средства: карбимазол, пропилтиоурацил.

Противовирусные средства: ацикловир, амантадин гидрохлорид, фамцикловир, зидовадин, диданозин, залцитабин, фоскарнет натрий.

Транквилизаторы, седативные, снотворные и нейролиптические средства: алпразолам, амилобарбитон, барбитон, бентазепам, бромазепам, бромперидол, бротизолам, бутобарбитон, карбромал, хлордиазэпоксид, хлорметиазол, хлорпромазин, клобазам, клотиазепам, клозапин, диазепам, дроперидол, этинамат, флунанизон, флунитразепам, флуопромазин, флупентиксол деканоат, флуфеназин деканоат, флуразепам, галоперидол, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мепробамат, метаквалон, мидазолам, нитразепам, оксазепам, пентобарбитон, перфеназин пимозид, прохлорперазин, сулприд, терназепам, тиоридазин, триазолам, зопиклон.

β-Блокаторы: ацебутолол, алпренолол, атенолол, лабеталол, метопролол, надолол, окспренолол, пиндолол, пропанолол.

Сердечные инотропные средства: амринон, дигитоксин, эноксимон, ланатозид С, медигоксин.

Кортикостероиды: бекпометазон, бетаметазон, будезонид, кортизонацетат, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизонацетат, флунизолид, флукортолон, флутиказон пропионат, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон.

Средства, подавляющие кашель: кодеин фосфат, фолкодин, диаморфин, метадон.

Цитотоксические средства: ифосфамид, хлорамбуцил, мелфалан, бусулфан, цитотоксические антитела, доксорубицин, эпирубицин, пликамицин, блеомицин, метотрексат, цитарабин, флударабин, генцитабин, фторурацил, меркаптопурин, тиогуанин, винкристин, винбластин, виндезин, этопозид.

Противоотечные средства: псевдоэфедрин гидрохлорид.

Диуретики: ацетазоламид, амилорид, бендрофлуазид, буметанид, хлортиаэид, хлорфалидон, этакриновая кислота, фрусемид, метолазон, спиронолактон, триамтерен.

Ферменты: панкреатин, пепсин, липаза.

Средства от паркинсонизма: бромокриптин мезилат, лисурид малеат, селегилин, пара-фторселегитин, лазабернид, разагилин, 2-BUMP [N-(2-бутил)-N-метилпропаргиламин], М-2-РР [N-метил-N-(2-пентил)-пропаргиламин], MDL-72145 [бета-(фтор-метилен)-3,4-диметокси-бензолэтанамин], мофегилин, апоморфин, N-пропилнорапорфин, каберголин, метерголин, наксаголид, перголид, пирибедил, ропинирол, тергурид, хинаголид.

Желудочно-кишечные средства: бисакодил, циметидин, цисаприд, дифеноксилат НСl, домперидон, фарнотидин, лоперамид, мезалазин, низатидин, омепразол, ондасетрон НСl, ранитидин НСl, сульфасалазин.

Антагонисты рецептора гистамина: акривастин, астемизол, циннаризин, циклизин, цийрогептадин НСl, дименгидринат, флунаризин НСl, лоратадин, меклозин НСl, оксатомид, терфенадин, трипролидин.

Средства, регулирующие липиды: безафибрат, клофибрат, фенофибрат, гемфиброзил пробукол.

Местные анестетики: аметокаин, амилокаин, бензокаин, букрикаин, бупивакаин, бутакаин, бутаниликаин, бутоксикаин, бутил аминобензоат, картикаин, хлоропрокаин, цинхокаин, клибукаин, клормекаин, кока, кокаин, циклометикаин, диметизохин, диперодон, диклокаин, этилхлорид, этил п-пиперидиноацетиламинобензоат, эндокаин, гексилкаин, изобутамбен, кетокаин, лигнокаин, мепивакаин, меприлкаин, миртекаин, октакаин, оксетазаин, оксибупрокаин, паретоксикаин, прамоксин, прилокаин, прокаин, пропранокаин, пропоксикаин, проксиметакаин, ропивакаин, толикаин, трикаин, тримекаин, вадокаин.

Нервно-мышечные средства: пиридостигмин.

Нитраты и другие антиангинальные средства: амилнитрат, глицерилтринитрат, изосороид динитрат, изосорбид мононитрат, пентаэритритол тетранитрат.

Питательные вещества: бетакаротин, витамины, такие как витамин А, витамин B₂, витамин D, витамин Е, витамин К, минералы.

Опиоидные аналгетики: кодеин, декстропропиоксифен, диаморфин дигидрокодеин, мептазинол, метадон, морфин, налбуфин, пентазоцин.

Пероральные вакцины: для профилактики или ослабления симптомов таких заболеваний, как грипп, туберкулез, менингит, гепатит, коклюш, полиомиелит, столбняк, дифтерия, малярия, холера, герпес, брюшной тиф, ВИЧ, СПИД, корь, болезнь Лайма, диарея "путешественника", гепатит А, В и С, средний отит, лихорадка денге, бешенство, парагрипп, коревая краснуха, желтая лихорадка, дизентерия, болезнь легионеров, токсоплазмоз, Q-лихорадка, геморрагическая лихорадка, аргентинская геморрагическая лихорадка, кариес, болезнь Чагаса, инфекция мочевого тракта, вызванная Е. coli, пневмококковая болезнь, эпидемический паротит, чикунгунья, сенная лихорадка, астма, ревматоидный артрит, карциномы, кокцидиоз, ньюкаслская болезнь, энзоотическая пневмония, кошачья лейкемия, атрофический ринит, рожа, ящур и свиная пневмония, либо для профилактики или ослабления симптомов заболеваний, вызванных вибрионами, сальмонеллой, бордетеллами, гемоглобинофильными бактериями, токсоплазмами, цитомегаловирусом, хламидиями, стрептококками, вирусом Norwalk, кишечной палочкой, Helicobacter pylori, ротавирусом, гонококками, менингококками, аденовирусом, вирусом Эпстайна-Барра, вирусом японского энцефалита, простого герпеса, пневмоцистами, клостридиями, респираторно-синцитиальным вирусом, клебселлами, шигеллами, Pseudomonas aeruginosa, парвовирусом, Campylobacter species, риккетсиями. Varicella zoster, иерсиниями, вирусом реки Росс, вирусом J.C., Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi и Pasteurella haemolytica.

Белки, пептиды и рекомбинантные лекарственные средства: рекомбинантные гормоны и изогормоны, рекомбинантные цитокины, рекомбинантные плазминогены, рекомбинантный белок рецептора ФНО, моноклональные антитела, нуклеиновые кислоты, антисмысловые олигонуклеотиды, олигонуклеотиды, гликопротеиды и адгезионные молекулы.

Половые гормоны и контрацептивы: клорнифен цитрат, даназол, дезогестрел, этинилоэстрадиол, этинодиол, этинодиол диацетат, левоноргестрел, медроксипрогестеронацетат, местранол, метилтестостерон, норетистерон, норетистерон энантат, норгестрел, эстрадиол, конъюгированные эстрогены, прогестерон, станозолол, стилбоэстрол, тестостерон, тиболон.

Спермициды: ноноксинол 9.

Стимуляторы: амфетамин, дексамфетамин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, мазиндол, пемолин.

Точное количество активного ингредиента варьируется в соответствии с конкретным выбранным лекарственным препаратом и потребностями пациента. Однако активный ингредиент обычно присутствует в количестве приблизительно от 0,2 до 95%, как правило, приблизительно от 1 до 20 мас.% от композиции сухой лекарственной формы. Данное изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1

Получение быстро диспергируемой лекарственной формы плацебо с применением рыбьего желатина

Высушенный распылением рыбий желатин (4 г) и маннит (3 г) помещают в стеклянный стакан. Затем добавляют очищенную воду (93 г) и осуществляют растворение путем перемешивания, применяя магнитный вкладыш. Нагревание не требуется. Затем применяют пипетку Гилсона для того, чтобы перенести 500 мг данного раствора в каждую ячейку заранее полученной блистерной упаковки, при этом диаметр ячейки составляет около 16 мм. Ламинат блистерной упаковки включает ПВХ, покрытый ПВдХ. Расфасованные дозы затем замораживают при температуре -110°С в трубке для замораживания в течение 3,2 минут, после чего замороженные дозы помещают в вертикальный фризер на период свыше 1,5 часов при температуре, составляющей -25°С (±5°С). Упаковки затем сушат при температуре ниже 0°С в течение ночи, при этом первоначальную температуру на полках поднимают с -10°С до +20°С при давлении 0,5 мбар. Перед выгрузкой упаковки проверяют на влажность путем сушки следов и проверки влаги под давлением. Полученные дозы имеют следующий состав:

Сравнительный пример А

Получение быстро диспергируемой лекарственной формы плацебо с применением щелочного желатина, полученного из бычьей кожи.

Щелочной желатин из бычьей кожи (4 г) добавляют к очищенной воде (93 г) в стеклянный стакан и равномерно нагревают до 60°С, постоянно помешивая магнитным вкладышем. Необходимо убедиться в том, что растворился весь желатин. Затем перед добавлением маннита (3 г) смесь охлаждают до температуры, составляющей 25°С, на водной бане. После растворения маннита перемешивание продолжают в течение 1 часа в условиях окружающей среды. Затем полученный раствор отмеряют в ячейки блистерной упаковки, замораживают, выдерживают и сушат замораживанием, как описано выше в примере 1. Полученные дозы имеют следующий состав:

Применяя способ, описанный в сравнительном примере А, осуществляют следующие дополнительные сравнительные примеры.

Сравнительный пример В

Получение быстро диспергируемой лекарственной формы плацебо с применением желатина, полученного из свиной кожи.

Быстро диспергируемую лекарственную форму с применением желатина из свиной кожи получают способом, подобным способу, описанному в сравнительном примере А, при этом полученные дозы имеют следующий состав:

Сравнительный пример С

Получение быстро диспергируемой лекарственной формы плацебо с применением желатина, полученного из золеной шкуры

Быстро диспергируемую лекарственную форму с применением желатина из золеной шкуры получают способом, подобным способу, описанному в сравнительном примере А, при этом полученные лекарственные дозы имеют следующий состав:

Пример 2

Сравнительные испытания на растяжение и диспергирование

Лекарственные дозы, полученные в примере 1 и сравнительных примерах А-С, подвергают испытаниям на растяжение и диспергирование в соответствии со способами, удовлетворяющими требованиям, изложенным в разделах Фармакопеи США. Проводят также дополнительное испытание на диспергирование для выявления тонких различий, которые могут быть не выявлены в результате испытания на дезинтеграцию.

Испытание на диспергирование проводят, добавляя 500 мл очищенной воды в стеклянную мензурку. Затем воду нагревают до температуры, составляющей 37°С. Дозы осторожно опускают на поверхность воды и записывают время, необходимое для их полного диспергирования. Затем воду меняют для испытания следующей лекарственной дозы.

Результаты

Лекарственные дозы, полученные в примере 1, показывают время дезинтеграции, составляющее 0,85 секунд, и среднюю величину прочности на растяжение, составляющую 0,267 Н·мм^-2.

Для сравнения, лекарственные дозы, полученные в сравнительном примере А, показывают время дезинтеграции, составляющее 4,28 секунд, и среднюю величину прочности на разрыв - 0,408 Н·мм^-2. Испытание на диспергирование подтверждает полученные результаты. Лекарственные формы, полученные в примерах В и С, показывают среднюю величину прочности на растяжение, составляющую 0,407 Н·мм^-2 и 0,433 Н·мм^-2, соответственно. Кроме того, необходимо отметить, что лекарственные формы, полученные в примере 1, не имеют неприятного запаха или вкуса и вызывают лучшее ощущение во рту, чем лекарственные формы, полученные в сравнительных примерах. В частности, формы из сравнительных примеров В и С медленно диспергируются и вызывают во рту ощущение клейкости.

Из вышеизложенного очевидно, что быстро диспергируемые лекарственные формы, полученные с применением рыбьего желатина, имеют ряд преимуществ над лекарственными формами, полученными с применением желатина из млекопитающих. Например, лекарственные формы, содержащие рыбий желатин, дезинтегрируются быстрее, имеют лучший вкус и вызывают лучшие ощущения во рту, чем лекарственные формы, содержащие желатин, полученный из млекопитающих. Более того, отпадает необходимость добавления подсластителей и корригентов для маскировки вкуса или запаха желатина, поскольку рыбий желатин имеет приемлемый вкус и запах. Таким образом, несмотря на то, что для маскировки вкуса неприятного активного ингредиента могут все-таки потребоваться некоторые подсластители и корригенты, их общее количество может быть существенно снижено с соответствующим снижением расходов. Кроме того, поскольку рыбий желатин растворим в холодной воде, то стадия нагревания, необходимая при использовании полученного из млекопитающих желатина, может быть опущена, тем самым снижая затраты на нагревание и сокращая время перемешивания. Поэтому общий процесс при использовании рыбьего желатина вместо желатина, полученного из млекопитающих, может быть лучше проконтролирован. Нижеследующие примеры иллюстрируют составы, которые могут быть получены с применением способа, описанного в примере 1.

Пример 3

Быстро диспергируемая лекарственная форма с применением рыбьего желатина, содержащего декстрометорфан в качестве активного ингредиента

Средняя величина прочности на растяжение данных лекарственных форм составляет 0,206 Н·мм², с временем дезинтеграции 0,78 с.

Пример 4

Быстро диспергируемая лекарственная форма с применением рыбьего желатина

Данные лекарственные формы имеют среднюю величину прочности на рястяжение, составляющую 0,269 Н·мм², с временем дезинтеграции менее 2 с.

Пример 5

Испытание превращающегося в гель рыбьего желатина

Получают состав, содержащий превращающийся в гель рыбий желатин, и определяют время его дезинтеграции и ощущение, вызываемое им во рту. Желатин, маннит и очищенную воду отвешивают в пластмассовые емкости. Желатин и маннит засыпают в вихревую воронку постоянно перемешиваемой очищенной воды, и смесь нагревают до температуры, составляющей 60°С, чтобы обеспечить растворение желатина. Завершив растворение, раствор перед дозированием охлаждают до температуры, составляющей около 23,4°С. Аликвотные доли, составляющие 500 мг, отмеряют в заранее полученные ячейки блистерной упаковки, замораживают, выдерживают и сушат при температуре ниже 0°С.

Получают партию общей массой 100 г, имеющую следующий состав:

Определяют время дезинтеграции данных лекарственных форм и ощущение, вызываемое ими во рту. Время дезинтеграции образцов измеряют в соответствии со способами, описанными в Фармакопее США. Время дезинтеграции образцов составляет свыше 5 секунд. Образцы вызывают во рту ощущение медленного диспергирования, клейкого характера и неприятные ощущения.

Промышленная применимость

Фармацевтическая промышленность находится в постоянном поиске усовершенствованных лекарственных форм, получение которых было бы экономичным и позволяло избежать проблем, связанных с желатином млекопитающих. Лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением отвечают данным требованиям с превосходными результатами.

Данное изобретение описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты и способы его осуществления. Однако подразумевается, что многие варианты и модификации допустимы, если они не нарушают сущность и объем данного изобретения.

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции в виде быстро диспергируемой лекарственной формы, включающей носитель и активный ингредиент, где носитель представляет собой не превращающийся в гель рыбий желатин, полученной сублимацией растворителя из смеси, включающей активный ингредиент, носитель и растворитель для носителя, где лекарственная форма предназначена для быстрого высвобождения активного ингредиента при контакте с жидкостью, а также к способу получения такой композиции. Технический результат: изобретение обеспечивает получение быстро диспергируемых лекарственных форм, предназначенных для быстрого высвобождения активного ингредиента при контакте с жидкостью, в том числе в полости рта при контакте со слюной. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. Фармацевтическая композиция в виде быстро диспергируемой лекарственной формы, включающая носитель и активный ингредиент, где указанный носитель представляет собой не превращающийся в гель рыбий желатин, полученная сублимацией растворителя из смеси, включающей активный ингредиент, носитель и растворитель для носителя, где указанная лекарственная форма быстро высвобождает активный ингредиент при контакте с жидкостью.2. Композиция по п.1, где указанная композиция дезинтегрируется в течение от 1 до 60 с после контакта с жидкостью.3. Композиция по п.1, где указанная композиция предназначена для перорального введения и быстро высвобождает активный ингредиент в полости рта.4. Композиция по п.1, где указанная композиция представлена в твердом состоянии и ее получают путем сублимации растворителя из смеси в твердом состоянии, в котором смесь включает активный ингредиент, носитель и растворитель.5. Композиция по п.1, где активный ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 0,2 до приблизительно 95 мас.% от массы композиции в сухой лекарственной форме.6. Композиция по п.5, где активный ингредиент присутствует в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 20 мас.% от массы композиции в сухой лекарственной форме.7. Композиция по п.1, где рыбий желатин не гидролизован.8. Композиция по п.7, где рыбий желатин является высушенным распылением.9. Композиция по п.1, также включающая дополнительный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из матрицеобразующих агентов, сахаров, циклических сахаров, аминокислот, консервантов, поверхностно-активных веществ, загустителей, красящих агентов, корригентов, модификаторов рН, подсластителей, агентов, маскирующих вкус, а также их комбинаций.10. Способ получения фармацевтической композиции в виде быстро диспергируемой лекарственной формы, содержащей активный ингредиент и носитель из не превращающийся в гель рыбьего желатина, путем образования сетчатой структуры активного ингредиента и носителя из рыбьего желатина сублимацией растворителя из смеси, в котором смесь включает активный ингредиент, носитель и растворитель для носителя.