СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ДЕЗОКСИУРИДИНА Российский патент 2003 года по МПК C07H19/67 

Настоящее изобретение относится к способу получения производного дезоксиуридина. Более конкретно, изобретение касается способа получения 5'-дезокси-5-фторуредина, а также новых промежуточных соединений, подходящих для этого способа.

Соединение 5'-дезокси-5-фторуредин является хорошо известным цитостатическим средством, которое в дальнейшем будет обозначено его международным незапатентованным названием доксифлуредин.

Доксифлуредин, имеющий формулу I:

описан в патенте США 4071680, в котором также раскрыт его многостадийный синтез, исходящий из 5-фторуридина и включающий удаление 5'-гидрокси группы через соответствующее 5'-иодпроизводное. В соответствии с этим документом замещение 5'-гидрокси группы атомом иода осуществляется с использованием метоиодида трифенилфосфита в качестве химического иодирующего агента, который требует особой осторожности из-за токсичности реагента, обусловленной присутствием побочных продуктов реакции.

В ЕР 21231 раскрыт способ получения доксифлуридина путем удаления ацильных групп из соответствующих сложных 2',3'-диэфиров карбоновых кислот, в частности, из соответствующего 2',3'-диацетата. Однако синтез исходного продукта включает замещение гидроксигруппы атомом брома и превращение бромпроизводного каталитическим гидрированием в соответствующее дезоксисоединение. В этом случае бромирование также осуществляют с применением фосфорного соединения, т. е. бромом в присутствии большого количества трифенилфосфина.

В соответствии со статьей S. Aymera и P.V. Danenberg (J. Med. Chem. 1982, 25, 999) 5'-дезокси-5'-иод-2',3'-O-изопропилиден-5-фторуридин получают согласно способу Cook et al. (J. Med. Chem. 1979, 22, 1330), который соответствует патенту США 4071680. В этой же статье описано превращение 5'-дезокси-5'-О-мезилокси-2', 3'-О-изопропилиден-5-фторуридина в 5'-бром-5'-дезокси-2', 3'-О-изопропилиден-5-фторуридин с помощью бромида лития, но в ней не описано никакого дальнейшего превращения.

С другой стороны, в вышеуказанном патенте ЕР 21231 замещение атома брома атомом водорода проводят каталитическим гидрированием в сильнощелочной среде, т. е. в присутствии гидроксида калия, субстрата, который не содержит урацильную группу, причем она вводится после получения дезокси-сахара в присутствии сильного неорганического основания.

В настоящее время было найдено, что можно просто заместить гидроксильную группу 2', 3'-изопропилиден-5-фторуридина атомом иода с применением иодида натрия, в отсутствии фосфорного соединения, если гидроксильную группу предварительно активировать в виде сложного эфира сульфокислоты.

Было также найдено, что атом иода 5'-дезокси-5'-иод-2',3'-О-изопропилиден-5-фторуридина может быть замещен атомом водорода путем каталитического гидрирования без применения сильных оснований, в результате получая соответствующее 5'-дезоксисоединение с очень высоким выходом. Такое же замещение можно осуществить с помощью других доноров водорода, таких как циклогексен, циклогексадиен или гидрид, например гидрид трибутилолова.

Поэтому целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения 5'-дезокси-5'-фторуридина, который включает:
(а) взаимодействие 2',3'-О-изопропилиден-5-фторуридина формулы II:

с функциональным производным сульфокислоты формулы III:
R-SО₃Н (III)
где R является (C₁-C₄)алкильной, трифторметильной, незамещенной, моно-, ди- или тризамещенной фенильной группой;
(b) взаимодействие полученного таким образом 5'-сульфонилоксипроизводного формулы IV:

где R является таким, как определено выше, с иодидом щелочного или щелочноземельного металла;
(с) гидролиз полученного таким образом 5'-дезокси-5^'-иод-2',3'-О-изопропилиден-5-фторуридина формулы V:

в кислой среде; и
(d) восстановление 5'-дезокси-5'-иод-5-фторуридина формулы VI:

водородом или донором водорода.

В формуле III R предпочтительно является метилом, этилом, н-бутилом, трифторметилом, фенилом, монозамещенным фенилом, т.е. замещенным метильной, метокси, нитрогруппой или галогеном, дизамещенным фенилом, т.е. замещенным двумя метильными группами, или тризамещенным фенилом, т.е. замещенным тремя метильными группами, в частности, 2,4,6-тризамещенным.

В качестве функционального производного сульфокислоты предпочтительно применяют хлорид, ангидрид или смешанный ангидрид. Особенно предпочтительными этерифицирующими агентами являются метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, трифторметансульфонилхлорид и 2,4,6-триметилфенилсульфонилхлорид.

Таким образом, на стадии (а) функциональное производное сульфокислоты формулы III, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из тех соединений, которые определены выше, подвергают взаимодействию с 2',3'-О-изопропилиден-5-фторуридином. Реакцию преимущественно осуществляют в органическом растворителе, т. е. галогенированном, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или 1,1,1-трихлорэтан, или в полярном апротонном растворителе, таком как N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил, или этилацетат, или в ароматическом углеводороде, таком как толуол или ксилол, в присутствии основания, такого как триметил-амин, триэтиламин, диизопропиламин, N-этилдиизопропиламин, пиридин или диметиламинопиридин.

Обычно реакция завершается при температуре 0-40^oС через 5-6 часов, и полученное таким образом соединение формулы IV отделяют от побочных продуктов реакции обычной фильтрацией указанного побочного продукта после обработки водой.

5'-Сульфонилоксипроизводное формулы IV может быть извлечено экстракцией органическим растворителем, последующим концентрированием и может быть выделено и охарактеризовано в соответствии с общепринятыми методами.

Альтернативно, концентрированный раствор соединения формулы IV может быть непосредственно использован на стадии (b).

Стадию (b) осуществляют простой обработкой соединения формулы IV в чистой форме или в виде вышеупомянутого концентрированного раствора, полученного в конце стадии (а), иодидом щелочного или щелочноземельного металла в органическом растворителе, таком как кетон, предпочтительно ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, простой эфир, предпочтительно диоксан или тетрагидрофуран, или в полярном апротонном растворителе, предпочтительно ацетонитриле, N, N-диметилформамиде, N,N-диметилацетамиде или диметилсульфоксиде.

Реакция завершается через 4-6 часов при температуре 40-80^oС и, как и на стадии (а), путем фильтрации и промывки водой удаляют побочные продукты реакции. Ожидаемый целевой продукт, т.е. 5'-дезокси-5'-иод-2',3'-О-изопропилиден-5-фторуридин формулы V может быть извлечен с помощью органического растворителя, предпочтительно этилацетата, последующего концентрирования и может быть выделен в соответствии с общепринятыми методами. Как и на стадии (а), концентрированный раствор, содержащий соединение формулы V, может быть непосредственно использован на стадии (с).

Стадия (с) включает гидролиз 5'-дезокси-5'-иод-2',3'-O-изопропилиден-5-фторуридина в кислой среде в соответствии с обычно применяемыми методами в химии сахаров и, более конкретно, в химии нуклеозидов. Такой гидролиз предпочтительно осуществляют в водном растворе муравьиной кислоты или, более предпочтительно, в водном растворе уксусной кислоты или в N,N-диметилформамиде, или N,N-диметилацетамиде в присутствии водного раствора НС1 при температуре 80-100^oС.

Полученный таким образом 5'-дезокси-5'-иод-5-фторуридин формулы VI выделяют выпариванием растворителя и экстракцией из подходящего растворителя, предпочтительно этилацетата, извлекают соединение.

Как отмечалось выше, соединения, полученные в конце стадии (а) и (b), могут быть выделены и охарактеризованы, или предпочтительно их можно использовать, без выделения, в неочищенной форме или растворить или суспендировать в растворителе. Выходы трех стадий являются очень высокими, а именно, они всегда выше 90% от теоретического, и выход соединения формулы VI составляет до 83-85% в расчете на исходное соединение 2',3'-О-изопропилиден-5-фторуридин формулы II.

На стадии (d) соединение формулы VI подвергают восстановлению, которое можно осуществить каталитическим гидрированием или с применением в качестве доноров водорода циклогексена или циклогексадиена, например, в присутствии палладия на угле (Pd/C), предпочтительно 5%, в качестве катализатора, или с применением гидрида.

Восстановление осуществляют в органическом растворителе, например в спирте, таком как метанол, этанол, пропанол, изопропанол или н-бутанол, или в их смеси. В реакционной смеси предпочтительно присутствует органическое основание, в частности, вторичный или третичный амин, такой как триметиламин, триэтиламин, диизопропиламин, N-этилдиизопропиламин, пиридин, диметиламинопиридин, морфолин, N-метилморфолин, 2-пиколин и хинолин, или неорганическое основание, такое как бикарбонат щелочного металла, например бикарбонат натрия или бикарбонат калия.

Когда восстановление осуществляют водородом, гидрирование проводят при нормальном давлении или при давлении 1-2 бар и при комнатной температуре в присутствии 5% Pd/C.

Когда восстановление проводят в присутствии донора водорода, такого как циклогексен, циклогексадиен или гидрид, например гидрид трибутилолова, реакция происходит в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол и тому подобных, или в смеси вышеуказанных растворителей с апротонным растворителем, таким как толуол.

Более предпочтительно, когда восстановление осуществляется с применением в качестве донора водорода циклогексена или циклогексадиена при температуре 60-90^oС и завершается через 3-6 часов.

Полученный таким образом 5'-дезокси-5-фторуридин выделяют в соответствии с общепринятыми методами, в частности, фильтрацией катализатора и выпариванием растворителя. Конечный продукт кристаллизуют с применением смеси этанол/изопропанол =3/2 (об./об.)
Когда восстановление проводят с использованием гидрида трибутилолова, реакцию осуществляют путем растворения 5'-дезокси-5'-иод-5-фторуридина в спирте, например метаноле, восстановитель добавляют в виде раствора в органическом растворителе, например в толуоле, и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в присутствии каталитического количества α, α′-азоизобутиронитрила. Через 1-3 часа восстановление завершается и после выпаривания растворителя в соответствии с общепринятыми методами извлекают полученный таким образом 5'-дезокси-5-фторуридин.

В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения стадии (а), (b) и (с) осуществляют без выделения продукта, полученного в конце каждой из стадий (а) и (b). Таким образом, способ настоящего изобретения обеспечивает получение доксифлуридина очень простым способом с очень высоким выходом. Кроме того, стадии (а), (b) и (с) этого способа можно осуществить в одном резервуаре. Вышеописанный способ изображен на схеме I, где R является (C₁-C₄) алкилом, трифторметилом, незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным фенилом.

Изобретение иллюстрируют следующие примеры, которые, однако, никоим образом его не ограничивают.

Пример 1
К раствору 80 г (0,26 моль) 2',3'-О-изопропилиден-5-фторуридина в 700 мл пиридина, охлажденному примерно до 5^oС, добавляют 90,6 г (0,48 моль) п-толуолсульфонилхлорида. Полученную таким образом смесь перемешивают в течение 5 часов, затем медленно добавляют 10 л воды и водную суспензию перемешивают в течение 3 часов. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 15 часов, затем осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. В результате получают 99,2 г (83%) 2',3'-О-изопропилиден-5'-О-(п-толуолсульфонил)-5-фторуридина в кристаллической форме. Т. пл. = 154-156^oС; степень чистоты (ВЭЖХ)=99,89% и [α]_D=+26,71^o(с=1,СН₃ОН).

Полученный таким образом продукт может быть очищен кристаллизацией с применением этанола с получением белого кристаллического порошка. Т.пл. = 156-158^oС; степень чистоты = 99,9-100% (ВЭЖХ).

Пример 2
А. 5'-дезокси-5'-иод-5-фторуридин
К раствору 39,2 г (0,13 моль)2',3'-О-изопропилиден-5-фторуридина в 55 мл метиленхлорида и 159 мл (1,98 моль) пиридина, охлажденному до +5^oС, добавляют 60 г (0,315 моль) п-толуолсульфонилхлорида. Полученную таким образом смесь перемешивают в течение 5 часов, при этом наблюдается обильное образование осадка. Затем в него добавляют 160 мл метиленхлорида и 160 мл воды, вследствие чего температура поднимается до 40^oС. Фазы разделяют и органическую фазу экстрагируют примерно 900 мл 1N HCl; после этого органическую фазу промывают 2х100 мл воды. Органическую фазу, содержащую 0,117 моль 2',3'-О-изопропилиден-5'-О-(п-толуолсульфонил)-5-фторуридина (выход ~90% от теоретического), концентрируют в вакууме до получения маслянистого остатка, к которому добавляют 2х100 мл ацетона.

Маслянистый остаток растворяют в 600 мл ацетона и к раствору добавляют 105 г (0,70 моль) иодида натрия. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов, затем охлаждают, концентрируют в вакууме и полученный таким образом остаток смешивают с 2х80 мл этилацетата. Остаток масла обрабатывают 800 мл этилацетата и 100 мл воды. Фазы разделяют и водную фазу обрабатывают 2х80 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 2х100 мл 5% водного раствора метабисульфита натрия, затем 100 мл воды. Органическую фазу, содержащую 0,113 моль 5'-дезокси-5'-иод-2',3'-O- изопропилиден-5-фторуридина (выход ~ 97% от теоретического), концентрируют в вакууме до получения небольшого объема; к остатку добавляют 560 мл 80%-ного водного раствора уксусной кислоты и смесь нагревают до 95^oС.

После нагревания в течение 4 часов осуществляют проверку с помощью ВЭЖХ (0,34% остаточного исходного продукта). После охлаждения смесь концентрируют в вакууме до получения маслянистого остатка, который смешивают с 150 мл этилацетата. Смесь выдерживают в течение 15 часов при 20-25^oС. Продукт фильтруют, промывают этилацетатом и сушат в вакууме при 45^oС. Таким образом получают 44,5 г 5'-дезокси-5"-иод-5-фторуридина. Т.пл. =174-175^oС, степень чистоты (ВЭЖХ)= 99,74% и [α]_D=+8,96^o(с=1,СН₃ОН). Маточные растворы концентрируют в вакууме и остаток смешивают с 50 мл этилацетата; через 15 часов при +5^oС получают дополнительное количество 3,3 г продукта. Общий выход; 83% от теоретического.

В. 5'-дезокси-5-фторуридин
К суспензии 20 г (0,053 моль)5'-дезокси-5'-иод-5-фторуридина в смеси 60 мл этанола и 40 мл изопропанола добавляют 15,2 мл (0,108 моль) диизопропиламина, затем в нее добавляют 3 г 5% Pd/C и смесь гидрируют в течение 14 часов при давлении около 1 бар. После удаления катализатора фильтрацией раствор концентрируют в вакууме до получения твердого остатка, который кристаллизуют из смеси этанол/изопропанол =60/40 (об./об.); через 8 часов продукт фильтруют, промывают указанной смесью и сушат при 45^oС в течение 15 часов. Таким образом получают 11,6 г (выход ~89% от теоретического) 5'-дезокси-5-фторуридина. Т. пл. = 187-188^oС; степень чистоты (ВЭЖХ)= 99,75% и [α]_D= +18,2^o(с=0,42, Н₂О).

Пример 3
К раствору 40 г (0,087 моль)2', 3^'-O-изoпpoпилидeн-5^'-O-(п-толуолсульфонил)-5-фторуридина, полученному как описано в примере 1, в 1700 мл ацетона добавляют 105 г иодида натрия и полученный таким образом прозрачный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4-5 часов. Затем смесь охлаждают, фильтруют и промывают ацетоном. Объединенные ацетоновые растворы концентрируют в вакууме и остаток смешивают с 3500 мл этилацетата. После промывки 500 мл 3%-ного водного раствора метабисульфита натрия и затем водой раствор в этилацетате концентрируют до получения небольшого объема. Через 15 часов осадок отфильтровывают и сушат, получая 33,2 г 5'-дeзoкcи-5^'-иoд-2^', 3'-О-изопропилиден-5-фторуридина в виде белого кристаллического порошка. Т. пл. = 199-202^oС, степень чистоты (ВЭЖХ)=99,9% и [α]_D=-16,8^o(с=0,50,СН₃ОН).

Пример 4
А. 5'-дезокси-5'-иод-5-фторуридин
Суспензию 51 г (0,105 моль)5'-дезокси-5'-иод-2',3'-O-изопропилиден-5-фторуридина в 500 мл уксусной кислоты и 120 мл воды нагревают при 95^oС в течение 90 минут. Полученный таким образом раствор концентрируют в вакууме и остаток смешивают с 2 л этилацетата, затем концентрируют до небольшого объема и через 15 часов выдержки при комнатной температуре осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат, получая 35,6 г 5'-дезокси-5'-иод-5-фторуридина. Т. пл. =174,5-175,5^oС, степень чистоты (ВЭЖХ)=99,74% и [α]_D = +8,96(с=1,00,СН₃ОН).

В. 5'-дезокси-5-фторуридин
К раствору 35,1 г (0,078 моль)5'-дезокси-5'-иод-5-фторуридина и 2,93 г α, α′-азоизобутиронитрила в 1100 мл метанола добавляют раствор 37,4 г гидрида трибутилолова в 310 мл толуола. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов и полученный таким образом прозрачный раствор концентрируют в вакууме до получения полутвердого остатка, который диспергируют в 900 мл петролейного эфира. Твердое вещество отфильтровывают и обрабатывают 1200 мл воды; соли олова отделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме; остаток кристаллизуют с применением 500 мл горячего этанола, получая 12,3 г 5'-дезокси-5-фторуридина. Т.пл. =188-189^oС, степень чистоты (ВЭЖХ)=99,91% и [α]_D=+18,4^o(с=0,42,СН₃ОН).

Пример 5
К суспензии 10 г (0,026 моль)5'-дезокси-5'-иод-5-фторуридина, полученной, как описано в примере 2, стадия А, в 100 мл н-бутанола, добавляют 6 мл циклогексена (0,06 моль) и 14 мл (0,1 моль) триэтиламина. Для достижения полной солюбилизации смесь нагревают до 60^oС, затем в нее добавляют 1,5 г 5% Pd/C. Суспензию нагревают при 80^oС в течение 5 часов, фильтруют при этой же температуре, промывая горячим н-бутанолом, и концентрируют в вакууме до получения остатка, который кристаллизуют из смеси 60 мл этанола и 40 мл изопропанола. Таким образом получают 4,5 г 5'-дезокси-5-фторуридина. Т.пл. = 188-189^oС, степень чистоты (ВЭЖХ)=99,87% и [α]_D=18,35^o(с=0,42,H₂O).

Изобретение относится к способу получения 5'-дезокси-5-фторуридина формулы I, включающего (а) взаимодействие 2',3'-O-изопропилиден-5-фторуридина формулы II с функциональным производным сульфокислоты R-SO₃H, где R является (С₁-С₄)алкильной, трифторметильной, незамещенной, моно-, ди- или тризамещенной фенильной группой, (b) взаимодействие производного формулы IV с иодидом щелочного или щелочноземельного металла, (с) гидролиз производного формулы V в кислой среде и (d) восстановление производного формулы VI водородом или донором водорода. В качестве функционального производного сульфокислоты используют хлорид, ангидрид или смешанный ангидрид. Восстановление осуществляют каталитическим гидрированием. Технический результат - упрощение процесса, повышение выхода целевого продукта. 12 з.п.ф-лы.

1. Способ получения 5'-дезокси-5-фторуридина формулы I

который включает
(а) взаимодействие 2', 3'-О-изопропилиден-5-фторуридина формулы II

с функциональным производным сульфокислоты формулы III
R-SO₃Н (III)
где R является (C₁-C₄)алкильной, трифторметильной, незамещенной, моно-, ди- или тризамещенной фенильной группой;
(b) взаимодействие полученного таким образом 5'-сульфонилоксипроизводного формулы IV

где R является таким, как определено выше, с иодидом щелочного или щелочноземельного металла;
(с) гидролиз полученного таким образом 5^'-дезокси-5'-иод-2', 3'-О-изопропилиден-5-фторуридина формулы V

в кислой среде; и
(d) восстановление 5'-дезокси-5'-иод-5-фторуридина формулы VI

водородом или донором водорода, где стадии (а), (b) и (с) осуществляют без выделения продуктов, полученных в конце каждой из стадий (а) и (b). 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в производном сульфокислоты формулы III R является метилом, этилом, н-бутилом, трифторметилом, фенилом, монозамещенным фенилом, т. е. замещенным метильной, метокси, нитрогруппой или галогеном, фенилом, замещенным двумя метильными группами, или фенилом, замещенным тремя метильными группами, в частности, 2,4,6-тризамещенным. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (а) в качестве функционального производного сульфокислоты формулы III применяют хлорид, ангидрид или смешанный ангидрид. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что функциональное производное кислоты формулы III представляет собой метансульфонилхлорид, трифторметансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид или 2,4,6-триметилфенилсульфонилхлорид. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию восстановления (d) осуществляют каталитическим гидрированием. 6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют палладий на угле. 7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что каталитическое гидрирование выполняют в присутствии основания. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что основание является вторичным или третичным амином. 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что вторичный или третичный амин является триметиламином, триэтиламином, диизопропиламином, N-этилдиизопропиламином, пиридином, диметиламинопиридином, морфолином, N-метилморфолином, 2-пиколином или хинолином. 10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстановителя применяют гидрид трибутилолова. 11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что восстановление осуществляют в присутствии каталитического количества α, α′-азоизобутиронитрила. 12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление осуществляют с использованием в качестве донора водорода циклогексена или циклогексадиена. 13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что стадию восстановления осуществляют при температуре между 60 и 90^oС.