ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ТИРОИДНОГО ГОРМОНА Российский патент 2003 года по МПК A61K31/198 A61K38/24 A61K9/20 A61P5/14 A61P5/06 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственному препарату, воздействующему на функцию щитовидной железы - тироидному гормону L-тироксину.

Первоначально препарат, обладающий биологической активностью гормона щитовидной железы, был получен из высушенных обезжиренных щитовидных желез убойного скота и известен под названием тиреоидин. Он представляет собой смесь двух гормонов: тироксина и трийодтиронина. Оба гормона в организме являются левовращающими изомерами и оказывают сходное многогранное влияние на организм, повышают потребность тканей в кислороде, усиливают энергетические процессы, стимулируют рост и дифференцировку тканей, влияют на функциональное состояние нервной и сердечно-сосудистой системы, печени, почек и других органов и систем, усиливают всасывание глюкозы и ее утилизацию. Было установлено, что эффект тироидных гормонов может меняться в зависимости от дозы. Так, небольшие дозы оказывают анаболический эффект, большие же дозы приводят к усиленному распаду белка. В больших дозах тироидные гормоны тормозят тиреотропную активность гипофиза и понижают функцию щитовидной железы (Машковский М.Д. "Лекарственные средства", М., "Медицина", 1984 г., ч. 1, с. 544-545).

Впоследствии тиреоидин был получен синтетическим путем. Так, в патенте США 3477954, 1969 г. предложен способ получения тироидных гормонов в той пропорции, которая существует в нормальной тироидной секреции, кроме того, в зависимости от соотношения исходных компонентов (натриевой соли тироксина и четвертичного фосфина) получается смесь тироксина и трийодтиронина, соотношение которых можно регулировать. Смеси тироксина и трийодтиронина подробно исследовались, подбиралось их соотношение в лекарственных препаратах. Так, в патенте США 3917832, 1975 г. указывалось, что могут использоваться лекарственные препараты с весовым соотношением тироксина и трийодтиронина от 1:1 до 10: 1, причем, предпочтительно соотношение от 3:1 до 5:1, а наилучшее - 4:1. Соотношение 4:1 в качестве наилучшего подтверждено и в патентах США 3577535 и 4377954, где проверялись соотношения от 2,3:1 до 8:1.

Тиреоидин назначают (в относительно малых дозах) при недостаточной функции щитовидной железы и в более высоких дозах (не вызывающих гипертиреоза, но достаточных для подавления тиреотропной активности) - при избыточной тиреотропной функции гипофиза. Клинические исследования препарата показали, что он должен применяться с осторожностью, под тщательным врачебным наблюдением, поскольку при передозировке возможны стенокардия, ухудшение течения сахарного диабета, учащение пульса, сердцебиение, потливость и др. Поэтому в последнее десятилетие большой интерес проявляется к тироидному препарату на основе L-тироксина, который в 3-5 раз менее активен, чем трийодтиронин, но зато и в меньшей степени проявляет побочные эффекты. Синтетический способ получения L-тироксина и его натриевой соли описан в патентах США 2889363 и 2889364, 1959 г., однако фармацевтические композиции на основе L-тироксина стали появляться лишь в 90-е годы.

В международной заявке WO 95/20953, 1995 г. описана твердая фармкомпозиция, приемлемая для орального введения, содержащая в качестве тироидного гормона L-тироксин, или L-3,5,3'-трийодтиронин, или L-3,3',5'-трийодтиронин, или L-3,5-дийодтиронин, 80,0-99,9% дезинтегрирующего агента, 0,01-10,0% ароматизатора, 0,1-5,0% лубриканта. Дезинтегрирующий агент может быть смесью не менее двух компонентов. Вспомогательные компоненты: крахмал, модифицированный крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, целлюлоза, МКЦ, альгиновая кислота, гуаровая смола, КМЦ, Na-лаурилсульфат (любые компоненты и их смеси из указанных). Способ получения препаратов включает следующие стадии: а) получение первой смеси одного или более дезинтеграторов или дезинтеграторов с терапевтическим агентом, включающим один или более тироидных гормонов; б) получение второй смеси смешением одного или более дезинтеграторов с ароматизатором и лубрикантом; в) соединение первой и второй смеси с образованием фармацевтической композиции и г) прессование композиции с образованием твердой оральной дозированной формы. В примере 1 предложен следующий состав для таблетки L-тироксина, содержащей 50 мг Na-L-тироксина: а) ингредиенты (% мас. /мас. ): порошок маисового крахмала - 33,15; МКЦ - 15,00; L-тироксин - терапевтически эффективное количество в мг; б) порошок маисового крахмала - 34,15; МКЦ - 15,00; лимонная кислота - 2,0; аспартам - 0,2; Mg-стеарат - 0,5. Ингредиенты (а) смешивают и гранулируют. Порошки (б) смешивают вместе и полученный порошок смешивают с гранулами (а) для их покрытия, можно добавить и красители, а затем прессуют в таблетки. Недостатком данной композиции является ее многокомпонентность, а также достаточно трудоемкий способ получения.

В международной заявке WO 95/20954, 1995 г. предложены сосательные, глотательные и жевательные дозированные формы, содержащие, по меньшей мере, один из перечисленных в заявке WO 95/20953 тироидных гормонов, которые, предпочтительно, присутствуют в готовой лекформе в количестве 0,1-10000 мг. Композиции также многокомпонентны. Например, таблетка, содержащая 100 мг L-тироксина, включает следующие ингредиенты, % мас./мас.: маннитол - 8,0; Na-кроскармелоза - 2,00; МКЦ - 14,00; лимонная кислота - 2,0; аспартам - 1,0; Mg-стеарат - 1,0; "запах апельсина" - достаточное количество; краситель - достаточное количество. Способ получения таблеток также достаточно трудоемок.

В международной заявке WO 97/17951, 1997 г. описан препарат тироидного гормона на основе Na-L-тироксина в комбинации с неорганической солью, карбогидратом, имеющим молекулярную массу более 500, и глицином. Он содержит свободную воду в количестве менее 4,5%. Предложена также композиция, содержащая восстановленный карбогидрат, водорастворимый полисахарид или галактозу. Препарат выполнен в виде единичной дозированной формы, например: таблетки, капсулы. Таблетки дополнительно содержат лубрикант, наполнитель, а также глидант. Таблетки получают либо методом непосредственного прессования, либо методом влажного гранулирования. Главным недостатком данных таблеток является их низкая стабильность: не более 3,0-6,5 месяцев, в то время как по требованиям Госфармакопеи XI издания стабильность любого препарата не может быть менее 2 лет.

В патенте Украины 8286, 1996 г. описан способ получения таблетированной лекарственной формы тироидных гормонов. Описано получение таблетки L-тироксина (натриевой соли) следующего состава: Na-L-тироксин - 0,0001 г, сахар молочный - 0,1349 г, крахмал картофельный - 0,064 г, кальция стеарат - 0,001 г. Суммарное количество вспомогательных веществ на 1 г Na-L-тироксина составляет 1999 г, а в другой таблетке с составом: Na-L-тироксин - 0,00005 г, сахар молочный - 0,13495 г, крахмал картофельный - 0,064 г, кальция стеарат - 0,001 г, общее количество вспомогательных веществ - 2699 г на 1 г Na-L-тироксина.

В патенте Украины 26206, 1999 г. описан способ получения таблетки на основе L-тироксина следующего состава, г/таблетку: L-тироксин (натриевая соль) - 0,0001, лактоза - 0,0099, крахмал картофельный - 0,8094, карбонат магния - 0,058, сахарная пудра - 0,02891, поливинилпирролидон низкомолекулярный - 0,00305, магния стеарат - 0,0013. Общее количество вспомогательных веществ составляет 9105,25 г на 1 г L-тироксина.

Общим недостатком таблеток, описанных в патентах Украины 8286 и 26206, является то, что отдельные показатели качества препарата L-тироксина близки к предельным, а такой показатель, как растворимость в отдельных случаях, вообще, не соответствует требованиям Госфармакопеи XI изд., возможно за счет большего количества вспомогательных веществ.

Настоящее изобретение направлено на решение такой задачи, как создание фармацевтической композиции тироидного гормона на основе L-тироксина (его натриевой соли), которая удовлетворяла бы всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имела бы срок годности не менее 2-х лет.

Решение поставленной задачи достигается фармацевтической композицией, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество L-тироксина натрия и целевые добавки: разбавители, разрыхляющие, скользящие и смазывающие вещества, обеспечивающие соответствие таблеток L-тироксина всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и срок годности 2 года.

В качестве целевых добавок используют сахар молочный, модифицированный молочный сахар типа лудипресс, таблетоза и др., и соль стеариновой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.ч. на единицу массы действующего вещества:
Натриевая соль L-тироксина - Терапевтически эффективное количество
Сахар молочный - 84,6-112,3
Модифицированный молочный сахар - 762,9-974,5
Соль стеариновой кислоты - 4,5-10,5
В качестве соли стеариновой кислоты может применяться магниевая и/или кальциевая соли. В качестве модифицированного молочного сахара предпочтительным является лудипресс.

Соотношение сахара молочного и модифицированного молочного сахара типа лудипресс колеблется от 0,08 до 0,15.

Заявляемый состав компонентов и их соотношение найдены экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче, т.е. полученные таблетки L-тироксина соответствуют всем требованиям Госфармакопеи XI изд., имеют срок годности не менее 2-х лет (см. таблицу). Кроме того, суммарный расход вспомогательных веществ на 1 г L-тироксина значительно меньше, чем в аналогах и прототипе, и составляет 850-1100 г. Достаточно прост и способ получения таблеток, заключающийся в получении смеси натриевой соли L-тироксина и сахара молочного, затем смешивании с лудипрессом и солью стеариновой кислоты и таблетировании.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. К 0,0841 г порошка левотироксина натрия (0,075 г - 100%-ного) добавляют постепенно порциями 7,66 г молочного сахара, тщательно перемешивая смесь после каждого прибавления до однородности. К полученной смеси прибавляют порциями 66,44 г лудипресса. После добавления каждой порции смесь тщательно перемешивают. Добавляют 0,375 г стеарата кальция, вновь перемешивают, просеивают через сито 10 и таблетируют. Получают 688 таблеток со средней массой 0,103 г, соответствующих всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеющих срок годности более 2-х лет (см. таблицу).

Пример 2. Получение таблеток L-тироксина осуществляют по примеру 1, исходя из 0,0945 г 100%-ного левотироксина натрия, 8,889 г молочного сахара, 80,105 г лудипресса и 0,88 г стеарата магния. Получают 847 таблеток со средней массой одной таблетки 0,0998 г, отвечающих всем необходимым требованиям (см. таблицу).

Пример 3. Получение таблеток L-тироксина осуществляют по примеру 1, исходя из 0,0825 г 100%-ного левотироксина натрия, 8,42 г молочного сахара, 73,08 г лудипресса и 0,413 г стеарата магния. Получают 742 таблетки L-тироксина со средней массой каждой таблетки 0,105 г. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности 2 года.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственному препарату, воздействующему на функцию щитовидной железы - тироидному гормону L-тироксину. Фармацевтическая композиция содержит, мас.ч. на единицу массы L-тироксина: натриевую соль L-тироксина - терапевтически эффективное количество, сахар молочный 84,6-112,3, модифицированный молочный сахар 762,9-974,5, соль стеариновой кислоты 4,5-10,5. Соотношение сахара молочного и модифицированного молочного сахара составляет (0,08-0,15):1. Фармацевтическая композиция выполнена, преимущественно, в виде таблетки. Полученные таблетки L-тироксина содержат уменьшенное количество вспомогательных веществ на 1 г L-тироксина, соответствуют всем требованиям Госфармакопеи XI изд., имеют срок годности не менее 2-х лет. 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция тироидного гормона, включающая в качестве действующего вещества L-тироксин и целевые добавки, в качестве которых используют сахар молочный и соль стеариновой кислоты, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество натриевой соли L-тироксина, а в качестве целевых добавок дополнительно содержит модифицированный молочный сахар при следующем соотношении компонентов, мас. ч. на единицу массы действующего вещества:
Натриевая соль L-тироксина - Терапевтически эффективное количество
Сахар молочный - 84,6 - 112,3
Модифицированный молочный сахар - 762,9 - 974,5
Соль стеариновой кислоты - 4,5 - 10,5
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит, преимущественно, магниевую и/или кальциевую соли. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве модифицированного молочного сахара она содержит, преимущественно, лудипресс. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что соотношение сахара молочного и модифицированного молочного сахара составляет (0,08-0,15): 1. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что она выполнена, преимущественно, в виде твердой лекарственной формы. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что она выполнена, преимущественно, в виде таблетки. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что в каждой таблетке она содержит 15-115 мкг натриевой соли L-тироксина.