ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ КАРДИОСЕЛЕКТИВНОГО БЕТА- АДРЕНОБЛОКАТОРА (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2005 года по МПК A61K31/165 A61K9/20 

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к фармацевтическому препарату - кардиоселективному β-адреноблокатору.

β-Адреноблокаторы составляют группу препаратов, оказывающих специфическое блокирующее влияние на эффекты, связанные со стимуляцией β-адренореактивных систем. Связываясь с β-адренорецепторами, они оказывают блокирующее (антагонистическое) действие, предотвращая действие на рецепторы адренергического медиатора - норадреналина. По избирательности действия β-адренорецепторы разделяются на β₁- и β₂-адренорецепторы. Препараты, избирательно блокирующие β₁-адренорецепторы (атенолол, метопролол и др.), называют кардио-селективными.

β-Адреноблокаторы широко применяют для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Их назначают при ишемической болезни сердца, нарушениях сердечного ритма и при некоторых формах гипертонической болезни.

Атенолол является избирательным (кардиоселективным) β₁-адреноблокатором. Отличается длительностью действия (период полувыведения составляет 6-9 часов). Применяется внутрь в виде таблеток один или два раза в день. В связи с избирательностью действия относительно хорошо переносится и может назначаться больным со склонностью к бронхоспазму и спазму периферических сосудов со значительно меньшим риском, чем неизбирательные β-адреноблокаторы. Назначают атенолол внутрь в разовой дозе 0,05-0,10 г. (Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., “Медицина”, 1993 г., ч.1, с.337).

Основная форма выпуска атенолола - это таблетки, содержащие 0,05 и 0,10 г действующего вещества (там же, с.337; “Энциклопедия лекарств”, РЛС, 2003 г., с.110). Однако сведения о целевых добавках в открытых публикациях практически отсутствуют.

В патентах СССР №400080, 1973 г., №493062, 1975 г., №537626, 1977 г. описаны различные способы получения алканоламинов, в том числе атенолола, указано, что они обладают высокой фармакологической активностью, однако конкретный вид фармакологической активности не указан.

Для лечащих врачей и больных важным обстоятельством является полный состав и соотношение входящих в фармацевтическую композицию целевых добавок, поскольку, например, больным с ишемической болезнью сердца, осложненной диабетом, противопоказано назначать препараты, содержащие сахара в качестве целевых добавок. Учитывая, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимает в мире 1-2 место, разработка сердечно-сосудистых препаратов весьма актуальна.

Задачей данного изобретения является создание препарата - кардиоселективного β-адреноблокатора на основе атенолола, который отвечал бы всем требованиям действующей в России Госфармакопеи XI изд. (см. таблицу).

Поставленная задача решается фармацевтической композицией кардиоселективного β-адреноблокатора, содержащей атенолол и целевые добавки. Состав предлагаемых целевых добавок лишен вышеуказанных недостатков, а выбор ассортимента и соотношения действующего вещества и целевых добавок приводит к созданию препарата, соответствующего требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам. Путем теоретических и экспериментальных исследований было выбрано два варианта целевых добавок, позволяющих получить технический результат, соответствующий поставленной задаче. Получаемая по изобретению фармацевтическая композиция кардиоселективного β-адреноблокатора, включающая атенолол и целевые добавки, выполненная в виде таблеток, удовлетворяет всем требованиям на лекарственный препарат, а именно распадаемость таблеток не превышает 15 мин, растворение - за 45 мин высвобождается не менее 75% действующего вещества, сумма примесей не более 1% и др. показатели (см. таблицу).

По варианту I фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество атенолола и целевые добавки в количестве 4,0-6,0 массовых частей на одну массовую часть действующего вещества (мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва).

В качестве целевых добавок предлагается использовать крахмал, магний карбонат основной, желатин, соль стеариновой кислоты и необязательно поливинилпирролидон и/или натриевую соль гликолята крахмала при следующем соотношении компонентов, мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва:

Атенолол терапевтически эффективное количество

Крахмал 0,54-2,52

Магний карбонат основной 1,88-3,12

Желатин 0,10-0,18

Соль стеариновой кислоты 0,04-0,07

Поливинилпирролидон и/или

натриевая соль гликолята крахмала 0-0,44

В качестве крахмала может быть использован картофельный и/или кукурузный, и/или прежелатинизированный крахмал. В качестве поливинилпирролидона используют поливинилпирролидон типа коллидон, или кросповидон, или полиплаздон. В качестве натриевой соли гликолята крахмала используют водорастворимые модификации крахмала типа приможел. В качестве солей стеариновой кислоты могут быть использованы кальциевая и магниевая соли.

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки.

Заявляемая пропорция ингредиентов является оптимальной, найдена экспериментальным путем и обеспечивает необходимое качество таблеток атенолола: соответствие всем требованиям Госфармакопеи XI издания, а именно, распадаемость таблеток не превышает 15 мин, растворение - за 45 мин не менее 75%, сумма примесей не более 1% и др. показатели (см. таблицу).

В варианте II фармацевтическая композиция кардиоселективного β-адреноблокатора содержит терапевтически эффективное количество атенолола и целевые добавки в количестве 5,04-6,16 мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва.

В качестве целевых добавок используют крахмал, поливинилпирролидон, соль стеариновой кислоты, аэросил и целлюлозу микрокристаллическую при следующем соотношении компонентов, мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва:

Крахмал 2,311-2,824

Поливинилпирролидон 0,180-0,22

Соль стеариновой кислоты 0,059-0,072

Аэросил 0,059-0,072

Целлюлоза микрокристаллическая 2,430-2,970

В качестве крахмала может быть использован картофельный, и/или кукурузный, и/или прежелатинизированный крахмал. В качестве поливинилпирролидона используют поливинилпирролидон типа коллидон, или кросповидон, или полиплаздон. В качестве соли стеариновой кислоты пригодны для использования магниевая или кальциевая соли. Предлагаемая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки.

Заявляемая пропорция ингредиентов найдена экспериментальным путем, является оптимальной и обеспечивает технический результат, соответствующий поставленной задаче: таблетки атенолола отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд., а именно, распадаемость таблеток не превышает 15 мин, растворение - за 45 мин не менее 75%, сумма примесей не более 1% и др. показатели (см. таблицу).

Получение таблеток атенолола осуществляли методом влажного гранулирования.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. (Вариант 1, целевые добавки - 5,0 мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва).

Смешивают порошки атенолола в количестве 40 г, крахмала картофельного в количестве 87,82 г, магния карбоната основного в количестве 94,16 г, поливинилпирролидона в количестве 9,6 г и увлажняют 3%-ным водным раствором желатина (из 5,04 г сухого желатина). Перемешивают до однородной массы и пропускают через гранулятор. Влажные гранулы высушивают при 30-60°С до остаточной влаги 2,0-3,5%. Высушенные гранулы пропускают через гранулятор, опудривают 2,4 г стеарата магния и 4,8 г приможела и таблетируют. Получают 379 таблеток с общей массой 228,92 г и со средней массой одной таблетки 0,604 г. Полученные таблетки атенолола соответствуют всем требованиям Госфармакопеи XI изд. (см. таблицу).

Пример 2. (Вариант 1, целевые добавки - 4,5 мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва).

Получение таблеток атенолола осуществляют по примеру 1, исходя из 40 г атенолола, 54 г кукурузного крахмала, 93,39 г магния карбоната основного, 21,6 г крахмала прежеланитизированного, 4,54 г желатина, 2,16 г стеарата кальция и 4,32 г примогеля. Получают 704 таблетки с общей массой 206,62 г и средней массой одной таблетки 0,297 г. Таблетки атенолола отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 3. (Вариант 1, целевые добавки - 5,5 мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва). Получение таблеток атенолола осуществляют по примеру 1, исходя из 40 г атенолола, 96 г кукурузного крахмала, 103 г магния карбоната основного, 10,5 г коллидона 90F, 5,54 г желатина, 2,6 г стеарата кальция и 5,25 г приможела. Получают 399 таблеток с общей массой 246,98 г и средней массой одной таблетки 0,619 г. Таблетки атенолола отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 4. (Вариант 2, целевые добавки - 5,04 мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва). Смешивают порошки атенолола в количестве 20,0 г, целлюлозы микрокристаллической в количестве 48,6 г, крахмала картофельного в количестве 46,3 г и увлажняют 50%-ным раствором полиплаздона (из 3,6 г сухого вещества), перемешивают и пропускают через гранулятор. Влажный гранулят сушат при 30-50°С до остаточной влаги 2-3%. Высушенные гранулы пропускают через гранулятор, опудривают смесью 1,19 г аэросила и 1,19 г стеарата кальция и таблетируют. Получают 191 таблетку атенолола общей массой 113,45 г и средней массой одной таблетки 0,587 г. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. (см. таблицу).

Пример 5. (Вариант 2, целевые добавки - 6,16 мас.ч./1 мас.ч. действ. в-ва).

Получение таблеток атенолола осуществляют по примеру 4, исходя из 20 г атенолола, 59,4 г целлюлозы микрокристаллической, 56,5 г кукурузного крахмала, 4,4 г коллидона CLM, 1,45 г аэросила и 1,45 г стеарата магния. Получают 435 таблеток с общей массой 134,42 г и средней массой одной таблетки 0,309 г. Полученные таблетки соответствуют всем нормативным требованиям (см. таблицу).

Было проведено сравнительное токсикологическое исследование на биоэквивалентность таблеток атенолола, полученных по заявляемой фармацевтической композиции, и стандартного образца.

Подострый эксперимент проведен на 55 нелинейных крысах-самцах со средней массой тела 236±6 г. Сравниваемые препараты вводили внутрижелудочно в дозах 10,0 (терапевтическая) и 100,0 мг/кг один раз в день в течение 2-х недель.

По результатам эксперимента не выявлено раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта у подопытных животных при воздействии обоих препаратов. Сравниваемые препараты не оказывали существенного влияния на прирост массы тела и другие интегральные показатели. Экспериментальные данные свидетельствуют об отсутствии различий со стороны периферической крови, липидной и углеводной функций печени, а также выделительной функции почек. Со стороны сердечно-сосудистой системы при воздействии больших доз у животных было отмечено достоверное увеличение продолжительности интервала RR с соответствующим уменьшением частоты сердечных сокращений, что связано с известной активностью препарата.

Таким образом, в изученных дозах экспериментально подтверждена биоэквивалентность действия заявленной фармацевтической композиции кардиоселективного β-адреноблокатора атенолола и эталонного препарата.

ТаблицаПоказатели качестваНормы требований качестваФактические показателиПример 1Пример 2Пример 3Пример 4Пример 5Средняя масса
таблетки, г0,6±5%, т.е.
от 0,570 до 0,6300,604-0,6190,587-0,3±5%, т.е.
от 0,285 до 0,315-0,297--0,309Распадаемость, мин.Не более 1553645Растворение, %Не менее 75 за 45 мин97,099,095,0100,098,0Содержание атенолола
в 1 таблетке, г0,10±5,0%,т.е.
от 0,095 до 0,1050,101-0,09830,103-0,05±5%, т.е. от 0,04625 до 0,05375-0,0509-
-0,0488Посторонние
примесиЛюбая примесь не более 0,5%0,180,170,270,190,24Сумма примесей не более 1,0%0,530,490,610,510,67

Изобретение относится к фармацевтике и касается фармацевтической композиции, включающей атенолол, в качестве добавок содержит крахмал, магний карбонат основной, поливинилпирролидон и/или натриевую соль гликолята крахмала, желатин, соль стеариновой кислоты; или крахмал, поливинилпирролидон, соль стеариновой кислоты, аэросил и целлюлозу микрокристаллическую. Композиция обладает улучшенными физико-механическими свойствами. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция кардиоселективного β-адреноблокатора, включающая в качестве действующего вещества атенолол и целевые добавки, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество атенолола, а в качестве целевых добавок она содержит крахмал, магний карбонат основной, желатин и соль стеариновой кислоты и, необязательно, поливинилпирролидон и/или натриевую соль гликолята крахмала в количестве 4,0-6,0 мас.ч./1 мас.ч. действующего вещества.2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.ч./1 мас. ч. действующего вещества:

Атенолол терапевтически эффективное количество

Крахмал 0,54-2,52

Магний карбонат основной 1,88-3,12

Желатин 0,10-0,18

Соль стеариновой кислоты 0,04-0,07

Поливинилпирролидон и/или

натриевая соль гликолята крахмала 0-0,44

Крахмал 2,311-2,824

Поливинилпирролидон 0,180-0,220

Соль стеариновой кислоты 0,059-0,072

Аэросил 0,059-0,072

Целлюлоза микрокристаллическая 2,430-2,970