ПРЕПАРАТ ДИКЛОФЕНАК НАТРИЯ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/196 A61K9/36 A61P29/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к нестероидному противовоспалительному препарату - диклофенаку натрия, который оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее и антиагрегационное действие. По силе противовоспалительного и анальгетического действия превосходит ацетилсалициловую кислоту и ибупрофен, а по эффективности при ревматизме и болезни Бехтерева не уступает преднизолону и индометацину.

Применяют его при большом количестве воспалительных заболеваний суставов (ревматоидный артрит, ревматизм, болезнь Бехтерева и др.); дегенеративных заболеваниях (деформирующий остеоартроз, остеохондроз); люмбаго, ишиасе, невралгии; заболеваниях внесуставных тканей (бурсит, ревматическое поражение мягких тканей); посттравматических болевых синдромах, сопровождающихся воспалением и др.

До последних десятилетий основной формой выпуска были таблетки, содержащие 0,025 г диклофенака натрия, которые необходимо было принимать по 3 раза в день (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: ООО "Новая волна", 2002, т.1, с.170). Учитывая длительность лечения хронических воспалительных заболеваний, в том числе, в большинстве, престарелых пациентов, такой способ приема препарата оказался не очень удобен. В последние годы за рубежом выпускается диклофенак натрия пролонгированного действия - вольтарен ретард 100, содержащий в одной таблетке 100 мг препарата. Действие такой таблетки продолжается в течение суток и позволяет удобно применять препарат для лечения хронических воспалительных заболеваний (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: ООО "Новая волна", 2002, т.1, с.170).

Недостаточная степень обеспеченности рынка России пролонгированным диклофенаком натрия, высокая стоимость препарата из-за необходимости покупки его за рубежом делает актуальной проблему разработки диклофенака натрия пролонгированного действия.

В последнее десятилетие появилось в литературе значительное количество публикаций, посвященных разработке пролонгированных препаратов, в том числе и пролонгированного диклофенака натрия.

Пролонгированное действие достигается различными способами: созданием двух-, трехслойных таблеток, один из слоев которых содержит быстродействующий диклофенак натрия или калия, другой слой - медленно высвобождаемый препарат. Так, в ЕР 0383967, 1990 г. описана двухслойная таблетка диклофенака натрия. Препарат содержит быстрорастворимый компонент, включающий в себя натриевую соль диклофенака и энтеросолюбильный компонент, в качестве которого содержится указанный активный компонент и энтеросолюбильная оболочка. Оболочка состоит из смеси 100 в.ч. сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, 3-40 в. ч. эфира глицерина и жирной кислоты и 1-150 в.ч. талька. Весовое соотношение диклофенака натрия в быстрорастворимом компоненте и в энтеросолюбильном компоненте находится в диапазоне от 6:4 до 2:3. Энтеросолюбильный компонент содержится в форме частиц, гранул, таблеток, порошка или микрокапсул. Конечный препарат имеет форму частиц, гранул, порошка, таблеток, капсул или их дозированных форм. Способ получения форм состоит в смешении быстрорастворимого компонента и энтеросолюбильного компонента, разделение смеси на фракции из единичных доз и помещение их в капсулы. Таблетки получают смешением быстрорастворимого и энтеросолюбильного компонентов, а также вспомогательных эксцепиентов и прессованием смеси из расплава. В европейском патенте 0631775, 1995 г. описана трехслойная таблетка диклофенака натрия, в которой верхний и нижний слой содержат активный ингредиент, а промежуточный слой не содержит диклофенак натрия и является барьерным. Таблетка покрыта непроницаемой полимерной пленкой. Верхний слой содержит рельефный выступ на наружной поверхности. Полимерная пленка в этой части таблетки удаляется, после чего осуществляется контактирование верхнего слоя с окружающей средой.

Недостатком данных способов получения пролонгированных таблеток диклофенака натрия является высокая трудоемкость, а также многокомпонентность составов.

В европейском патенте 0519870, 1992 г. предложена композиция с контролируемым высвобождением диклофенака, которая выполнена в форме пеллетов. Активное вещество помещено в нейтральные пеллеты, покрытые слоем мембраны. Мембрана изготовлена из 35-65% водонепроницаемого полимера, содержащего, по меньшей мере, 5-20% порообразователя и 20-50% вспомогательных компонентов. Порообразователь делает возможным высвобождение диклофенака в таких дозах, что достаточно принимать препарат два раза в день. На мембранный слой нанесено энтеросолюбильное покрытие.

Недостатком данной композиции является необходимость двухразового приема препарата в день.

В заявке РСТ 95/24188, 1995 г. описана таблетка, медленно высвобождающая диклофенак натрия, причем в качестве ретард-агента используют метилгидроксипропилцеллюлозу. В патенте приведены различные составы пролонгированного действия, содержащие от 6-7 до 14-15 компонентов. Так, в примере 1 описана композиция, содержащая следующие компоненты, мг/в таблетке: 1) диклофенак натрия - 125; 2) лактоза - 70,4; 3) метилгидроксипропилцеллюлоза - 122,5; 4) краситель - 0,1; 5) вода; 6) стеарат магния - 3,5; 7) двуокись кремния - 3,5. Общая масса таблетки 325 мг. Таблетки получают методом влажного гранулирования. В примере 3 приведена композиция для двухслойной таблетки, причем она включает полностью все компоненты 1-7 по примеру 1 325 мг и дополнительно содержит следующие компоненты, мг/в таблетке: 8) диклофенак натрия - 25; 9) лактоза - 15; 10) СаНРО₄ х 2Н₂О - 20; 11) микрокристаллическая целлюлоза - 24,5; 12) маисовый крахмал - 10; 13) Na-карбоксиметилкрахмал - 4; 14) стеарат магния - 1,0; 15) двуокись кремния - 0,5. Общая масса таблетки - 425 мг.

Недостатком данных композиций является сравнительно большое содержание лактозы, которая нежелательна для больных, принимающих диклофенак и одновременно страдающих диабетом. Главное, эти композиции не соответствуют требованиям Госфармакопеи XI издания по содержанию стеарата магния (1,06-1,08%), а оно не должно превышать 1,0% (Госфармакопея XI изд., т. 2, с.155).

Задачей изобретения является создание препарата диклофенак натрия длительного действия, отвечающего всем требованиям Госфармакопеи XI изд., обладающего высокой биодоступностью и сроком годности не менее двух лет.

Это достигается препаратом длительного действия в виде твердой лекарственной формы - диклофенак ретард таблетки, покрытые оболочкой, содержащие терапевтически эффективное количество диклофенака натрия, в состав которых для обеспечения пролонгированного действия введена гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), преимущественно типа метоцель. Специально подобранные вспомогательные вещества (разрыхлители, связующие) обеспечивают высокое качество препарата.

Таблетка-ядро включает диклофенак натрия, лудипресс, ГПМЦ, соль стеариновой кислоты и/или стеариновую кислоту, аэросил, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Диклофенак натрия - 30,2-50,1
Лудипресс - 25,5-45,0
ГПМЦ - 10,3-30,9
Соль стеариновой кислоты и/или стеариновая кислота - 0,5-2,0
Аэросил - 0,5-2,0
Для пролонгации выделения из таблеток активного вещества опробованы различные высокомолекулярные соединения: производные целлюлозы, производные поливинилпирролидона, полиакрилаты, алифатические спирты и др. Наиболее эффективными для достижения поставленной задачи оказались производные целлюлозы, особенно гидроксипропилметилцеллюлозы, в частности метоцель различных марок.

В качестве соли стеариновой кислоты предпочтительно используют стеарат магния и/или стеарат кальция. Лудипресс, представляющий собой модифицированную лактозу, и аэросил используют для улучшения технологических параметров таблетной массы и таблеток-ядер, таких как сыпучесть, прессуемость, распадаемость и др.

Препарат выполнен в виде таблетки, покрытой пленкообразующей оболочкой. Пленкообразующая оболочка включает следующие ингредиенты, % от массы таблетки-ядра:
ГПМЦ - 2,40-3,60
Полиэтиленгликоль (ПЭГ) - 0,28-0,40
Глицерин - 0,40-1,00
Краситель - 0,12-1,40
В качестве красителя используют окись железа и/или двуокись титана.

Заявляемое соотношение компонентов найдено экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче. Препарат диклофенак натрия соответствует всем требованиям Госфармакопеи XI изд., нормативным требованиям на диклофенак натрия: продолжительность высвобождения действующего вещества увеличивается до 8-12 ч по сравнению с 15-30 мин для обычных таблеток, лекарственная форма обладает высокой биодоступностью и сроком годности не менее двух лет (см. таблицу).

Таблетки-ядра получены методом прямого прессования, после чего таблетки-ядра покрывают оболочкой.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. В смесителе смешивают просеянные порошки диклофенака натрия в количестве 52,0 (40,0 мас.%), лудипресса в количестве 46,8 г (36,0%), ГПМЦ типа 2208 в количестве 27,3 г (21,0%), стеарата кальция, аэросила и стеариновой кислоты в количестве 1,3 г (1,0%) каждого. Готовую таблетную смесь таблетируют на таблетном прессе. Получают 486 таблеток общей массой 123,44 г, выход 94,95%, и средним весом одной таблетки 0,254 г. Таблетки покрывают пленкообразующим составом, содержащим смесь 3,77 г ГПМЦ типа 2910, 0,418 г ПЭГ, 0,836 г глицерина, 0,214 г окиси железа и 0,836 г двуокиси титана, приготовленной на водной основе. Наслаивание продолжают до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. , нормативным требованиям на пролонгированный диклофенак натрия, имеют высокую биодоступность и срок годности более 2 лет (см. таблицу).

Пример 2. Получение таблеток диклофенака натрия длительного действия осуществляют по примеру 1, исходя из 39,26 г (30,2%) диклофенака натрия, 58,50 г (45,0%) лудипресса, 30,29 г (23,3%) ГПМЦ, 0,65 г (0,5%) стеарата магния, 0,65 г (0,5%) аэросила и 0,65 г (0,5%) стеариновой кислоты. Получают 496 таблеток общей массой 123,36 г (выход 94,89%) и средним весом одной таблетки 0,2487 г. Таблетки-ядра покрывают пленкообразующим составом, содержащим смесь 2,98 г ГПМЦ, 0,348 г ПЭГ, 0,5 г глицерина, 0,149 г окиси железа и 0,5 г двуокиси титана. Полученные таблетки по всем показателям отвечают нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 3. Получение таблеток диклофенака натрия пролонгированного действия осуществляют по примеру 1, исходя из 65,13 г (50,1%) диклофенака натрия, 35,15 г (25,5%) лудипресса, 26,52 г (20,4%) ГПМЦ, 1,30 г (1,0%) стеарата магния, 2,60 г (2,0%) аэросила и 1,3 г (1,0%) стеариновой кислоты. Получают 477 таблеток-ядер общей массы 125,8 г (выход 96,76%) и средним весом одной таблетки 0,2638 г. Таблетки-ядра покрывают пленкообразующим составом, содержащим смесь 4,25 г ГПМЦ, 0,47 г ПЭГ, по 1,19 г глицерина и двуокиси титана и 0,296 г окиси железа. Полученные таблетки соответствуют всем нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 4. Получение таблеток диклофенака натрия длительного действия осуществляют по примеру 1, исходя из 58,50 г (45,0%) диклофенака натрия, 54,21 г (41,7%) лудипресса, 13,39 г (10,3%) ГПМЦ, стеарата кальция, аэросила и стеариновой кислоты по 1,30 г (1,0%) каждого. Получают 488 таблеток-ядер общей массой 123,51 г (выход 95,0%) и средним весом одной таблетки 0,2531 г. Таблетки-ядра покрывают пленкообразующим составом, содержащим смесь 3,90 г ГПМЦ, 0,439 г ПЭГ, по 0,976 г глицерина и двуокиси титана и 0,244 г окиси железа. Полученные диклофенак ретард таблетки, покрытые оболочкой, соответствуют всем нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 5. Ретард таблетки диклофенак, покрытые оболочкой, получают по примеру 1, исходя из 52,0 г (40,0%) диклофенака натрия, 33,93 г (26,1%) лудипресса, 40,17 г (30,9%) ГПМЦ по 1,3 г (1,0% каждого из стеарата магния, аэросила и стеариновой кислоты). Получают 499 таблеток-ядер, общей массой 124,8 г (выход 96,0%) и средним весом одной таблетки 0,2500 г. Таблетки-ядра покрывают пленкообразующим составом, аналогичным таковому в примере 4. Полученные диклофенак ретард таблетки, покрытые оболочкой, соответствуют всем нормативным требованиям (см. таблицу).

Изобретение относится к медицине, конкретно к нестероидному противовоспалительному препарату диклофенаку натрия. Препарат выполнен в форме таблетки-ядра, покрытого оболочкой. Ядро таблетки содержит терапевтически эффективное количество диклофенака натрия и целевые добавки. В качестве целевых добавок ядро содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, лудипресс, стеариновую кислоту и/или ее соль и аэросил. В состав оболочки входит гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, глицерин, окись железа и/или двуокись титана. Ретард таблетки позволяют увеличить продолжительность высвобождения диклофенака натрия до 8-12 ч. Таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи ХI издания. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Препарат диклофенак натрия длительного действия в виде твердой лекарственной формы, состоящей из покрытого пленкообразующей оболочкой ядра, содержащего терапевтически эффективное количество диклофенака натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, лудипресс, соль стеариновой кислоты и/или стеариновую кислоту, аэросил, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Диклофенак натрия 30,2 - 50,1

Лудипресс 25,5 - 45,0

Гидроксипропилметилцеллюлоза 10,3 - 30,9

Соль стеариновой кислоты и/или стеариновая кислота 0,5 - 2,0

Аэросил 0,5 - 2,0

Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,40 - 3,60

Полиэтиленгликоль 0,28 - 0,40

Глицерин 0,40 - 1,00

Краситель 0,12 - 1,40.