ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ОСНОВЕ КАРВЕДИЛОЛА Российский патент 2003 года по МПК A61K31/403 A61K9/20 A61P9/12 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к твердой лекарственной форме на основе карведилола, и найдет применение для лечения гипертензии, стенокардии, ишемии миокарда, недостаточности кровообращения.

В Европейском патенте 0004920, 1979 г., описано применение карведилола, как производного карбазолил-(4)-оксипропаноламина, в качестве лекарственного средства с вазодилаторным и/или адреноблокирующим действием. Однако примеров лекарственных форм не приведено.

В патенте Германии 19628335, 1998 г. предлагается применение производных карбазолил-(4)-оксипропаноламина, в т.ч. карведилола в качестве сосудорасширяющих, антитромботических и снижающих кровяное давление лекарственных средств. В описании отмечено, что препарат может быть выполнен в виде кремов, гелей, таблеток, лосьонов, спреев и растворов, однако конкретные примеры лекарственных форм отсутствуют.

Таким образом, актуальной является задача подбора оптимального сочетания вспомогательных ингредиентов для твердой дозированной лекарственной формы карведилола.

Технический результат, получаемый при решении поставленной задачи, состоит в том, что получаемая лекарственная форма на основе карведилола удовлетворяет требованиям действующей Госфармакопеи (ГФ XI) на лекарственное средство, а именно она устойчива при хранении, обеспечивает терапевтическую дозировку и легко распадается, что позволяет достигнуть высокой скорости высвобождения действующего вещества и, соответственно, быстро получить требуемую концентрацию препарата в крови.

Указанный технический результат достигается тем, что заявляемая твердая лекарственная форма содержит карведилол и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, в качестве которых используют крахмал, сахарид, стеариновую кислоту и/или ее соль при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:
Карведилол - 1,0-25,0
Крахмал - 0,1-3,5
Сахарид - 70,0-96,9
Кислота стеариновая и/или ее соль - 0,6-1,5
Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментальным путем и является оптимальным.

Благодаря изобретению предлагаемая лекарственная форма карведилола способна высвобождать в среду растворения более 95% действующего вещества за 45 мин (по ГФ XI - не менее 75,0%). Распадаемость нового состава - 3-5 мин (по ГФ XI - не более 15 мин). Заявляемая композиция имеет высокую стабильность - после 2-х лет хранения содержание посторонних примесей не превышает 1,0% (от массы действующего вещества) и остальные показатели качества также соответствуют требованиям нормативных документов.

Фармакокинетические исследования заявляемого средства были выполнены на кроликах-самцах породы шиншилла. Таблетки вводили per os в дозе 12,5 мг/кг. Результаты исследований показали, что концентрация карведилола в крови через 60 минут после введения, создаваемая новым составом, была на 30% выше, чем у эквивалентной дозы препарата сравнения.

В качестве соли стеариновой кислоты используются стеараты кальция, магния, алюминия или других металлов, предпочтительно стеарат кальция и/или стеарат магния.

Применяемый согласно изобретению крахмал может быть картофельный и/или кукурузный, и/или рисовый, и/или модифицированный крахмал. В качестве последнего предпочтительно применять натрий гликолаткрахмал (коммерческие продукты - модифицированный крахмал марки "Приможел" или марки "Эксплотаб").

Примерами сахарида являются моно- или олигосахариды, в том числе модифицированные, такие как сахароза, глюкоза, маннит, сорбит, лактоза или модифицированная лактоза, или смесь сахаридов, предпочтительно маннит или лактоза, более предпочтительно модифицированная лактоза (например, лудипресс-лактоза, модифицированная добавками поливинилпирролидона).

Получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено, в основном, в соответствии с известными приемами. Например, смешением действующего вещества со вспомогательными ингредиентами, при необходимости просеиванием для более равномерного распределения ингредиентов и последующим формованием смеси с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера. Альтернативный способ получения включает влажную грануляцию смеси действующего вещества с лактозой и, необязательно, крахмалом, сушку, введение остальных ингредиентов и формование окончательной смеси. Указанные методы изготовления не являются исчерпывающими и возможно применение иных известных в основном приемов, например метода сухой грануляции, или комбинирование перечисленных методов, например введение в состав лактозы и/или крахмала в виде предварительно полученных гранул.

Полученная лекарственная форма соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости, растворению, однородности дозирования и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности не менее 2 лет.

Изобретение иллюстрируется примерами 1-4:
Пример 1. Смесь 15,0 г карведилола (11,4 мас. %), 112,2 г лактозы (модифицированной; 85,0 мас.%), 3,4 г модифицированного крахмала (2,6 мас.%) и 1,3 г стеариновокислого магния (1,0 мас.%) перемешивают до однородной по составу массы и таблетируют на таблеточном прессе "Erweka" (Германия). Получают таблетки карведилола со средней массой 0,22 г, удовлетворяющие требованиям на фармацевтическое средство. Распадаемость таблеток - 3 мин (по ГФ XI - не более 15 мин), растворение за 45 мин в 0,1М р-ре НСl - 99,2% (по ГФ XI - не менее 75%), содержание карведилола в одной таблетке - 0,0250 г, однородность дозирования (содержание карведилола в каждой отдельной таблетке), % от среднего содержания - 95,6-104,6 (по ГФ XI - от 85 до 115).

Пример 2. Увлажняют смесь 33,0 г карведилола (25,0 мас.%), 92,4 г лактозы (70,0 мас.%) и 4,6 г сухого картофельного крахмала (3,5 мас.%) и после гранулирования и сушки добавляют 1,95 г стеариновой кислоты (1,5 мас.%). Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы и таблетируют. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 3 осуществляют аналогично примеру 1 исходя из 0,7 г карведилола (1,0 мас. %), 64,0 г гранулированной лактозы (96,9 мас.%), 0,4 г стеарата магния (0,6 мас.%) и 1,0 г крахмала марки "Приможел"(1,5 мас.%). Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 4 осуществляют аналогично примеру 1 исходя из 7,5 г карведилола, 57,8 г маннита, 0,7 г стеарата кальция и 0,07 г крахмала. Полученные таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Изобретение относится к медицине, конкретно к твердой лекарственной форме карведилола, выполненной в виде твердой лекарственной формы, содержащей карведилол и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, в качестве которых использованы крахмал, сахарид, стеариновая кислота и/или ее соль, обладающей устойчивостью при хранении. 5 з.п.ф-лы.

1. Твердая лекарственная форма, содержащая в качестве действующего вещества карведилол и в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ сахарид, стеариновую кислоту и/или ее соль при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Карведилол - 1,0-25,0
Крахмал - 0,1-3,5
Сахарид - 70,0-96,9
Кислота стеариновая и/или ее соль - 0,6-1,5
2. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что содержит в качестве соли стеариновой кислоты стеарат кальция или магния. 3. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что содержит в качестве сахарида маннит или лактозу. 4. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что содержит в качестве сахарида модифицированную лактозу. 5. Твердая лекарственная форма по пп.1-4, отличающаяся тем, что содержит в качестве крахмала модифицированный крахмал. 6. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что выполнена в форме таблетки.