МЕЧЕНЫЕ АНАЛОГИ ГЛУТАМИНА И ЛИЗИНА Российский патент 2003 года по МПК C07K7/00 C07K14/00 C07K14/78 A61K51/08 C07B59/00 A61P7/02 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). ТC

Изобретение относится к соединениям формулы Y-(CR₂)_n-X-NHJ, где Х представляет собой С=O или CR₂; n является целым числом, имеющим значение от 1 до 6; Y представляет собой L(A)_m- или R¹R²CR-, где L - металлокомплексообразующий агент, А представляет собой -CR₂-, -NRCO-, -CONR- или полиалкиленгликоль; m является целым числом, имеющим значение от 0 до 10; где один из R¹ и R² является -NH(B)_p Z¹ и другой является -CO(B)_qZ², где р и q являются целыми числами, имеющими значение от 0 до 20, и каждый В независимо выбирают из Q или остатка аминокислоты, где Q является циклическим пептидом; Z¹ и Z² - защитные группы, которые являются биосовместимыми группами, которые ингибируют или подавляют метаболизм пептида in vivo; J и каждую R-группу независимо выбирают из Н, C_1-4 алкила или С_1-4 алкоксиалкила; при условии, что (i) общее число остатков аминокислот в R¹ и R² группах не превышает 20; (ii) если Х является CR₂, то Y является -CRR¹R², и Z² является металлокомплексообразующим агентом; (ii) если Y является -CRR¹R², то по крайней мере один из R¹ и R² несет, по крайней мере, одну детектируемую частицу. Соединения действуют как субстраты для фермента фактора XIIIa. Использование защитных групп обеспечивает получение соединений, слабо подверженных метаболизму in vivo. Соединения являются полезными для диагностики тромбозов, эмболии, атеросклероза, инфекций или раковых опухолей. Описаны также металлокомплекс, включающий соединения по изобретению, набор для его получения, препарат для введения человеку и пептидный фрагмент, включающий металлокомплексообразующий агент. 5 с. и 13 з.п. ф-лы, 6 табл., 2 ил.

1. Соединение формулы
Y-(CR₂)_n-X-NHJ,
где X представляет собой С= O или СR₂;
n является целым числом, имеющим значение от 1 до 6;
Y представляет собой L(A)_m- или R¹R²CR-, где L - металлокомплексообразующий агент, А представляет собой -СR₂-, -NRCO-, -CONR- или полиалкиленгликоль, m является целым числом, имеющим значение от 0 до 10, один из R¹ и R² является -NH(B)_pZ¹ и другой является -CO(B)_qZ², где р и q являются целыми числами, имеющими значение от 0 до 20, каждый В независимо выбирают из Q или остатка аминокислоты, где Q является циклическим пептидом, Z¹ и Z² - защитные группы, которые являются биосовместимыми группами, которые ингибируют или подавляют метаболизм пептида in vivo, J и каждую R-группу независимо выбирают из Н, С_1-4 алкила, С_1-4 алкоксиалкила;
при условии, что (i) общее число остатков аминокислот в R¹ и R² группах не превышает 20, (ii) если Х является CR₂, то Y является -CRR¹R², и Z² является металлокомплексообразующим агентом, (iii) если Y является -CRR¹R², то, по крайней мере, один из R¹ и R² несет, по крайней мере, одну детектируемую частицу. 2. Соединения по п. 1, где R¹ или R² включают один или более пептидных фрагментов α₂-антиплазмина, фибронектина, β-казеина, столбнячных белков, амилоида, траппина и остатков полиглутамина, причем указанные пептидные фрагменты содержат, по крайней мере, три аминокислотных остатка. 3. Соединение по п. 2, где пептидный фрагмент является фрагментом α₂-антиплазмина. 4. Соединение по п. 3, где аминокислота в положении 2 N-конца пептида является глутамином. 5. Соединение по пп. 1-4, где J является Н. 6. Соединение по п. 5 формулы
Y-(CR₂)_x-(CH₂)₂CONH₂ или Y-(CR₂)_y-(CH₂)₄NH₂,
где х является целым числом, имеющим значение от 0 до 4,
y является целым числом, имеющим значение от 0 до 3. 7. Соединение по любому из пп. 1-6, где Y является -CRR¹R². 8. Соединение по любому из пп. 1-7, где, по крайней мере, один из Z¹ и Z² является металлокомплексообразующим агентом. 9. Соединение по п. 8, где Z¹ является металлокомплексообразующим агентом, и Z² не является металлокомплексообразующим агентом. 10. Соединение по любому из пп. 1-9 для использования в диагностике мест тромбоза или эмболии. 11. Металлокомплекс соединений по п. 8 или 9. 12. Металлокомплекс по п. 11, где металлом является радиоактивный металл. 13. Радиометаллокомплекс по п. 12, где радиоактивным металлом является ^99mТc. 14. Металлокомплекс по любому из пп. 11-13 для использования в диагностике мест тромбоза или эмболии. 15. Препарат для введения человеку и действующий как субстрат для фермента фактора XIIIa, содержащий соединение по любому из пп. 1-9 или металлокомплекс по пп. 11-13. 16. Набор, содержащий соединение по любому из пп. 1-9, полезный для получения металлокомплекса по любому из пп. 11-13. 17. Пептидный фрагмент α₂-антиплазмина, фибронектина, β-казеина, столбнячных белков, амилоида, траппина и полиглутамина, причем указанный пептидный фрагмент содержит, по крайней мере, 3-20 аминокислотных остатка и переносит концевой металлокомплексообразующий агент. 18. Пептидный фрагмент по п. 17, в котором указанный металлокомплексообразующий агент находится при С-конце.