СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-ОКСАЗОЛИДИНОНОВ, (S)-ВТОРИЧНЫЙ СПИРТ, СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРТА Российский патент 2003 года по МПК C07C233/16 C07C317/32 C07C251/24 C07C271/28 C07D263/20 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т5

Настоящее изобретение включает ряд новых промежуточных продуктов, таких как (S)-вторичный спирт формулы (VIIIA) Х₂-СН₂-С*Н(ОН)-СН₂-NН-СО-R_N, где Х₂-Cl или Br, R_N - СН₃, и способы получения фармакологически полезных оксазолидинонов формулы Х R_oxa - кольцо-СН₂-NH-CORN, где R_оха - фенил, замещенный одним F и одной аминогруппой. Способы включают контактирование карбамата формулы IX R_oxa-NH-CO-O-CH₂-X₁, где X₁ - C₁-C₂₀ алкил, С₃-С₇ циклоалкил, фенил, возможно замещенный С₁-С₃ алкилом, F, Cl, Вr или J с фталимидным реагентом, или с (S)-защищенным спиртом, или защищенным эпоксидом, или с (S)-3-углеродным аминоспиртом при соблюдении ряда условий проведения реакции. 6 с. и 15 з.п. ф-лы.

1. (S)-Вторичный спирт формулы (VIIIA)
X₂-CH₂-C*H(OH)-CH₂-NH-CO-R_N, (VIIIA)
где R_N представляет С₁-С₅алкил,
Х₂ представляет Сl или Вr. 2. Спирт по п.1, где R_N представляет СН₃. 3. Спирт по п.1, где Х₂ представляет Сl. 4. Спирт по п. 1, представляющий собой (S)-1-ацетамидо-2-гидрокси-3-хлорпропан. 5. Соединение, выбранное из (S)-защищенного спирта формулы (IVA), (S)-фталимидного спирта формулы (IVC), (S)-фталимидэпоксида формулы (IVD) и (S)-имина глицидиламина формулы (IVB):
X₂-CH₂-C*H(OH)-CH₂-N=CH-X₀, (IVA)



где Х₀ представляет фенил;
X₂ является таким, как определено в п.1. 6. Соединение по п.5, где Х₀ представляет фенил и Х₂ представляет Сl. 7. Соединение по п.5, представляющее (S)-1-бензалимино-3-хлор-2-пропанол или (S)-1-фталимидо-3-хлор-2-пропанол. 8. Способ получения спирта по любому из пп.1-4, который включает контактирование (S)-3-углеродного аминоспирта формулы (V)
X₂-CH₂-C*H(OH)-CH₂-NH₃ ⁺, (V)
где X₂ является таким, как определено в п.1,
с ацилирующим агентом, выбранным из ангидрида кислоты формулы O(СОR_N)₂, где R_N является таким, как определено в п.1, или галогенангидрида кислоты формулы R_N-CO-X₄, где Х₄ представляет Сl или Вr, и R_N является таким, как определено выше, и с три(С₁-С₅алкил)амином. 9. Способ по п.8, где триалкиламин представляет собой триэтиламин. 10. Способ по п.8, где (S)-3-углеродный аминоспирт формулы (V) получают контактированием несодержащего азота аддукта формулы (I):
O=CH-X₀, (I)
где Х₀ такой, как определено в п.5,
с водным аммиаком в присутствии (S)-защищенного эпоксида формулы (III)

где X₂ является таким, как определено выше,
с последующим контактированием полученной реакционной смеси с кислотой. 11. Способ по п.8, где (S)-3-углеродный аминоспирт формулы (V) получают контактированием фталимида с (S)-защищенным эпоксидом формулы (III), как определено в п.10, в присутствии фталимида калия в ДМФ или ДМАА, с получением (S)-фталимидного спирта формулы (IVC), как определено в п.5, с последующим контактированием полученной реакционной смеси с водной кислотой. 12. Способ по п.10 или п.11, где Х₂ представляет Сl. 13. Способ по п.10 или п.11, где (S)-3-углеродный аминоспирт представляет гидрохлорид (S)-1-амино-3-хлор-2-пропанола. 14. Способ получения (S)-оксазолидинона формулы (X)
R_оха-КОЛЬЦО-CH₂-NH-CO-R_N, (X)
где R_N представляет C₁-C₅ алкил,
R_oxa представляет фенил, замещенный одним F и одной замещенной аминогруппой, включающий:
(1) контактирование карбамата формулы (IX):
R_оха-NH-CO-O-CH₂-X₁, (IX)
где R_oxa является таким, как определено выше;
X₁ представляет
(A) C₁-C₂₀ алкил,
(B) С₃-С₇ циклоалкил,
(C) ϕ(фенил)-, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из C₁-С₃ алкил, F, Cl, Вr и I,
(D) СН₂=СН-СН₂-
(Е) СН₃-СН=СН-СН₂-,
(F) (СН₃)₂C=СН-СН₂-,
(G) СН₂=СН-

необязательно замещенный в ϕ одним или двумя заместителями из Cl, C₁-C₄ алкила, NO₂, CN и СF₃,
(J) 9-флуоренилметил,
(К) (Сl₃)С-СН₂-,
(L) 2-триметилсилилэтил,

(N) 1-адамантил,

(Р) СН=С-С(СН₃)₂-,
(Q) 2-фуранилметил,
(R) изоборнил или
(S) -Н,
с фталимидным реагентом, выбранным из фталимидного спирта или эпоксида формул (IVC) или (IVD), как определено в п.5, с получением циклического фталимидного соединения формулы (XI)

где R_oxa является таким, как определено выше, в присутствии катиона лития и основания, рК_а сопряженной кислоты которого больше 8;
(2) контактирование продукта стадии (1) с водной кислотой;
(3) контактирование реакционной смеси со стадии (2) с ацилирующим реагентом и триалкиламином, как определено в п.8. 15. Способ получения (S)-оксазолидинона формулы (X), как определено в п. 14, который включает
(1) контактирование карбамата формулы (IX), как определено в п.14, с (S)-защищенным спиртом или защищенным эпоксидом, имеющим (S)-3-углерод, формул (IVA) или (IVB), как определено в п.5, в присутствии катиона лития и основания, рК_а сопряженной кислоты которого больше 8, с получением S-защищенного оксазолидинона формулы (XII)
R_оха-КОЛЬЦО-CH₂-N=CH-X₀, (XII)
где Х₀ является таким, как определено в п.5;
R_oxa такой, как определено в п.14;
(2) контактирование реакционной смеси стадии (1) с водной кислотой с получением (S)-оксазолидинонового свободного амина формулы (XIII)
R_оха-КОЛЬЦО-CH₂-NH₂, (XIII)
где R_oxa является таким, как определено выше;
(3) контактирование продукта стадии (2) с ацилирующим агентом, как определено в п.8. 16. Способ получения (S)-оксазолидинона формулы (X), как определено в п. 14, включающий
(1) контактирование карбамата формулы (IX), как определено в п.14, с (S)-3-углеродным аминоспиртом (V), как определено в п.8, в присутствии катиона лития и основания, рК_а сопряженной кислоты которого больше 8, с получением S-оксазолидинонового свободного амина формулы (XIII), как определено в п.15;
(2) ацилирование S-оксазолидинонового свободного амина формулы (XIII) ацилирующим агентом, как определено в п.8. 17. Способ по п.15, где Х₀ представляет фенил. 18. Способ по любому из пп.14-17, где R_оxa представляет собой
3-фтор-4-[4-(бензилоксикарбонил)-1-пиперазинил]фенил,
3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил или
3-фтор-4-(4-гидроксиацетилпиперазинил)фенил. 19. Способ по пп.14-18, где R_N представляет СН₃. 20. Способ по любому из пп.14-19, где X₁ представляет Н. 21. Способ по любому из пп.14-20, где Х₂ представляет Сl.