АНТИАРИТМИЧЕСКАЯ, АНТИАНГИНАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/343 A61K9/20 A61P9/06 A61P9/10 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к лекарственному средству, обладающему антиаритмической и антиангинальной активностью - амиодарону.

Нормализующее влияние на нарушенный ритм сердечных сокращений могут оказывать вещества, относящиеся к разным классам химических соединений и принадлежащие к разным фармакологическим группам.

Амиодарон, являющийся антиангинальным средством, оказывает симпатолическое действие и ограничивает таким образом влияние катехоламинов на миокард. Препарат обладает частичной антиадренергической активностью; он оказывает тормозящее влияние на α- и β-адренорецепторы сердечно-сосудистой системы, не вызывая полной их блокады. Вместе с тем он активирует центральный симпатический тонус. В отличие от препаратов, полностью блокирующих β-адренорецепторы, амиодарон практически не оказывает отрицательного инотропного действия. Препарат уменьшает сопротивление коронарных сосудов сердца, увеличивает коронарный кровоток, урежает сердечные сокращения, уменьшает потребность миокарда в кислороде, способствует увеличению энергетических резервов миокарда; несколько понижает периферическое сосудистое сопротивление и системное артериальное давление. Наряду с антиангинальным действием амиодарон оказывает выраженное антиаритмическое действие как при наджелудочковых, так и желудочковых аритмиях. Кроме того, амиодарон применяют для лечения больных хронической ишемической болезнью сердца с синдромом стенокардии (напряжения и покоя). В связи с антиаритмическим эффектом препарат показан при сочетании стенокардии с нарушениями ритма сердца (Машковский М.Д. "Лекарственные средства", М., "Медицина", 1984 г., т.1, с.425-426).

В последнее время появились сведения по использованию амиодарона для лечения постинфарктных состояний (FR 2760364, 1998 г.) и для лечения сердечной недостаточности (WO 95/09625, 1995 г.). Последнее медицинское применение, хотя и идет вразрез с общим мнением, согласно которому считается, что амиодарон неприемлем для пациентов, страдающих от сердечной недостаточности, тем не менее, разработка фармацевтической композиции амиодарона является актуальной. Кроме того, рынок России в недостаточной степени обеспечен данным препаратом, к тому же амиодарон весьма дорогостоящий из-за необходимости покупки препарата за рубежом.

Известно, что наиболее распространенной лекарственной формой амиодарона являются таблетки, содержащие 0,2 г амиодарона (Машковский М.Д., с.426), однако сведения о составе таблеток и вспомогательных веществах в открытых публикациях весьма скудны.

Описана фармацевтическая композиция в оральной форме, содержащая амиодарон (ЕР 0133176, 1985 г.), следующего состава, мг: амиодарон - 100; маннитол - 141,5; маисовый крахмал - 30; поливинилпирролидон - 12; сахарин натрий - 0,5; цикламат натрий - 5; альгиновая кислота - 8; стеарат магния - 3. Недостатком данной композиции является большое количество вспомогательных веществ: 200% на единицу активного вещества - амиодарона. Кроме того, высокая стоимость отдельных компонентов.

В том же патенте, а также в патенте ЕР 0796617, 1997 г. предложена антиаритмическая композиция на основе амиодарона следующего состава, мг: амиодарон - 200; лактоза - 96; маисовый крахмал - 60; поливинилпирролидон - 12; коллоидный кремний - 2,4; стеарат магния - 4,6. Поскольку сердечно-сосудистыми заболеваниями в большей степени страдают лица пожилого возраста, имеющие в наличии, как правило, не одно заболевание, а подчас несколько, часто диабет, то наличие большого количества сахара (лактозы) в лекарственной форме нежелательно, учитывая длительный прием амиодарона.

В патенте РФ 2169556, 2001 г. описан композиционный состав антиаритмического лекарственного средства следующего состава, мг на одну таблетку: амиодарона гидрохлорид - 200; лактоза - 90; тальк молотый - 4; крахмал картофельный - 60; целлюлоза микрокристаллическая - 29; кальция стеарат - 10; поливинилпирролидон - 7. К недостаткам данного состава следует отнести высокое содержание лактозы, а также значительное количество вспомогательных веществ - 100% на единицу массы амиодарона.

Задачей изобретения является создание антиаритмической, антиангинальной фармацевтической композиции на основе амиодарона, не содержащей сахара, отвечающей всем требованиям Госфармакопеи XI издания.

Это достигается антиаритмической, антиангинальной фармацевтической композицией на основе амиодарона, содержащей терапевтически эффективное количество амиодарона гидрохлорида и целевые добавки, в качестве которых используют крахмал, целлюлозу микрокристаллическую (МКЦ), оксипропилметилцеллюлозу (ОПМЦ), поливинилпирролидон, стеариновую кислоту или ее соли, аэросил при следующем соотношении компонентов, % к единице массы действующего вещества:
Крахмал - 14,5-25,3
МКЦ - 38,2-55,0
ОПМЦ - 1,0-4,3
Поливинилпирролидон - 2,1-5,7
Стеариновая кислота или ее соль - 0,8-2,0
Аэросил - 0,9-3,0
Крахмал предпочтительно используют картофельный и/или кукурузный, а в качестве соли стеариновой кислоты - преимущественно стеарат магния.

Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, преимущественно в виде таблетки, содержащей 0,190 - 0,210 г амиодарона гидрохлорида.

Таблетки получают способом с влажным гранулированием.

Полученные таблетки не содержат сахара, отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и нормативным требованиям на препарат амиодарон. Кроме того, они обладают высокой биодоступностью (см. таблицу), что связано, возможно, с более низким содержанием вспомогательных веществ (не более 95% на единицу массы амиодарона).

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Смешивают порошки 120 г амиодарона гидрохлорида, 24,27 г (20,2% от массы действующего вещества) кукурузного крахмала и 54,7 г (45,6%) МКЦ до однородности и увлажняют 3%-ным водным раствором ОПМЦ (из 2,88 г (2,4%) сухого ОПМЦ). Массу пропускают через гранулятор, влажные гранулы сушат до остаточной влажности 1-3%. Высушенные гранулы размалывают в грануляторе. Полученную массу опудривают смесью порошков: 4,2 г (3,5%) поливинилпирролидона, 1,8 г (1,5%) стеарата магния и 2,1 г (1,75%) аэросила и готовую таблетную смесь таблетируют на таблеточном прессе. Получают 570 таблеток с общей массой 199,5 г и содержанием в одной таблетке в среднем 0,199 г амиодарона гидрохлорида. Полученные таблетки обладают высокой биодоступностью и отвечают всем нормативным требованиям (см. таблицу).

Пример 2. Получение таблеток амиодарона осуществляют по примеру 1 исходя из 120 г амиодарона гидрохлорида, 17,46 г (14,55%) картофельного крахмала, 45,9 г (38,2%) МКЦ, 1,26 г (1,05%) ОПМЦ, 2,58 г (2,1%) поливинилпирролидона, 1,0 г (0,8%) стеариновой кислоты и 1,1 г (0,9%) аэросила. Получают 525 таблеток общей массой 181,12 г и содержанием в одной таблетке, в среднем, 0,207 г амиодарона гидрохлорида, которые отвечают всем нормативным требованиям и обладают высокой биодоступностью (см. таблицу).

Пример 3. Получение таблеток амиодарона осуществляют по примеру 1 исходя из 120 г амиодарона гидрохлорида, 30,3 г (25,25%) картофельного крахмала, 66,0 г (55,0%) МКЦ, 15,1 г (4,25%) ОПМЦ, 6,78 г (5,65%) поливинилпирролидона, 2,34 г (1,95%) стеарата магния и 3,54 г (2,95%) аэросила. Получают 618 таблеток общей массой 221,24 г и содержанием в одной таблетке, в среднем, 0,192г амиодарона гидрохлорида. Таблетки обладают высокой биодоступностью и соответствуют всем нормативным требованиям (см. таблицу).

Изобретение относится к области медицины. Фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество амиодарона гидрохлорида, а в качестве целевых добавок - крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту или ее соли, аэросил при определенном соотношении указанных компонентов. Композиция выполнена в виде таблетки. Композиция содержит малое количество целевых добавок, таблетки легко высвобождают активное вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность. Таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Антиаритмическая, антиангинальная фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество амиодарона гидрохлорида, в качестве целевых добавок - микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит оксипропилметилцеллюлозу, аэросил, стеариновую кислоту или ее соль при следующем соотношении компонентов, % к единице массы действующего вещества:
Крахмал - 14,5-25,3
Микрокристаллическая целлюлоза - 38,2-55,0
Оксипропилметилцеллюлоза - 1,0-4,3
Поливинилпирролидон - 2,1-5,7
Стеариновая кислота или ее соль - 0,8-2,0
Аэросил - 0,9-3,0
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве крахмала она содержит преимущественно картофельный и/или кукурузный крахмал. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит преимущественно магниевую соль. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что она выполнена преимущественно в виде твердой лекарственной формы. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что она выполнена преимущественно в виде таблетки. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что она содержит в каждой таблетке 0,190-0,210 г амиодарона гидрохлорида.