КОМПОЗИЦИЯ "АНГИОНОРМ", ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИАГРЕГАЦИОННЫМ, КАПИЛЛЯРОПРОТЕКТОРНЫМ, ВЕНОТОНИЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2004 года по МПК A61K35/78 A61K9/20 A61P7/00 

Настоящее изобретение относится к фармации, к созданию лекарственных средств растительного происхождения и может быть использовано в качестве лечебно-профилактического антиагрегационного, капилляропротекторного, венотонизирующего и улучшающего микроциркуляцию средства при сосудистых нарушениях.

Тромбозы и тромбоэмболии продолжают оставаться одной из наиболее актуальных, далеко не решенных, проблем современной медицины. В качестве тромболитиков и средств профилактики тромбообразования в настоящее время применяются лекарственные средства, оказывающие влияние на разные звенья системы гемостаза как раздельно, так и в различных сочетаниях [Балуда В.П. и др. Средства, ингибирующие агрегацию тромбоцитов и их реакцию освобождения. / Профилактика тромбозов, Саратов, 1992, с.111-119, Макаров В.А. Лекарственные средства, влияющие на функцию гемостаза. Казан, мед.ж., 1988, T.69, N 5, c.383-386, Шалаев С.В. Роль антитромбоцитарных препаратов в лечении больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. IX конгресс "Человек и лекарство" 9 апр. 2002 г., симпозиум "Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии" - сообщ.].

Наиболее широко используемым антиагрегантом продолжает оставаться аспирин, блокирующий циклоксигеназный путь активации тромбоцитов. Несмотря на то, что с открытием различных механизмов активации тромбоцитов и их агрегации в последние годы начали внедряться антиагреганты с другими, отличными от аспирина механизмами действия, ни один из них практически не может его заменить, либо из-за серьезных побочных эффектов, либо в связи с чрезвычайно высокой стоимостью. В основном они используются в особых случаях и как дополнение к аспирину [Панченко Е.П. Противотромботические препараты. Состояние проблемы на рубеже XX века. Клин. фармакол. и терапия, 1998, том 7, N5, с.1-13. Применение новых антитромбоцитарных средств (тиклопидин, клопидогрель) при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q) - Минздрав РФ, Науч-ислед. инст. физико-хим. мед., лаборатория клинической кардиологии. Пособие для врачей, Москва, 2001 г., Шалаев С.В. Роль антитромбоцитарных препаратов в лечении больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. IX конгресс "Человек и лекарство", 9 апр. 2002 г., симпозиум "Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии" - сообщ.].

Наряду с многими положительными качествами, касающимися эффективности, доступности по цене, возможности в большинстве случаев достаточно продолжительного применения, аспирин имеет и ряд существенных недостатков. Он подавляет репаративные процессы в слизистых оболочках, в частности в слизистой оболочке желудка, и, как следствие, может вызывать эрозии и язвы. Кроме того, он угнетает антиагрегационную активность сосудистой стенки [Петрухина Г.Н. Новые регуляторы свертывающей системы крови в ряду полиненасыщенных жирных кислот и оксилипинов. Дисс. д.м.н., 1998, Москва], может вызывать парадоксальный эффект, у некоторых больных его применение невозможно [Панченко Е.П. Противотромботические препараты. Состояние проблемы на рубеже XX века. Клин. фармакол. и терапия, 1998, том 7, N5, c.1-13, Шалаев С.В. Роль антитромбоцитарных препаратов в лечении больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. IX конгресс "Человек и лекарство" 9, апр. 2002 г., симпозиум "Антитромботическая терапия при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии" - сообщ.]. Таким образом, весьма актуальным является создание эффективных и достаточно безопасных антиагрегантов для широкого применения, в частности, для использования в качестве средств профилактики тромбообразования.

В патогенезе многих, в том числе широко распространенных заболеваний (хроническая венозная недостаточность, атеросклероз, некоторые энцефалопатии, нефро- и ретинопатии и др.) нарушения в системе гемостаза сочетаются с изменениями в сосудистой стенке. Взаимосвязь и взаимозависимость этих изменений обусловливают усиление патологического процесса с развитием тяжелых осложнений. Поэтому в лечении такого рода патологии необходимо применение как средств, корректирующих гемостаз, так и оказывающих нормализующее венотонизирующее влияние на сосудистую стенку, ангиопротекторов. Одновременным влиянием на обе эти составляющие обладают, например, препараты из листьев Гинкго билоба (Танакан, Гинкор форт и др.), пентоксифиллин (трентал) [Большая российская энциклопедия лекарств, Москва, "Ремедиум", 2001, с.167, 490.]. Однако эффективность лекарственного средства в каждом конкретном случае определяется не только выраженностью его специфического действия, важное значение имеет и общий профиль его биологической, в частности фармакологической активности.

Известен сбор “Касмин” для профилактики и лечения тромбозов. Сбор представляет собой смесь мелкоизмельченных лекарственных растений следующего состава: семена конского каштана (7-12%), корни солодки голой (12-17%), листья мяты перечной (20%), плоды шиповника 35% (остальное). Патент РФ №2104024. Сбор “Касмин” разрешен в 1996 г. к медицинскому применению (в виде настоя) в качестве антитромботического средства. Касмин используется при лечении хронической венозной недостаточности и лимфостаза, а также с целью профилактики атеросклероза. Известны лекарственные средства, получаемые из семян каштана конского (эскузан, эсцин и др.) (Большая российская энциклопедия лекарств, Москва, “Ремедиум”. 2001, с.167, 490).

Задачей настоящего изобретения является разработка новой композиции с широким спектром фармакологического действия, а именно антиагрегационного, капилляропротекторного, венотонизирующего.

Поставленная задача решается тем, что композиция представляет собой сухой экстракт, полученный спиртовой экстракцией смеси семян(плодов) конского каштана обыкновенного, корней солодки, плодов шиповника и плодов боярышника при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Плоды конского каштана обыкновенного (ТУ 64-4-75-96) 15-45

Корни солодки (ГФХ, ст.573) 10-20

Плоды шиповника (ГФХ1, вып.2, СТ.38) 20-50

Плоды боярышника (ГФХ1, вып.2, СТ.32) 10-30

Композиция может быть выполнена в виде сухого экстракта и таблетируемой форме.

Композиция названа “Ангионорм”.

Все растения, входящие в состав сухого экстракта, являются официнальными.

Плоды боярышника - широко известное и активно используемое лекарственное растительное сырье. Известно, что применяющиеся в виде водно-спиртовых экстрактов и настоек они оказывают многостороннее влияние на сердечно-сосудистую систему: усиливают сокращение сердечной мышцы, снижают ее возбудимость, расширяют мелкие периферические артерии, в том числе коронарные, обладают противоишемическим действием, улучшают кровоснабжение миокарда и мозга, снижают проницаемость капилляров. Препараты боярышника применяются, главным образом, в качестве мягкого кардиотонического и сосудорасширяющего средства, активирующего кровообращение, при функциональных расстройствах сердечной деятельности, ангионеврозах, мерцательной аритмии и пароксизмальной тахикардии. Стандартизованные по содержанию основных действующих веществ (флавоноиды и тритерпеновые гликозиды) экстракты цветков боярышника рекомендуются к применению в начальных стадиях сердечной недостаточности, когда еще рано назначать сердечные гликозиды, а также в тех случаях, когда применение сердечных гликозидов уже невозможно. В последние годы было установлено защитное влияние флавоноидов боярышника на миокард, их энергосберегающее влияние на деятельность сердечной мышцы, дана характеристика экстрактам боярышника как "фитофармакологическим открывателям калиевых каналов" [Blesken R. "Crataegus in cardiology". / Fortschritte der Medizin, 1992, N15, v.110, p.290-92, Киселев В.К. и Карпеев А.А. (под ред.) Гомеопатия и фитотерапия в лечении сердечно-сосудистых болезней. Москва, 1997, т.2, с.279].

Плоды шиповника являются источником природного комплекса витаминов и провитаминов - антиоксидантов. Они содержат витамин С (не менее 0,2%), а также витамин Р, каротин (провитамин А); В₂; в семенах содержится витамин Е. Широко известно капилляроукрепляющее действие витаминов-антиоксидантов, их терапевтический эффект при авитаминозах и целом ряде других заболеваний (атеросклероз, гипертония, простудные, инфекционные заболевания), выраженное адаптогенное действие [Соловьев В.Г. Роль тромбоцитов, эритроцитов и сосудистой стенки в регуляции тромбинемии при активации перекисного окисления липидов. Дисс. д.м.н., Челябинск - 1997].

Основными биологически активными веществами корней солодки, нашедшими применение в официнальной медицине, являются тритерпеновые гликозиды и флавоноиды. Тритерпеновая (водорастворимая) фракция корней солодки представлена, главным образом, глицирризином (6-12%), содержащим соли глицирризиновой кислоты, глицирризиновую кислоту и ее производные. Антиагрегационная (антитромбоцитарная) активность тритерпеноидов солодки установлена еще в 1983 году. Позднее найдено, что глицирризин является ингибитором тромбина. Важность антитромбиного действия определяется не только тем обстоятельством, что тромбин - центральный фермент свертывания крови, но и тем, что он, в условиях активации гемостаза, является непосредственным индуктором перекисного окисления липидов (ПОЛ), его эффект на ПОЛ реализуется через клетки крови, тромбоциты и эритроциты. Современные антикоагулянты с прямым антитромбиновым действием (ксимелагатран и др.) считаются наиболее перспективными для профилактики инсультов и инфарктов, применяются с целью предупреждения и лечения венозного тромбоза.

Пришедшая в официнальную медицину из народной медицины Востока, солодка до сих пор очень широко применяется в составе многочисленных многокомпонентных китайских и японских сборов (обычно наряду с корнем жень-шеня) для лечения заболеваний различного характера. Корни солодки применяются также самостоятельно в нативном виде и в виде выделяемых фракций и индивидуальных веществ. В нашей стране корни солодки используются, главным образом, в качестве отхаркивающего, мягчительного, противовоспалительного средства, входят в состав грудных и других сборов, они являются также сырьем для получения разработанного в ВИЛАР препарата глицирам (моноаммонийная соль глицирризиновой кислоты), обладающего противовоспалительным, противоаллергическим, противоастматическим действием. С 1952 года известна (установлена японскими исследователями) противовоспалительная активность тритерпеновой фракции корней солодки. Предполагаются два основных механизма противовоспалительного действия корней солодки: подавление инактивации гормонов коры надпочечников, глюкокортикоидов, в печени и угнетение образования свободных кислородных радикалов в нейтрофилах [Георгиевский В.П., Дмитрук С.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений, Новосибирск, Наука, 1990, с.330, Teelucking S. "Liquorica" - Lancet, 1991, v.337, N8756, p.1549. Teelucking S. "Liquorica" - Lancet, 1991, v.337, N8756, p.1549]. Описано применение препаратов на основе глицирризиновой кислоты и ее производной, глицирретиновой кислоты, в качестве противовоспалительных, противоаллергических, противотрихомонадных и противовирусных средств, в частности для лечения вирусного гепатита. В экспериментах у водорастворимой фракции солодки показаны также антиканцерогенная, антиульцерогенная, детоксицирующая и антимутагенная активность [Вичканова С.А., Касатикова Р.Е. Мартынова Р.Г. Изучение противотрихомонадной активности глицирената в эксперименте и клинике. - Тез. Докладов симпозиума по изучению солодки в СССР, Ашхабад, 1969].

Известно, что традиционно плоды каштана применяются при лечении варикозного расширения вен, язв голени, геморроя, тромбофлебита, гинекологических заболеваний. Специфическая фармакологическая активность галеновых препаратов плодов каштана связана, главным образом, с присутствием в них тритерпеновых гликозидов, наиболее активным из которых является эсцин. У эсцина известно капилляропротективное, венотоническое и противовоспалительное действие, установлена также его умеренная прямая антикоагуляционная активность. Современные зарубежные препараты, получаемые из плодов каштана конского (стандартизованный по содержанию эсцина сухой экстракт - Venostasin S, препарат эсцин - Aescin), применяются для лечения отеков, связанных с хронической венозной недостаточностью. Эсцин используется также при лечении различных травм (ушибы, растяжение или разрыв связок, гематомы), а также при тендовагинитах, посттравматических и послеоперационных гематомах, отеках мягких тканей, в том числе при отеке мозга. Эффективность сухого экстракта из плодов каштана конского при хронической венозной недостаточности подтверждена в больших многоцентровых клинических исследованиях. Отечественный препарат, получаемый из листьев и плодов каштана конского (эсфлазид), повышает резистентность сосудистой стенки, уменьшает воспалительный и аллергический отеки, оказывает тонизирующее влияние на вены [Greeske К. und Pohlman К.- Fortschr. Med. – 1996, 30, 114 (150, р.196-200, Hirabayashi К. - Tokio Chem. a Pharm. Bull., 1991, 39(1), p.112-115].

Ангионорм получают путем смешивания измельченного лекарственного сырья в указанных соотношениях. Краткая схема получения сухого экстракта Ангионорма: сырье смешивают в соответствующих пропорциях, далее проводят экстракцию смеси 25%-ным этиловым спиртом, затем концентрируют, сепарируют и сушат. В результате получается аморфный порошок светло-коричневого цвета со специфическим запахом и сладко-горьким вкусом, гигроскопичен, комкуется.

Ангионорм может быть получен в виде таблетки двояко-выпуклой формы, покрытых оболочкой желтого цвета, на изломе светло-коричневые с белыми вкраплениями. По внешнему виду соответствуют требованиям ГФ XI. Вып.2, с.154. Типоразмер таблеток соответствует ОСТ 64-072-89.

“Ангионорм” таблетки 0,1 г, покрытые оболочкой, имеют следующий состав в расчете на таблетку массой 0,428 г:

Состав на одну таблетку:

Ангионорма (сухого экстракта с содержанием суммы флавонодов в пересчете на авикулярин и абсолютно сухое вещество 0,5%) 0,1 г.

Вспомогательных веществ (сахар молочный по ГФ X, ст. 589; крахмал картофельный по ГОСТ 7699-78; целлюлоза микрокристаллическая по ФС 42-2185-93; кислота стеариновая по ГОСТ 9419-78) - до получения таблетки без оболочки массой 0,25 г.

Вспомогательных веществ (сахар по ГОСТ 22-94, магния карбонат основной по ГОСТ 6419-78, аэросил по ГОСТ 14922-77, титана двуокись по ГОСТ 9808-84, поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский по ФС 42-1194-98, тальк по ФС 42-0066-01, воск пчелиный по ГОСТ 21179-90, масло вазелиновое по ГФ X, ст. 481; тропеолин 0 по ВФС 42-2222-93) - до получения таблетки, покрытой оболочкой методом наращивания, массой 0,428 г.

Краткое описание технологического процесса получения таблеток "Ангионорм" 0,1 г, покрытых оболочкой.

1. Просеивание сырья.

2. Приготовление 5%-ного крахмального клейстера.

3. Смешивание вспомогательных веществ и увлажнение их.

4. Введение сухого экстракта в увлажненную массу.

5. Получение влажной таблеточной массы.

6. Влажная грануляция (сито с отверстиями диаметром 2 мм).

7. Сушка влажных гранул (воздушная).

8. Сухая грануляция (сито с отверстиями диаметром 1 мм).

9. Опудривание гранул стеариновой кислотой и картофельным крахмалом.

10. Таблетирование и обеспыливание.

11. Приготовление суспензии.

12. Покрытие ядер оболочкой методом наращивания в дражировочном котле.

Основным компонентом предлагаемых таблеток является Ангионорм, представляющий собой сухой экстракт из смеси лекарственного растительного сырья: плодов боярышника, корней солодки, семян конского каштана обыкновенного, плодов шиповника.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте.

Срок годности 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Способ применения и дозы

“Ангионорм” принимают внутрь по 1 таблетке 3 раза в день через 40 минут после еды. Продолжительность курса лечения до 3 недель. Возможно увеличение разовой дозы до 2 таблеток “Ангионорма” в случае хорошей переносимости. Проведение повторного курса лечения целесообразно после консультации с врачом.

Побочные действия

Возможны аллергические реакции.

Передозировка

При длительном применении “Ангионорма” в дозах, превышающих рекомендованную суточную лечебную дозу, возможно появление диспепсических явлений

Сочетание с другими лекарственными средствами

Применение “Ангионорма” можно сочетать с другими лекарственными средствами: гиполипидемическими, противовоспалительными, болеутоляющими средствами, антибиотиками.

Особые указания

При повышенной свертываемости крови лечение “Ангионормом” можно сочетать с антикоагулянтами прямого и непрямого действия.

Доклинические экспериментальные исследования фармакологической активности и безопасности “Ангионорма” проводили в Отделе медицины ВНИИ лекарственных и ароматических растений Российской Академии сельскохозяйственных наук (ВИЛАР РАСХН) в сравнении с “Эскузаном”, близким по фармакологическому действию растительным препаратом (Гос.реестр, 2000). Экспериментальному исследованию подвергались: субстанция “Ангионорма” (фармакологическое и токсикологическое изучение) и готовая лекарственная форма (изучение безопасности) “Ангионорма” - таблетки 0,1 г, покрытые оболочкой. В состав ядра таблетки входит сахар молочный, крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, кислота стеариновая; в составе оболочки содержатся сахар, магния карбонат основной, аэросил, титана двуокись, поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский, тальк, воск пчелиный, масло вазелиновое; тропеолин 0.

При доклиническом экспериментальном изучении фармакологических свойств показано, что “Ангионорм” обладает выраженной антиагрегационной, антитромбоцитарной активностью: в условиях in vitro в концентрациях 0,5-2,5 мг/мл он подавляет коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов человека в 1,74-15,7 раз; в концентрациях 1-5 мг/мл снижает АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов в 1,26-13,2 раза. При введении кроликам внутрь “Ангионорм” в дозе 100 мг/кг достоверно снижает агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном. Показано также, что “Ангионорм” обладает благоприятным сочетанием капилляропротективного и противовоспалительного действия: в дозах 20 и 100 мг/кг снижает проницаемость капилляров кожи крыс на 66,2 и 94,4%; в дозе 100 мг/кг уменьшает воспалительный отек лап у мышей на модели формалинового артрита на 27% (р<0,05), гистаминовый отек - на 41,2% и объем экссудата при экспериментальном перитоните (азотнокислое серебро) - на 53,9%. Сочетание капилляропротективного и противовоспалительного эффектов может способствовать проявлению венотонизирующей активности. Установленный для “Ангионорма” диуретический эффект усиливает его противоотечное действие, выявленное с использованием экспериментальных моделей. Изучение других аспектов фармакологической активности показало, что “Ангионорм” способствует повышению работоспособности и выносливости, оказывает стресс-протективное и анальгетическое действие, усиливает репаративные процессы в слизистой в условиях экспериментальных моделей язв желудка у крыс.

Экспериментальное изучение переносимости и безопасности “Ангионорма” показало, что препарат относится к малотоксичным веществам (IV класс токсичности): среднесмертельные дозы для самок и самцов мышей и крыс равны 600-610 и 605-650 мг/кг (внутрибрюшинно) и более 15000 мг/кг (внутрижелудочно). В условиях хронического эксперимента (12 недель) на крысах-самцах при введении “Ангионорма” в дозах 170-850 мг/кг (в 15-70 раз выше рекомендованной лечебной) не выявлено изменений основных интегральных показателей. Изучение таблеток “Ангионорма” при введении кроликам внутрь в течение 12 недель в дозах 65-135 мг/кг (превышающие максимальную суточную рекомендованную для человека дозу в 6-12 раз) показало отсутствие общетоксического действия “Ангионорма” на организм кроликов, подтвержденное данными патогистологического исследования. Внутренние органы (сердце, печень, почки, легкие, селезенка, семенники, надпочечники) кроликов имели нормальное гистологическое строение. При этом у части животных, получавших “Ангионорма” в максимальной дозе (135 мг/кг), отмечали раздражение слизистых оболочек желудка и тонкого кишечника.

У “Ангионорма” не выявлено аллергизирующих свойств (по тестам анафилактогенной активности, реакции гиперчувствительности замедленного типа и непрямой дегрануляции тучных клеток).

Проведенное доклиническое экспериментальное исследование “Ангионорма”, показавшее выраженную фармакологическую активность в сочетании с достаточным уровнем безопасности, обусловливают возможность предложить “Ангионорм” в качестве лечебно-профилактического антиагрегационного, капилляропротективного, венотонизирующего и улучшающего микроциркуляцию средства. “Ангионорм” предлагается для лечения острых патологических состояний и/или обострении хронических заболеваний, связанных с сосудистыми нарушениями, такими как повышение агрегации тромбоцитов (тромбозы сосудов, тромбоэмболии), нарушение проницаемости капилляров, микроциркуляции и венозного кровообращения (варикозное расширение вен, посттромботический синдром, тромбофлебиты, тромбозы капилляров).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается создания средства на растительной основе, и может быть использовано в качестве лечебно-профилактического антиагрегационного, капилляропротекторного, венотонизирующего и улучшающего микроциркуляцию средства при сосудистых нарушениях. Композиция, обладающая антиагрегационным, капилляропротекторным, венотонизирующим действием представляет собой сухой экстракт, полученный спиртовой экстракцией смеси плодов конского каштана обыкновенного, корней солодки, плодов шиповника и плодов боярышника, взятые в определенном соотношении ингредиентов. Предложенное средство рекомендовано для лечения острых патологических состояний и/или обострений хронических заболеваний, связанных с сосудистыми нарушениями, такими как повышение агрегации тромбоцитов, нарушение проницаемости капилляров, микроциркуляции и венозного кровообращения. 1 з.п. ф-лы.

1. Композиция, обладающая антиагрегационным, капилляропротекторным, венотонизирующим действием, характеризующаяся тем, что она представляет собой сухой экстракт, полученный спиртовой экстракцией смеси плодов конского каштана обыкновенного, корней солодки, плодов шиповника и плодов боярышника, взятых при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Плоды конского каштана обыкновенного 15-45

Корни солодки 10-20

Плоды шиповника 20-50

Плоды боярышника 10-30