ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОР RHO-КИНАЗЫ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/16 G01N33/48 

Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи). Т Т

Изобретение относится к медицине. Предложен ингибитор Rho-киназы в качестве нового фармацевтического агента, в частности в качестве терапевтического агента от гипертензии, стенокардии, супрессивного агента - от цереброваскулярного сокращения, терапевтического агента - от астмы, от нарушения периферического кровообращения, от артериосклероза, противоракового лекарственного средства, терапевтического агента - от остеопороза, терапевтического агента - от ретинопатии. Кроме того, ингибитор Rho-киназы используют в качестве реагента и диагностического средства. Изобретение обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств. 11 с.п.ф-лы, 10 табл.

1. Ингибитор Rho-киназы, включающий амидное производное формулы (I)

где Ra - группа формулы


или

в формулах (а) и (b),
R обозначает водород, алкил или циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или аралкил, которые необязательно имеют заместитель на кольце, или группу формулы

где R⁶ обозначает водород, алкил или формулу - NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ одинаковы или различны и каждый обозначает водород, алкил, аралкил или фенил;
R⁷ обозначает водород, алкил, аралкил, фенил, нитро или циано, или R⁶ и R⁷ в сочетании создают группу, образующую гетероцикл, необязательно имеющий в кольце атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота;
R¹ обозначает водород, алкил или циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или аралкил, которые необязательно имеют заместитель на кольце,
или R и R¹ в сочетании образуют вместе с соседним атомом азота группу, образующую гетероцикл, необязательно имеющий в кольце атом кислорода, атом серы или необязательно замещенный атом азота;
R² обозначает водород или алкил;
R³ и R⁴ одинаковы или различны и каждый обозначает водород, алкил, аралкил, галоген, нитро, амино, алкиламино, ациламино, гидрокси, алкокси, аралкилокси, циано, ацил, меркапто, алкилтио, аралкилтио, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбамоил или азид;
А обозначает группу формулы

где R¹⁰ и R¹¹ одинаковы или различны и каждый обозначает водород, алкил, галогеналкил, аралкил, гидроксиалкил, карбокси или алкоксикарбонил, или R¹⁰ и R¹¹ создают группу, которая образует циклоалкил в сочетании;
1, m и n обозначают каждый 0 или целое число 1-3,
в формуле (с):
L обозначает водород алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрагидрофурфурил, карбамоилалкил, фталимидоалкил, амидино или группу формулы



или

где В обозначает водород, алкил, алкокси, аралкил, аралкилокси, аминоалкил, гидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, α-аминобензил, фурил, пиридил, фенил, фениламино, стирил или имидазопиридил;
Q¹ обозначает водород, галоген, гидрокси, аралкилокси или тиенилметил;
W обозначает алкилен;
Q² обозначает водород, галоген, гидрокси или аралкилокси
X обозначает алкилен,
Q³ обозначает водород, галоген, гидрокси, алкокси, нитро, амино, 2,3-дигидрофурил или 5-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-6-ил;
Y обозначает ординарную связь, алкилен или алкенилен,
в формуле (с):
пунктирная линия обозначает ординарную связь или двойную связь;
R⁵ обозначает водород, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси;
Rb обозначает водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил;
Rс обозначает необязательно замещенный гетероцикл, содержащий азот;
или его изомер и/или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. 2. Фармацевтический агент, включающий эффективное количество соединения формулы (I), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для лечения гипертензии, обусловленной Rho-киназой. 3. Фармацевтический агент, включающий эффективное количество соединения формулы (I), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для лечения стенокардии, обусловленной Rho-киназой. 4. Фармацевтический агент, включающий соединение формулы (I), его изомер и/или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль для подавления цереброваскулярного сокращения, обусловленного Rho-киназой. 5. Фармацевтический агент, включающий эффективное количество соединения формулы (I), его изомера и/или фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для лечения астмы, обусловленной Rho-киназой. 6. Фармацевтический агент, включающий эффективное количество соединения формулы (I), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для лечения нарушения периферического кровообращения, обусловленного Rho-киназой. 7. Фармацевтический агент, включающий эффективное количество соединения формулы (I), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для лечения артериосклероза, обусловленного Rho-киназой. 8. Фармацевтический агент, включающий эффективное количество соединения формулы (I), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, обладающий противораковым действием. 9. Фармацевтический агент, включающий эффективное количество соединения формулы (I), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для лечения остеопороза. 10. Фармацевтический агент, включающий эффективное количество соединения формулы (I), его изомера и/или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для лечения ретинопатии. 11. Реагент, обладающий активностью, ингибирующей Rho-киназу в образце, включающий соединение формулы (I), его изомер и/или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.