ВЕЩЕСТВО, ПОВЫШАЮЩЕЕ ПОЛОВУЮ АКТИВНОСТЬ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЗАЧАТИЯ И УСТРАНЯЮЩЕЕ ЭРЕКТИЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/4985 A61P15/10 

Изобретение относится к области медицины, а именно к созданию лекарственных средств для повышения половой активности, эффективности зачатия и лечения эректильной дисфункции.

Нарушение половой функции, в частности эрекции (эректильная дисфункция), является широко распространенным расстройством у мужчин различного возраста. По данным статистики это расстройство встречается более чем у 100 млн. мужчин в мире. Оно может быть вызвано операциями, различными заболеваниями и психогенными факторами. Наиболее часто патогенез дисфункции определяют смешанные и психогенные расстройства, причинами которых являются последствия стрессов, невротических и неврозоподобных состояний. В последние годы в связи с неблагоприятным воздействием окружающей среды наблюдается снижение числа эффективных зачатий, что представляет собой серьезную медико-социальную проблему.

В настоящее время при ослаблении половой функции используется препарат виагра (силденафил цитрат, фирма Pfizer inc., Нью-Йорк, США. См.: Регистр Лекарственных Средств - Энциклопедия лекарств^®/Издание седьмое, перераб. и дополн./Гл. редактор Ю.Ф. Крылов/М.: "РЛС-2001", 2000.- 1504 с.- С. 788-789. - Фармакологическая группа 10.6.3), который является наиболее широко применяемым средством при пероральном приеме. Однако для проявления благоприятного фармакологического эффекта виагры необходима сексуальная мотивация. Виагра обладает значительными побочными эффектами и вызывает большое число осложнений: головная боль, приливы, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение цветового зрения, усиленное восприятие света и нарушение четкости зрения, ухудшение качества спермы, что снижает ее способность к оплодотворению. Виагру рекомендуют применять с осторожностью у больных с заболеваниями, сопровождающимися кровоточивостью, при язвенной болезни, при заболеваниях печени и почек. Виагра обладает сосудорасширяющим действием, вызывает снижение давления, усиливает гипотензивное действие нитратов и поэтому препарат следует применять с осмотрительностью у больных с артериальной гипо- и гипертензией. Описаны случаи смерти от острой сердечной недостаточности у пациентов, применявших виагру. Обозначенные выше побочные эффекты значительно ограничивают применение виагры (См. Регистр Лекарственных Средств, цитированный выше).

Другие способы лечения нарушений эрекции, такие как, инъекции фентоламина в кавернозные тела, трудно осуществимы и опасны для здоровья.

Сущность настоящего изобретения заключается в применении известного вещества - гидросукцината 1,2,3,4-тетрагидропирроло-[1,2-а]-пиразина (соединение 1), обладающего транквилизирующим действием, в качестве средства для повышения половой активности, эффективности зачатия и снижения эректильной дисфункции.

Помимо транквилизирующего, соединение 1 обладает антиам-нестическим, противогипоксическим (патент РФ 2099055 "Средство, обладающее антиамнестическим и противогипоксическим действием", С.Б. Середенин, Т.А. Воронина, Бешимов Абдурахман, В.П. Пересада, А.М. Лихошерстов, опубл. Бюллетень 35, 1997 г. ), антиагрессивным и антидепрессивным действием (U.S. патент 5378846 "1,4-TETRAHYDROPYRROLO-[1,2-A] -PYRAZINE DERIVATIVES", Sergey B. Seredenin; Tatiana A.Voronina; Arkady M. Likhosherstov; Vitaly P. Peresada; Gennady M. Molodavkin, James A. Halikas, 1/1995).

Предлагается использовать соединение 1 для повышения половой функции, эффективности зачатия, коррекции эректильной дисфункции. Такие особенности ранее не изучались и неизвестны.

Пример 1. Изучение влияния соединения 1 на половое поведение самцов и самок белых крыс
Исследования проводили на белых беспородных крысах-самцах возраста 2-2,5 месяца и массой 220-250 г и самках возраста 2-2,5 месяца и массой 220-240. Опыты осуществляли в вечернее время с 21 до 23 часов при температуре окружающей среды 23^oС, при обычном электрическом освещении комнаты. В эксперимент отбирали нормально циклирующих самок в стадии проэструса или эструса. Самцов за 2 часа до спаривания рассаживали по одному в клетку. Самок рассаживали по одной в клетку за 10-20 минут до подсадки их к самцам. Время наблюдения составляло 30 минут. Половое поведение самцов и самок в паре оценивали по общепринятым показателям.

У самцов регистрировали различные типы садок. 1. Простая садка - приближение самца к самке и схватывание передними лапками ее боков. 2. Садка с прижиманием - простая садка, дополненная тазовым касанием задними конечностями самца задней нижней части тела самки. 3. Садка с интромиссиями - садка с прижиманием, дополненная энергичными прижиманиями тазовой части тела самца при быстром вспрыгивании, заканчивающееся при успехе введением пениса во влагалище.

У самок оценивалось наличие лордозной реакции-поза подставления, характеризуемая изгибом позвоночника назад с поднятием головы, опущением грудной части тела и приподниманием крестца и основания хвоста. Характер лордозной реакции в ответ на соответствующее поведение самца оценивался в баллах: 0 - отсутствие лордозной реакции, + слабо выраженная лордозная реакция и ++ хорошо выраженная лордозная реакция. Кроме того, фиксировалась продолжительность лордозной реакции по регистрации времени пребывания самки в позе подставления. При отсутствии лордозной реакции у самки на 2-3 простые садки самца, самку заменяли.

Соединение 1 вводили самцам внутрибрюшинно в дозах 5 и 10 мг/кг за 40 минут до помещения его в клетку к самке.

Установлено, что соединение 1 значительно усиливало эректильную функцию самцов существенно и статистически достоверно увеличивая основные показатели этого процесса - число садок с прижиманием и, особенно, садок с интромиссиями (таблица 1). Так, в дозе 5 мг/кг соединение 1 увеличивало число садок с прижиманиями более чем в 2 раза. В сравнение с контрольными животными, у которых за 30-ти минутный период наблюдения почти не отмечалось садок с интромиссиями, соединение 1 в дозе 10 мг/кг вызывало не только их появление, но и их значительное количество (в среднем 8,3 садки за 30 минут), большинство из которых заканчивалось введением пениса во влагалище.

Пример 2. Изучение влияния соединения 1 на уровень доминантных летальных мутаций, эффективность зачатия и количество эмбрионов
Исследование проводили на мышах гибридах F1 (СВА • C57BL/6) в возрасте 8-10 недель, массой 21-23 грамма (питомник "Крюково" РАМН). Выбор животных, дозы, пути введения препарата и другие параметры эксперимента были регламентированы Методическими рекомендациями Фармакологического комитета МЗ (2000 г.).

Соединение 1 вводили per os, однократно в дозе 10 мг/кг самцам мышей. Исследовали влияние препарата на уровни спариваний, количество живых и мертвых эмбрионов, по соотношению которых судили об эмбриональной смертности, вызванной генетическими изменениями в половых клетках, находящихся на стадиях зрелых сперматозоидов, ранних, средних и поздних сперматид.

Самцов, через 24 часа после инъекции соединения 1, по 20 животных в контроле и эксперименте, индивидуально рассаживали в виварные клетки (Т-4, Velaz). Затем еженедельно, на протяжении 3 недель, к каждому самцу подсаживали по 3 виргинные самки. По истечении 1 дневного срока спаривания самок метили и отсаживали в отдельные клетки по 10-12 животных. Осуществляли подсчет количества эффективных спариваний и живых эмбрионов. Через две недели после середины периода спаривания самок умерщвляли смещением шейных позвонков и вскрывали с целью учета эмбриональной гибели, индуцированной доминантными летальными мутациями (ДЛМ). Подсчет эмбрионов, погибших после имплантации, осуществляли по деоцедуомам в потомстве каждого отдельного самца.

После первой недели спаривания в опытной группе, самцы в которой получили соединение 1, было обнаружено 90% беременных самок против 55% в контроле (без соединения), после второй недели - 95% и 65%, после третьей 80% и 50%, соответственно. Сравнение полученных результатов позволило заключить, что уровень эффективных спариваний статистически значимо выше в группе, объединяющей самцов, получивших соединение 1 (таблица 2).

Анализ данных, характеризующих количество эмбрионов в контрольной и опытной группах, позволил установить, что их количество в потомстве самцов, получавших соединение 1 статистически значимо выше, чем в контроле.

Анализ эмбриональной гибели, полученных после первой недели скрещивания животных (стадия зрелых сперматозоидов), выявил в контроле 8.8% мертвых эмбрионов, в экспериментальной серии (после введения соединения 1) - 5,4%. Исследование мутагенности соединения на стадии поздних и средних сперматид выявило в контроле 5,8% мертвых эмбрионов, в эксперименте - 5,9%. В потомстве, полученном после третьей недели спаривания животных (стадия ранних сперматид), уровень гибели эмбрионов составил в контроле 6.6%, в эксперименте-6.4%. Статистический анализ данных, выполненный в соответствии с существующими рекомендациями Фармакологического комитета МЗ РФ (2000), не выявил статистически достоверного увеличения выхода доминантных летальных мутаций под действием соединения 1 ни в одном варианте эксперимента, что свидетельствует об отсутствии у соединения 1 способности повреждать генетические структуры зародышевых клеток.

Суммарные результаты эксперимента представлены в таблице 2.

Пример 3. Изучение острой токсичности и возможных побочных эффектов соединения 1.

Острая токсичность соединения 1 оценивалась при его введении внутрибрюшинно в опытах на беспородных белых крысах самцах. Гибель животных регистрировали через 24 часа после введения соединения 1. Установлено, что ЛД₅₀ при внутрибрюшинном введении крысам составляет 1050 мг/кг.

При изучении влияния соединения 1 на общее поведение установлено, что вещество, при внутрибрюшинном введении высоких доз (250 мг/кг), в 25 раз превышающих терапевтические, не оказывает ни угнетающего, ни стимулирующего действия на спонтанную двигательную активность, не изменяет координацию движений, а следовательно не вызывает головокружения, не изменяет ориентировочно-исследовательское поведение животных, ректальную температуру, корнеальный и пиннеальный рефлексы, не вызывает сонливости, диспептических явлений, кровоточивости. На фоне соединения сохраняется адекватность реагирования животных на провоцирующие тест-стимулы, не нарушаются простые рефлексы. Таким образом соединение 1 не вызывает побочных эффектов, свойственных виагре.

Таким образом, выполненные исследования выявили отчетливую способность соединения 1 повышать эректильную функцию. Вещество вызывает существенное повышение половой функции, что выражается в резком увеличении числа садок, особенно садок с интромиссиями, которые успешно заканчиваются введением пениса во влагалище. Соединение 1 значительно увеличивает число эффективных спариваний, заканчивающихся беременностью, и общее количество эмбрионов в потомстве самцов, получивших соединение 1.

Наряду с этим, соединение 1 имеет низкую токсичность, не нарушает общее поведение животного и функции организма, не обладает побочными эффектами, которые свойственны виагре, традиционно применяемой при нарушениях эректильной функции. Тестирование методом учета доминантных летальных мутаций не выявило у соединения 1 способности повреждать генетические структуры зародышевых клеток.

Изобретение относится к медицине и касается лечения эректильной дисфункции. Для этого применяют гидросукцинат 1,2,3,4-тетрагидропирроло-[1,2-а] -пиразина. Изобретение позволяет повысить половую активность, устранить эректильную дисфункцию, увеличить число эффективных зачатий без повреждения генетических структур зародышевых клеток и негативного влияния на поведенческие реакции и функции организма. 2 табл.

Применение гидросукцината 1,2,3,4-тетрагидропирроло-[1,2-а]-пиразина в качестве средства для повышения половой активности, устранения эректильной дисфункции, увеличения числа эффективных зачатий, без повреждения генетических структур зародышевых клеток и не оказывающего негативного влияния на поведенческие реакции и функции организма.