ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ДИАГНОСТИКИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЯДЕРНОГО МАГНИТНОГО РЕЗОНАНСА, С ПОМОЩЬЮ СКАЛЯРНОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K49/00 A61K49/06 

Изобретение относится к препаратам для медицинского применения, которые могут выявляться с помощью способа ядерного магнитного резонанса, в частности к препаратам для медицинского применения, которые содержат соединение, оказывающее релаксирующее действие на атом водорода ¹H в системе с помощью скалярного взаимодействия.

Предшествующий уровень техники
Общепризнано, что лекарственные препараты оказывают очень благоприятное воздействие на людей. Однако лекарственные препараты не являются существенными средствами поддержания жизни, и в отличие от жизненно важных компонентов живого организма нет гарантии того, что лекарственный препарат, который является чужеродным материалом для живого организма, будет в соответствии с его механизмом действия избирательно доставлен к целевому органу или ткани в организме. Следовательно, лекарственный препарат, введенный в живой организм, распределяется не только в планируемый участок, но и по всему живому организму.

Соответственно многие лекарственные препараты не только недостаточно эффективны, но в большей или меньшей степени вызывают побочные эффекты. Более того, поскольку при одном и том же заболевании состояние разных пациентов отличается, характер распределения лекарственного препарата становится более сложным и трудно отобрать действительно эффективный лекарственный препарат для каждого пациента и оценить прогноз, включая побочные эффекты. Достаточно, например, сказать, что даже доза, которая в терапевтической практике в целом называется "обычной дозой", была установлена в результате клинических испытаний, проведенных только на нескольких сотнях пациентов, или основывается на данных, накопленных в соответствии с интуицией и опытом врачей. Таким образом, в настоящее время невозможно найти объективного средства для подавления неблагоприятных эффектов, возникающих в результате нежелательного распределения лекарственного препарата, и для того чтобы у каждого пациента в максимальной степени обеспечить его предполагаемое эффективное действие. То есть проблема состоит в том, что еще неизвестно, как и в какой степени лекарственный препарат доставляется к целевому органу или ткани.

Современные принципы медикаментозной терапии основаны на данных множества прикладных наук и технологий. Особенно примечательны достижения визуализационной диагностики, включая рентгеновскую диагностику, диагностику с использованием ядерного магнитного резонанса, ультразвуковую диагностику и диагностику методами медицинской радиологии. Кроме того, были разработаны различные препараты для диагностического применения, подходящие для каждого способа диагностики, и стало возможным извне изучать фармакокинетику препаратов in vivo, такую как циркуляция и распределение этих препаратов при диагностическом применении в реальном масштабе времени.

Однако хотя в таком случае предшествующие препараты для диагностического применения обеспечивают возможность точного определения патологического участка в живом организме и выявления патологического состояния на основании их фармакокинетики in vivo, при их применении в сущности нет указаний, помогающих после диагностики правильно выбрать терапевтические препараты, которые действительно следует применять, и для прогнозирования их эффективности. Тем не менее, в последние годы было, например, установлено, что 2-фтор(¹⁸F)-2-деокси-D-глюкоза, которая представляет собой аналог глюкозы и применяется в качестве контрастной среды для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), после введения появляется в участках, которые действительно подлежат медикаментозному лечению. Однако хотя это соединение структурно аналогично глюкозе, которая представляет собой существующий препарат, оно не отражает в прямом смысле фармакокинетику глюкозы in vivo; кроме того, сфера его применения ограничена диагностикой опухолей или им подобной патологии, и оно не применяется в качестве средства для сбора информации при применении глюкозы в качестве лекарственного препарата. Более того, оно имеет недостаток, являясь радиоактивным.

Среди нескольких диагностических способов визуализации, которые обеспечивают возможность неинвазивного исследования снаружи внутренней среды живого организма, диагностический способ с использованием ядерного магнитного резонанса имеет ряд преимуществ, которые не наблюдаются при других способах визуализационной диагностики. В частности, поскольку этот способ дает высокий контраст между мягкими тканями по сравнению с предшествующей рентгеновской компьютерной томографией, он обладает очень высокой различающей способностью в отношении различных мягких тканей, таких как ткани в головном мозге, сердце, печени, почках и им подобных. Кроме того, он позволяет проводить томографию в любом желаемом направлении и может дать информацию о потоке крови; эти свойства благоприятны при прослеживании поведения лекарственных препаратов in vivo. Более того, устройство для ядерного магнитного резонанса уже применялось во многих медицинских учреждениях, и, следовательно, в отличие от ПЭТ, оборудование для которой есть лишь в ограниченном числе медицинских учреждений, использование этого способа не ограничено.

Принцип способа диагностики с использованием ядерного магнитного резонанса состоит в следующем: при облучении высокочастотным импульсным излучением, включая резонансную частоту атома водорода ¹Н, имеет место феномен резонанса в ядрах водорода и наблюдается резонансный сигнал. Это используется для визуализации состояния распределения протона водорода, присутствующего в воде тканей живого организма. Очевидно также, что в отличие от рентгеновского способа диагностики и способа диагностики с использованием методов радиационной медицины этот способ лишен риска воздействия облучения.

Сообщалось, что элемент, имеющий квадрупольное ядро с ядерным спином, равным 1 или более, например, ¹⁷О, укорачивает время поперечной релаксации (T₂), которое образует основу при визуализации протонов с помощью скалярного взаимодействия со связанным с ними протоном атома водорода ¹H (S.Meiboom, J. Chem. Phys., 39, 375, 1961). Aral et al. раскрыли способ, в котором с целью визуализации распределения воды H₂ ¹⁷O, образованной в качестве части метаболита ¹⁷О₂, с помощью применения упомянутой выше технологии, ¹⁷O₂ смешивают с перфторсоединением и эмульсифицирующим средством и вводят в живой организм (Japanese National Publication (Kohyo) 3500896). Однако Arai et al., авторы указанного изобретения, в качестве результата их более позднего исследования упомянули, что изменение интенсивности сигнала вследствие метаболизма ¹⁷O₂ и состояния метаболической функции не всегда точно соответствуют друг другу, и невозможно достичь четкую визуализацию H₂ ¹⁷O метаболита (JP A 622936).

Кроме того, предпринимались некоторые попытки для получения изображения протона при высокой чувствительности с помощью использования скалярного взаимодействия. Например, Navon et al. разработали способ измерения с использованием Н₂ ¹⁷О при облучении ¹⁷О (US 5479924).

Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение преодолевает упомянутые выше проблемы еще не установленных в медицинской науке способов выявления индивидуальных различий, которые образуют основу для дифференцировки пациентов главным образом в плане лечения. Задачей настоящего изобретения является предоставление физиологически приемлемого медицинского препарата, который обеспечивает возможность внешнего выявления с помощью метода ядерного магнитного резонанса эффективной циркуляции или распределения препарата, применяемого по поводу заболевания, в целевом органе или ткани in vivo перед или во время введения терапевтического средства каждому пациенту. Указанный медицинский препарат может применяться при визуализации с помощью ядерного магнитного резонанса, ядерной магнитной резонансной спектрометрии или определения времени релаксации.

Авторы настоящего изобретения провели обширное исследование для достижения указанной выше цели. В результате авторы изобретения обнаружили, что медицинский препарат может сам по себе стать средством для изучения фармакокинетики и для диагностики. Лекарственный препарат с помощью метода ядерного магнитного резонанса с использованием скалярного взаимодействия может дать информацию по каждому пациенту о циркуляции и распределении препарата in vivo, если наряду с другими ингредиентами препарат содержит соединение, которое в своей химической структуре имеет, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из -ОН, -NH и -SH.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет препарат для применения в медицине, характеризуемый содержанием соединения, которое в своей химической структуре имеет, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из -¹⁷ОН, -¹⁴NH и -³³SH, в которых указанные выше -¹⁷О, -¹⁴N или -³³S оказывают эффект релаксации на протон водорода ¹H, связанный с ними. Эффект релаксации распространяется посредством обмена протона в существенном компоненте целевого органа или ткани в живом организме на указанный выше протон, обеспечивая, таким образом, возможность выявления с помощью метода ядерного магнитного резонанса.

Указанный выше существенный компонент целевого органа или ткани в живом организме обычно представляет собой воду, но он может также представлять собой молочную кислоту, N-ацетиласпарагиновую кислоту и т.д.

"Выявление с помощью метода ядерного магнитного резонанса" обозначает измерение феномена, при котором ¹⁷О, ¹⁴N или ³³S в указанном выше соединении, содержащемся в указанном выше медицинском препарате, оказывает эффект релаксации на протон водорода ¹Н, связанный с ними. Затем протон обменивается на протон в существенном компоненте целевого органа или ткани в живом организме посредством визуализации с использованием ядерной магнитной резонансной спектрометрии или измерения времени релаксации. При каждом способе визуализации в качестве ядра выявления используется протон.

В соответствии с настоящим изобретением становится возможным предоставить медицинский препарат, который позволяет при необходимости обеспечить с помощью ядерного магнитного резонанса внешнее выявление эффективной циркуляции или распределения препарата, используемого по поводу заболевания, в целевом органе или ткани in vivo перед введением терапевтического средства каждому пациенту или в реальном масштабе времени. Кроме того, становится возможным установление индивидуального различия, которое создает основу для дифференцировки главным образом в плане лечения.

Способ осуществления изобретения
Препарат для медицинского применения в соответствии с настоящим изобретением выбран из препаратов, которые в качестве ингредиента содержат соединение, имеющее в его химической структуре, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из групп -ОН, -NH и -SH. Кроме того, часть или целые атомы О, N или S, составляющие соответствующие группы, замещены их соответствующими изотопами ¹⁷О, ¹⁴N или ³³S. Соответственно указанный препарат для медицинского применения может быть синтезирован с помощью использования сырьевого материала или промежуточного соединения, посредством которого предстоит ввести -ОН, -NH или -SH группу, в которой часть или все атомы О, N или S были замещены их соответствующими стабильными изотопами ¹⁷О, ¹⁴N или³³S в соответствии с известным способом получения медицинского препарата. Хотя ¹⁷О существует в природе лишь в низкой концентрации, составляющей 0,04%, выделение ¹⁷О и обогащение ¹⁶O ¹⁷О сами по себе не являются задачей настоящего изобретения. В отношении их в литературе описаны несколько способов, которые включают, например, фракционную перегонку тяжелой воды, электролиз и лазерное (изотопное) разделение.

Специалисты могут произвести отбор медицинского препарата настоящего изобретения, содержащего соединение, в котором часть или целые атомы О, N или S -ОН, -NH или -SH групп были замещены их соответствующими стабильными изотопами ¹⁷О, ¹⁴N или ³³S без ущерба задаче настоящего изобретения, и любой желаемый существующий медицинский препарат может применяться в соответствии с задачей лечения или диагностики. Более конкретно, отбор может производиться по желанию в соответствии с патологическим состоянием каждого пациента из терапевтических средств, таких как препараты для лечения заболеваний центральной нервной системы, препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, препараты для лечения заболеваний системы пищеварения, препараты для лечения заболеваний мочеполовой системы и препараты для лечения опухолей;
питательные или тонизирующие средства; кровезаменители и инфузионные растворы; или средства для диагностики, такие как рентгеновские контрастные среды, контрастные среды для магнитной резонансной визуализации, ультразвуковые контрастные среды и радиоизотопные фармацевтические средства.

Поскольку ¹⁷О и ³³S, каждый из которых представляет собой элемент стабильного изотопа, соответственно имеют точно такие же химические свойства как свойства обычного кислорода ¹⁶О и серы ³²S, ¹⁷O и ³³S и в живом организме также не проявляют фармакокинетику, отличающуюся от фармакокинетики обычных атомов кислорода и серы. Указанное выше соединение, которое подлежит замещению, может представлять собой любой активный ингредиент медицинских препаратов, добавок и растворителей. В частности активный ингредиент предпочтительно представляет собой сахар, в частности глюкозу, аминокислоту и т.д.; растворитель предпочтительно представляет собой водный растворитель, в частности воду. Они могут составляться с соблюдением соотношения в композиции соответствующих медицинских препаратов. Лекарственную форму также можно отобрать с учетом соответствующих медицинских препаратов, и они могут быть или в форме раствора, или лиофилизированного продукта, который перед применением растворяется. Кроме того, он может обрабатываться материалом для такой системы доставки препарата, как липосома или ей подобные.

Полученный таким образом медицинский препарат вводится в соответствии с путями введения, определенными для соответствующих медицинских препаратов. Он вводится, например, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно или перорально, но при необходимости он может вводиться через кожу. Если желательно отобрать соответствующий медицинский препарат или оценить его эффективность, медицинский препарат настоящего изобретения может вводиться перед полномасштабным введением медицинского препарата. Если желательно, например, одновременно с введением терапевтического средства контролировать, правильно ли циркулирует или распределяется медицинский препарат в целевом органе или ткани, медицинский препарат настоящего изобретения может применяться в виде целого или части медицинского препарата.

Доза медицинского препарата настоящего изобретения может быть соответствующим образом отобрана с учетом показаний к применению препарата, степени обогащения ¹⁷O, ¹⁴N или ³³S и вида способа ядерного магнитного резонанса, используемого в качестве средства определения. Способом ядерного магнитного резонанса, используемым в качестве средства определения, может быть любой желательный способ, пока он представляет собой способ ядерного магнитного резонанса с использованием протона в качестве ядра выявления, но он предпочтительно представляет собой визуализацию с помощью ядерного магнитного резонанса, ядерную магнитную резонансную спектрометрию или определение времени релаксации, причем особенно предпочтительной является широко используемая визуализация с помощью ядерного магнитного резонанса.

В проведенном авторами настоящего изобретения эксперименте по распределению Н₂ ¹⁷О (содержание ¹⁷O около 89%) с использованием модели ишемии головного мозга у крыс в качестве экспериментального примера и практической инструкции изображение на основе разности инфузии ткани можно было получить с помощью Т2-взвешенного спинового эхоспособа (визуализация с помощью ядерного магнитного резонанса при использовании протона в качестве ядра выявления), который представляет собой обычный способ визуализации при диагностике в медицине. Кроме того, более предпочтительно может применяться, например, визуализация с помощью ядерного магнитного резонанса при использовании облучения ¹⁷О, поскольку при этом может быть получена повышенная чувствительность.

Например, при чрескожной местной терапии рака печени, при которой через кожу и через печень в раковую опухоль печени вводится чистый этанол для того, чтобы вызвать коагуляцию и некроз раковых клеток, существует высокая вероятность избыточной диффузии этанола, который может вызвать коагуляцию и некроз даже здоровых печеночных клеток. В таком случае, например, с помощью инъекции медицинского препарата, полученного путем замещения ¹⁷О всей или части группы -¹⁶ОН этанола, под контролем устройства ядерного магнитного резонанса и наблюдения полученного в результате изображения становится возможным лечение, при котором сфера инъекции ограничена только раковыми клетками. Для аналогичных целей может применяться, например, гиалуронат натрия, который вводится в суставную полость в случае остеоартрита коленного сустава.

С другой стороны, в случае инфузии кровозамещающих жидкостей, которая применяется в качестве замены переливания крови, важно с точки зрения восполнения объема циркулирующей крови знать, как эти жидкости распространяются по живому организму. В случае инфузии жидкости, содержащей электролит и имеющей множество разновидностей в зависимости от вида и концентрации содержащегося в ней электролита, для лечения патологического состояния необходимо подбирать соответствующий препарат для каждого пациента. В таком случае с помощью применения препарата настоящего изобретения, в котором кислород всей или части воды как растворителя был замещен ¹⁷О, становится возможным определить, инфузию электролита какого состава следует применить для лечения патологического состояния каждого пациента.

Примеры
Настоящее изобретение подробно описано ниже со ссылкой на примеры, но технический диапазон притязаний настоящего изобретения не ограничен ими.

Пример 1. Синтез [3-¹⁷ОН] глюкозы
20 г (0,07 моль) метил-4,6-О-бензилиден-α-D-аллопиранозида растворяют в 108 мл пиридина до получения бледно-желтого раствора. В то время как раствор охлаждается, в него в течение 15 мин или более добавляют 43 г (0,23 моль) пара-толуолсульфонилхлорида, и полученную смесь перемешивают при 30^oС в течение 48 ч. Реакционный раствор приобретает светло-коричневый цвет, и в нем образуется белый осадок. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа отделяют и промывают последовательно 5% серной кислотой, 4% водным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Затем слой хлороформа сушат над МgSO₄ и выпаривают до сухости. Желтый сиропообразный остаток подвергают перекристаллизации из этанола для получения 32 г белого твердого вещества. Выход 79%.

31 г (0,05 моль) полученного выше производного 2,3-бис(O-пара-толуолсульфонила) растворяют в 350 мл хлороформа и в него добавляют смесь 35 мл 28% раствора метилата натрия и 65 мл метанола. Полученную смесь держат при комнатной температуре в течение 48 ч при аккуратном перемешивании, а затем разводят 300 мл воды. Слой хлороформа отделяют, дважды промывают водой, затем сушат над MgSO₄ и выпаривают до сухости. Полученный остаток кристаллизуют из смеси хлороформ-эфир для получения белого твердого вещества.

500 мл ТГФ добавляют в 5,29 г (20 ммоль) полученного выше метил-2,3-ангидро-4,6-O-бензилиден-α-аллопиранозида. При перемешивании полученной смеси в нее медленно добавляют 1 г Nation-H и 1 г воды (содержание ¹⁷О: 10%) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые вещества и Nafion-H удаляют с помощью фильтрации засасыванием и фильтрат выпаривают до сухости под пониженным давлением для получения белого твердого вещества. Белое твердое вещество подвергают гидролизу для получения 1,4 г [3-¹⁷ОН]глюкозы.

Пример 2. Получение средства для послеоперационного восполнения потери жидкости с использованием в качестве растворителя воды (¹⁷О)
Указанный в заголовке препарат получают в соответствии с композицией "KN replenisher 4A" (торговое название, изготавливается Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. ), который является средством послеоперационного восполнения потери жидкости, используемым в качестве средства для восполнения запасов воды и электролитов всего организма на ранних сроках после операции. Воду (¹⁶O) добавляют в 0,234 г хлорида натрия, 8,002 г глюкозы и лактата натрия для получения всего 100 мл раствора. В часть этого раствора объемом 0,5 мл добавляют равное количество воды, содержащей 10,5% ¹⁷О, с тем, чтобы получить содержащий воду (¹⁷О) "KN replenisher 4A" (содержание ¹⁷O: 5,25%).

Пример 3. Визуализация водного раствора [1-¹⁷OH]глюкозы на муляже
Воду добавляют в имеющуюся в продаже [1-¹⁷OH]глюкозу с тем, чтобы получить раствор с концентрацией 62,55 мг/мл. В качестве контроля для приготовления раствора с концентрацией 62,9 мг/мл используют глюкозу (¹⁶О). Эти растворы соответственно запаивают в стеклянные пробирки и визуализируют с помощью устройства ядерной магнитной резонансной визуализации "2 tesla. Omega CSI". При установке времени отражения сигнала на 200 мс соотношения между интенсивностью сигнала водного раствора [1-¹⁷OH] глюкозы и водного раствора (¹⁶О) глюкозы составляют соответственно 79,3 и 93,1. Таким образом, стало очевидным, что [1-¹⁷OH] глюкоза может представлять собой соединение, которое оказывает эффект релаксации с помощью скалярного взаимодействия с протонами воды ткани, в которой они распределены.

Пример 4. Определение времени релаксации препарата в виде жидкости для восполнения объема жидкости организма (жидкость для послеоперационного восполнения потери жидкости) с использованием в качестве растворителя воды (¹⁷О).

Определяют время релаксации содержащего воду (¹⁷О) "KN replenisher 4А" (содержание ¹⁷О: 5,25%), полученного в примере 2. В качестве контроля используют "KN replenisher 4А" (содержание ¹⁷О: естественное содержание изотопа), полученный с использованием только воды (¹⁶О). Время релаксации определяют с помощью способа отсчета циклов/мин "CPMG" с использованием установки импульсного ядерного магнитного резонанса модели JNM-FSE-60. В результате время релаксации содержащего воду (¹⁷О) "KN replenisher 4А" составило 181,19±0,50 мс, что статистически значимо короче в сравнении со временем релаксации 626,36±1,01 мс содержащего воду ¹⁶О replenisher 4A. Из этого результата стало очевидным, что может быть получен эффективный медицинский препарат, содержащий воду ¹⁷О "KN replenisher 4A", который может оказывать эффект релаксации на водный протон с помощью скалярной связи.

Пример 5. Определение времени релаксации чистого этанола (¹⁷ОН) в воде
Порцию чистого этанола объемом 0,2 мл (¹⁷ОН, содержание ¹⁷О: 10%), имеющегося в продаже, смешивают с 0,2 мл воды (¹⁶О) (50% с точки зрения концентрации этанола). В качестве контроля готовят раствор с помощью смешивания чистого этанола (¹⁶ОН) таким же способом, как указано выше. Время релаксации полученных таким образом образцов определяют с помощью способа отсчета циклов/мин "CPMG" с использованием установки импульсного ядерного магнитного резонанса модели JNM-FSE-60. В результате время релаксации воды для растворения чистого этанола (¹⁷ОН) составило 420,22±0,99 мс, что статистически значимо короче в сравнении со временем релаксации (779,12±4,91 мс) чистого этанола (¹⁶ОН) контроля. Из этого результата стало очевидным, что чистый этанол (¹⁷ОН) может стать медицинским препаратом, который после введения и при распределении оказывает эффект релаксации на водный протон ткани с помощью скалярной связи.

Изобретение относится к медицине, точнее к препаратам для медицинского применения, которые могут выявляться с помощью способа ядерного магнитного резонанса, в частности, к препаратам, которые содержат соединение, оказывающее релаксирующее действие на атом водорода Н в системе с помощью скалярного взаимодействия. Препараты характеризуются тем, что они содержат соединение, которое в своей химической структуре имеет, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из - ¹⁷ОН, - ¹⁴NH и - ³³SH, в которых указанный выше ¹⁷О, ¹⁴N или ³³S оказывает эффект релаксации на связанный с ними протон и эффект релаксации распространяется посредством обмена протона в воде, молочной кислоте или N-ацетиласпарагиновой кислоте целевого органа или ткани живого организма на указанный выше протон, обеспечивая, таким образом, возможность выявления с помощью метода ядерного магнитного резонанса. Технический результат: предложен физиологически приемлемый медицинский препарат, который обеспечивает возможность внешнего выявления с помощью метода ядерного магнитного резонанса эффективной циркуляции или распределения препарата, применяемого по поводу заболевания в целом организме или ткани in vivo перед или во время введения терапевтического средства пациенту. 12 з.п. ф-лы.

1. Препарат для медицинского применения, который может выявляться с помощью ядерного магнитного резонанса, характеризующийся тем, что он содержит соединение, которое в своей химической структуре имеет, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из - ¹⁷ОН, - ¹⁴NH и -³³SH, в которых указанные выше ¹⁷О, ¹⁴N или ³³S оказывают эффект релаксации на связанный с ними протон и эффект релаксации распространяется посредством обмена протона в воде, молочной кислоте или N-ацетиласпарагиновой кислоте целевого органа или ткани живого организма на указанный выше протон, обеспечивая, таким образом, возможность выявления с помощью метода ядерного магнитного резонанса. 2. Препарат для медицинского применения по п.1, в котором препарат выбран из группы, состоящей из терапевтических средств; питательных или тонизирующих средств; средств для восполнения потери крови или жидкости; и средств для диагностики. 3. Препарат для медицинского применения по п.2, в котором средство для восполнения потери крови или жидкости представляет собой раствор для инфузии. 4. Препарат для медицинского применения по п.2, в котором средство для диагностики представляет собой рентгеновскую контрастную среду, контрастную среду для магнитной резонансной визуализации, ультразвуковую контрастную среду или радиоизотопное фармацевтическое средство. 5. Препарат для медицинского применения по любому из пп.1-4, в котором соединение, имеющее в своей химической структуре, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из - ¹⁷ОН, - ¹⁴NH и - ³³SH, представляет собой активный ингредиент, добавку или растворитель препарата для медицинского применения. 6. Препарат для медицинского применения по п.5, в котором активный ингредиент препарата представляет собой сахар. 7. Препарат для медицинского применения по п.6, в котором сахар активного ингредиента препарата представляет собой глюкозу. 8. Препарат для медицинского применения по п.5, в котором активный ингредиент препарата представляет собой аминокислоту. 9. Препарат для медицинского применения по п.5, в котором растворитель представляет собой водный растворитель. 10. Препарат для медицинского применения по п.9, в котором растворитель представляет собой воду. 11. Препарат для медицинского применения по любому из пп.1-10, в котором препарат находится и действует совместно с материалом для системы доставки препарата. 12. Препарат для медицинского применения по п.11, в котором материал для системы доставки препарата представляет собой липосому. 13. Препарат для медицинского применения по любому из пп.1-12, представляющий собой соединение, которое в своей химической структуре имеет, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из - ¹⁷ОН, - ¹⁴NH и -³³SH, и который обеспечивает возможность определения посредством ядерной магнитной резонансной визуализации, ядерной магнитной резонансной спектрометрии или измерения времени релаксации феномена, в котором указанный выше ¹⁷О, ¹⁴N или ³³S оказывает эффект релаксации на связанный с ним протон, а затем эффект релаксации распространяется посредством обмена протона в воде, молочной кислоте или N-ацетиласпарагиновой кислоте целевого органа или ткани живого организма с указанным выше протоном.