ПЕРОРАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИМЕЮЩЕГО АНТИГРИБКОВУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/496 A61K9/16 A61P31/10 

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, включающей соединение с антигрибковой активностью, которая решает проблемы низкой биодоступности, обусловленной плохой растворимостью антигрибковых соединений в водной среде.

Настоящее изобретение также относится к способу получения указанной пероральной фармацевтической композиции, который имеет преимущество перед общепринятыми способами.

Предпосылки изобретения
Проблемы растворимости, связанные с химической структурой азолов, таких как итраконазол и саперконазол, соединений, описанных, соответственно, в патентах США 4267179 и 4916134, пытаются решить приготовлением различных фармацевтических форм на основе разных методов введения.

Известно, что растворимость соединения можно увеличить, если его добавлять к гидрофильному полимеру и наносить смесь на инертное ядро. При этом получается готовая форма композиции, в которой заметно улучшается биодоступность соединения.

В патенте ЕР 658103 (опубликован в Испании как ES 2097536 Т3) гранулы итраконазола и саперконазола приготавливают на основе такой технологии. Патент описывает приготовление раствора антигрибкового соединения и гидрофильной полимерной гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) в этаноле и метиленхлориде, который распыляют в псевдоожиженном слое на инертные ядра, имеющие размер 600 - 700 мкм. После того, как процесс распыления заканчивается, гранулы сушат в том же устройстве в течение 10 мин при 50-55^oС, и после этого они должны вводиться в вакуумную сушилку примерно на 36 ч при 80^oС. Сухие ядра просеивают и подвергают второму процессу нанесения покрытия в псевдоожиженном слое для образования еще одного слоя раствором полиэтиленгликоля 20000 (PEG 20000). По окончании процесса гранулы сушат в устройстве в течение 10 мин при 50-55^oС и затем подают на них сухой воздух при 20-25^oС в течение 5-15 мин. Когда процесс сушки заканчивают, гранулы хранят в подходящих контейнерах.

В ЕР 658103 говорится, что второй слой покрытия PEG 20000, который является изолирующим слоем, наносят для предохранения крупинок от слипания, и необходимо, чтобы инертные ядра имели размер между 600 и 700 мкм во избежание проблем сушки и агрегирования крупинок. Согласно ЕР 658103, инертные ядра, имеющие более крупный размер, имеют меньшую удельную поверхность, в силу чего необходимо, чтобы слои покрытия были очень толстыми и, следовательно, затрудняется их сушка, в то время как, если размер инертного ядра будет слишком мелким, получается тонкий слой покрытия, который легко сушится, но подвергается явлению агломерации во время стадии нанесения покрытия.

Описание изобретения
Настоящее изобретение предоставляет пероральную готовую форму фармацевтической композиции и способу получения, который позволяет решить проблемы растворимости, сушки и биодоступности пилюль или гранул антигрибковых соединений.

Новая готовая форма композиции, являющаяся объектом настоящего изобретения, характеризуется тем, что она состоит из сферических гранул, включающих инертное ядро, покрытое единственным слоем активного ингредиента, включающего антигрибковое соединение. Нанесение покрытия на инертные ядра осуществляют распылением раствора антигрибкового соединения.

Пероральная фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает:
a) инертное ядро
b) растворимый активный слой, полученный из раствора, включающего:
- активный ингредиент, имеющий антигрибковую активность;
- гидрофильный полимер;
- неионное поверхностно-активное вещество.

Активными ингредиентами, имеющими антигрибковую активность, охватываемыми объемом настоящего изобретения, являются итраконазол, (±)-цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил] -1-пиперазинил] фенил] -2,4-дигидро-2-(1-метилпропил)-3Н-1,2,4-триазол-3-он, и саперконазол, (±)-цис-4-[4-[4-[4-[2-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил] -1-пиперазинил]фенил]-2,4-дигидро-2-(1-метилпропил)-3Н-1,2,4-триазол-3-он.

Инертные ядра являются нейтральными сферическими микрогранулами, которые могут иметь в своем составе одно или несколько из следующих веществ: сорбит, маннит, сахароза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, глюкоза, трегалоза, мальтит и фруктоза. Их размер составляет между 50-600 мкм, предпочтительно 500-600 мкм.

В настоящем изобретении раствор, распыляемый на инертные ядра, образуется активным ингредиентом, имеющим антигрибковую активность, растворенным в смеси органических растворителей, образованной этанолом и метиленхлоридом, в которой растворен гидрофильный полимер, и поверхностно-активным веществом.

Гидрофильным полимером может быть НРМС, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), поливинилпирролидон (PVP), метакрилаты и т.п. Массовое соотношение антигрибкового ингредиента и полимера (м/м) находится в пределах 1:1-1:3.

Неионным поверхностно-активным веществом могут быть сложные эфиры пропиленгликоля, сложные эфиры глицерина, (моно-, ди-, три-)ацетилированный сорбитан, (моно-, ди-, три-)ацетилированная сахароза, сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана, полиоксиэтилена алкиловые эфиры с жирной цепью, сополимеры полиоксиэтилена-полиокси-пропилена и т.п. Массовое соотношение антигрибкового агента и поверхностно-активного вещества лежит в пределах 1,5:1-29:1.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения галеновых готовых форм препаратов изобретения.

Способ описывается ниже, где особое внимание уделяется количествам каждого компонента и используемой методике.

Этанол и метиленхлорид (65:35 по массе) смешивают в емкости подходящего размера из нержавеющей стали. Добавляют антигрибковое соединение (2,8-5,0 мас.%), гидрофильный полимер (3,5-6,3 мас.%) и поверхностно-активное вещество (0,2-2,0 мас.%).

После этого раствор для покрытия распыляется в псевдоожиженном слое на нейтральные гранулы, имеющие размер 50 - 600 мкм, предпочтительно 500-600 мкм для получения одного слоя. В течение всего процесса скорость распыления является постоянной, а температура поддерживается на уровне 45^oС.

Когда стадия нанесения покрытия заканчивается, гранулы выдерживают в устройстве в течение 15 мин при 45^oС, что является последней стадии сушки.

Данная технология позволяет работать с инертными ядрами размером 50 - 600 мкм, что является более мелким, чем размеры, указанные в ЕР 658103, и благоприятствует процессу нанесения покрытия вследствие увеличения удельной поверхности; на удивление данный размер не создает проблем агломерации и нет необходимости в дополнительном слое уплотняющего или изолирующего покрытия из PEG 20000, так как включение неионного поверхностно-активного вещества предотвращает агломерацию частиц.

В случае настоящего изобретения стоимость процесса снижается благодаря уменьшению времени и используемого оборудования, и, в то же самое время, конечная сушка гранул является благоприятной, снижая таким образом до минимума риск невыполнения требований Proper Manufacturing Standarts.

В настоящем изобретении используется псевдоожиженный слой, в котором осуществляется процесс нанесения покрытия. Нет необходимости использовать еще одно устройство для сушки гранул с покрытием: напротив, достаточной является короткая стадия сушки (15 мин при 45^oС), осуществляемая в одном и том же устройстве после завершения стадии нанесения покрытия из одного слоя. Таким образом, не только снижается время процесса по сравнению с патентом ЕР 658103, поскольку пилюли или гранулы нет необходимости помещать в вакуумную сушилку; но и в то же время исключается стадия подвержения их экстремальным температурам порядка 80^oС в течение 36 ч.

Температура, действию которой подвергаются ядра в течение процесса напыления, составляет 45^oС, что ниже рабочей температуры в патенте ЕР 658103, и это также является положительным фактором для регулирования химической стабильности активного действующего начала и для того, чтобы избежать недостатков, уже обсуждавшихся и в ЕР 658103, связанных с тем, что высокие температуры могут ускорять сушку гранул с риском образования неоднородных слоев и имеющих высокую пористость.

Скорость распыления во время процесса нанесения покрытия является фактором, который учитывается для получения более высокой эффективности процесса. В ЕР 658103 рекомендуется начинать с низкой скорости, которая постепенно увеличивается во время процесса; упоминается даже, что слишком высокая скорость может вызывать избыточное увлажнение гранул, приводящее к явлениям агломерации. В противоположность этому, если скорость низкая, могут происходить потери продукта вследствие сушки самого спрея. В ЕР 658103 скорость распыления в начале нанесения покрытия, для получения первого слоя, составляет около 600-700 г/мин и увеличивается до 800 г/мин после того, как будет израсходовано 30% раствора для покрытия. Данный интервал скорости выше, чем используемый в настоящем изобретении. Скорость нанесения покрытия в настоящем изобретении ниже и поддерживается постоянной на протяжении всего процесса.

В настоящем изобретении технология, описанная в ЕР 658103, усовершенствована, поскольку процесс осуществляется с инертными ядрами меньшего размера, чем у ядер, описанных в ЕР 658103, не вызывая агломерации гранул. С другой стороны, распыление при более низкой скорости достигается без каких-либо потерь продукта, и сушка конечных гранул осуществляется при более низких рабочих температурах и при сокращении процесса сушки практически до времени загрузки.

Использование одного аппарата, в котором проводят и стадию нанесения покрытия, включающего только один слой, и сушку, дает дополнительное преимущество не только в стоимости, но также и во времени проведения процесса, а это, в свою очередь, влечет за собой меньшие обращения с конечными гранулами и улучшение их химической и физической целостности.

Пример
В контейнере из нержавеющей стали смешивают 18,60 кг метиленхлорида и 10,00 кг этанола; затем вводят 0,98 кг итраконазола, 1,32 кг гидроксипропилметилцеллюлозы и 0,39 кг полоксамера.

В псевдоожиженный слой вводят 2 кг инертных ядер, состоящих из сахарозы (62,5-91,5%) и крахмала (37,5-8,5%), имеющих размер 500-600 мкм, и покрывают их предварительно приготовленным раствором при скорости распыления 30 г/мин и при температуре продукта 45^oС. После того, как стадия нанесения покрытия заканчивается, загруженные ядра сушат в том же устройстве в течение 15 мин при 45^oС.

Фармацевтическая композиция выполнена в форме гранул и включает в качестве активного ингредиента антигрибковое соединение - итраконазол или саперконазол. Гранулы имеют инертное ядро размером 50 - 600 мкм и покрытие. Покрытие включает единственный слой, полученный распылением на указанное инертное ядро раствора, включающего итраконазол или саперконазол, гидрофильный полимер и неионное поверхностно-активное вещество. Нанесение покрытия осуществляется при постоянной скорости в течение всего процесса. Указанное покрытие подвергается единственной стадии сушки при 45^oС. Нанесение покрытия и его сушка проводятся в одном и том же аппарате, что дает преимущество в стоимости, во времени проведения процесса и улучшает химическую и физическую целостность гранул. Фармацевтическая композиция обеспечивает улучшенную растворимость указанных антигрибковых соединений и их повышенную биодоступность. 2 с. и 5 з.п.ф-лы.

1. Пероральная фармацевтическая композиция в форме гранул, включающая в качестве активного ингредиента соединение, обладающее антигрибковой активностью, выбранное из итраконазола и саперконазола, инертное ядро и покрытие, включающее указанный активный ингредиент, отличающаяся тем, что инертное ядро имеет размер 50 - 600 мкм, и указанное покрытие включает единственный слой, полученный распылением на указанное инертное ядро раствора, включающего указанное соединение, имеющее антигрибковую активность, гидрофильный полимер и неионное поверхностно-активное вещество. 2. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанное инертное ядро имеет размер 500 - 600 мкм. 3. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный полимер выбран из группы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), поливинилпирролидин (PVP) и метакрилаты. 4. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанное неионное поверхностно-активное вещество выбрано из сложных эфиров пропиленгликоля, сложных эфиров глицерина, (моно-, ди-, три-)ацетилированного сорбитана, (моно-, ди-, три-) ацетилированной сахарозы, сложных эфиров жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана, полиоксиэтилен алкиловых эфиров с жирной цепью и сополимеров полиоксиэтилена-полиоксипропилена. 5. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что количества гидрофильного полимера, неионного поверхностно-активного вещества, активного ингредиента и инертного ядра в конечных гранулах составляют соответственно, %: гидрофильный полимер - 25-60, предпочтительно 27-55; неионное поверхностно-активное вещество - 1-15, предпочтительно 3-10; антигрибковое соединение - 19-30, предпочтительно 20-25, и инертное ядро - 10-45, предпочтительно 15-43. 6. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что массовое соотношение антигрибкового соединения и гидрофильного полимера составляет (1: 1)-(1: 3) и антигрибкового соединения и поверхностно-активного вещества - 1,5: 1-29: 1. 7. Способ получения пероральной фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии: а) нанесение покрытия, включающего единственный слой, на инертные ядра, имеющие размер 50 - 600 мкм, с помощью распыления раствора, состоящего из антигрибкового агента, гидрофильного полимера и неионного поверхностно-активного вещества, при постоянной скорости нанесения покрытия в течение всего процесса и b) единственную стадию сушки указанного покрытия при 45^oС в одном и том же устройстве.