КОМПОЗИЦИЯ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫДЕЛЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Российский патент 1996 года по МПК A61K9/22 

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к терапевтическим композициям с регулируемым выделением лекарственных препаратов, в которых на частицы не ионного полимера, нерастворимого, не набухающего в воде, наносится лекарственный препарат, после чего они покрываются полимерной пленкой, а также к способу получения терапевтических композиций.

Лекарственные препараты, вводимые перорально, очень часто плохо абсорбируются, что приводит к очень низким гемическим уровням. Эта проблема усугубляется в случае, когда требуется пролонгированное выделение лекарственного препарата, т.е. более двенадцати, и даже двадцати четырех часов. В отношении известных фармацевтических форм с регулируемым выделением лекарственных препаратов, плохо растворимые лекарственные препараты обычно дают такой прирост гемических уровней, которые во многих случаях даже не имеют терапевтического эффекта.

В патенте АИ-А-8 770 043 описаны дисперсии или растворы дигидропиридиновых производных (нерастворимых в воде) в полутвердых или жидких не ионогенных поверхностно-активных веществах. Эти дисперсии позволяют улучшить биологическую доступность. Регулируемость выделения лекарственных препаратов достигается путем включения дисперсий в желатинирующие матрицы на основе гидрофильных полимеров, как например, гидроксипропилметилцеллюлозы.

В патенте Великобритании А-2 159 714 раскрыты стероидные лекарственные препараты, имеющие растворимость в воде менее 1:5000 вес. которые распыляются на инертные ядра в виде суспензии в растворах водорастворимых полимерных связующих. Затем на эти ядра с лекарственным препаратом наносят одна за другой полимерные пленки, которые позволяют регулировать выделение лекарственного препарата. Улучшение адсорбции достигается путем сильного измельчения частиц лекарственного препарата и введения поверхностно-активных увлажняющих агентов в распыляемую суспензию.

В патентах ДЕ-А-2643004, ДЕ-А-3320573 и ЕП-А-78430 раскрыто нанесение плохо растворимых лекарственных препаратов на поливинилпирролидон с поперечными связями способом, который включает разбухание в растворителе.

В патенте Великобритании А-2153676 раскрыто нанесение лекарственного препарата на поливинилпирролидон с поперечными связями способом, включающим нагрев лекарственного препарата и смеси полимеров с поперечными связями. В патенте Великобритании А-2 153678 достигается такой же результат способом, который включает совместное измельчение смеси лекарственного препарата и полимера с поперечными связями в мельницах с высокой степенью измельчения.

Заявитель (см. заявки на патент Италии IТ 22336 A/88 и IТ 2270 A/88) предложил два следующих способа для активации плохо растворимых лекарственных препаратов на гидрофильных полимерах с поперечными связями, которые нерастворимы, но разбухают в воде.

Во всех указанных патентах раскрыты системы, содержащие лекарственные препараты на гидрофильных полимерах с поперечными связями, имеющих очень хорошую растворимость или скорость растворения, но очень короткое время выделения лекарственного препарата.

В патенте SA-A-870738 (соответствует Европатенту ЕП-А-232455) раскрыта система, в которой поливинилпирролидон с поперечными связями наносится вместе с раствором лекарственного препарата и линейного поливинилпирролидона, затем нанесенный продукт смешивается с желатинирующим полимером. Смесь может гранулироваться или прессоваться после добавления любых других наполнителей.

В патенте ВЕ-А-729827 описаны системы, состоящие из частиц или гранул ионообменных полимеров размером от 0,1 до 1 мм, на которые нанесены ионные лекарственные препараты, и покрытые непроницаемыми полимерами путем нанесения покрытия в кювете.

В патенте США А-4 221778 и Европатенте ЕП-А-171528 описаны частицы ионообменного полимера, покрытого ионными лекарственными препаратами, которые предварительно до покрытия полимерными пленками в ожиженном слое обработаны такими соединениями, как полиэтиленгликоли или глицерин.

В патенте Европатент А-294103 раскрыт способ, в котором ионообменные полимеры покрыты посредством диспергирования полимерными частицами (от 5 до 100 нм) в растворах полимера для создания покрытия, а затем осуществляется сепарация или высушивание распылением.

И наконец, в патенте США А-4 795644 раскрыты частицы ионообменного полимера, на который нанесена полимерная пленка, содержащая водорастворимые субстанции, такие как соли щелочных металлов или сахара, которые могут образовывать поры.

Очевидно, что в вышеупомянутых системах достижение регулируемого выделения лекарственного препарата основано на синергическом эффекте между действием полимерной мембраны, нанесенной на микрочастицы полимера, и ионным взаимодействием между полимером и лекарственным препаратом.

В отличие от вышесказанного заявители неожиданно обнаружили, что выделение лекарственных препаратов, нанесенных на частицы неионного полимера, который нерастворим, но разбухает в воде, может быть пролонгировано на много часов, если указанные частицы с лекарственным препаратом покрыты пленками линейного полимера для задержки выделения лекарственного препарата.

В настоящем изобретении предлагаются системы для регулирования выделения лекарственных препаратов, нанесенных на полимеры с поперечными связями и покрытых полимерными пленками, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе.

Способ получения систем настоящего изобретения включает в основном следующие приемы:
1) нанесение на частицы водонерастворимого, но разбухающего в воде полимера, требуемого лекарственного препарата, либо путем разбухания с растворами лекарственного препарата с последующим высушиванием, либо путем их совместного измельчения на мельницах с высокой степенью измельчения;
2) суспендирование полимерных частиц размером от 1 до 20 мкм с нанесенным лекарственным препаратом в потоке воздуха в аппарате с псевдоожиженным слоем, распыление их вместе с раствором полимерного покрытия и затем высушивание в том же аппарате или другим способом;
3) увеличение размера полимерных частиц с нанесенным лекарственным препаратом путем влажной или сухой грануляции до достижения однородного размера от 100 до 1000 мкм и затем нанесения покрытия, как описано в п.2.

Размер полимерных частиц с нанесенным покрытием находится в пределах от 10 до 15000 мкм и предпочтительно 100 1000 мкм.

Системы с выделяемым лекарственным препаратом, полученные таким образом, имеют время выделения лекарственного препарата, которое может регулироваться от нескольких часов до 24-48 часов. Лекарственный препарат, размещенный на полимерных частицах, находится в термодинамически активном состоянии, т.е. в аморфном состоянии или в виде чрезвычайно маленьких кристаллов (нанокристаллов).

Способ, согласно изобретению, проводится в две стадии следующим образом:
1 с т а д и я
Лекарственный препарат наносится на частицы полимера с поперечными связями, нерастворимого, но разбухающего в воде (или на смесь двух или более подобных полимеров) любым известным способом, например:
1а) растворением лекарственного препарата в подходящем растворителе и распылением определенного объема раствора на данное количество полимера при весовом соотношении раствора к полимеру, выбранному на основе степени разбухаемости полимера и концентрации лекарственного препарата в растворе. Распыление может осуществляться в любом устройстве, используемом для этой цели, например, в непрерывном перемешивающемся реакторе, вращающемся испарителе при непрерывном вращении, в ступке путем слабого перемешивания пестиком или в ожиженном слое, где полимер суспендирован в потоке воздуха.

Полученный продукт затем высушивается в указанном устройстве или другом приемлемом устройстве.

1b) растворением лекарственного препарата приемлемом растворителе и суспендирования некоторого количества полимера с поперечными связями, нерастворимого, но разбухающего в воде (или смеси двух или более полимеров), в избытке полученного раствора. Суспензия все время перемешивается до тех пор, пока частицы полимера не разбухнут. Затем суспензия отфильтровывается или разделяется на другом подходящем устройстве, продукт извлекается и высушивается.

1с) лекарственный препарат в виде порошка и полимер с поперечными связями нерастворимый, но разбухающий в воде (или смесь двух или более таких полимеров), также в виде порошка, перемешиваются до однородного состояния и затем совместно измельчаются в подходящем устройстве, например, шаровой мельнице, высокоэнергетической вибрационной мельнице, в струйной мельнице и т. д.

1d) лекарственный препарат в виде порошка и полимер с поперечными связями, нерастворимый, но разбухающий в воде (или два и более аналогичных полимера), также в виде порошка, смешиваются до однородного состояния и затем измельчаются в соответствующем устройстве, в котором камера измельчения заполнена паром растворителя или омывается потоком пара растворителя, при этом растворитель выбран таким образом, что полимер в нем разбухает. Совместное измельчение проводится, например, в шаровой мельнице, в высокоэнергетической вибрационной мельнице или в молотковой мельнице, в которой помольная камера связана через клапан и патрубок с емкостью для растворителя.

1е) лекарственный препарат в виде порошка и полимер с поперечными связями, нерастворимый, но разбухающий в воде, также в виде порошка, смешиваются до однородного состояния и затем нагреваются до точки плавления лекарственного препарата, например, в аппарате типа печь, вращающийся испаритель, реакционная емкость, масляная ванна и т.д. до тех пор, пока лекарственный препарат не расплавится и не абсорбируется полимером.

Весовое соотношение лекарственного препарата к указанному полимеру или смеси полимеров во всех случаях находится в пределах от 0,1 до 1000 вес. частей лекарственного препарата на 100 вес. частей полимера, и предпочтительно от 10 до 100 вес. частей лекарственного препарата на 100 вес. частей полимера.

2 с т а д и я
После нанесения на полимер активного препарата порошок сразу же покрывается полимерной пленкой. Альтернативно покрытые полимерной пленкой может осуществляться не непосредственно на полимер с нанесенным лекарственным препаратом, а на гранулы (или шарики), полученные после проведения процесса укрупнения, или только на исходный порошок или смесь указанного порошка с подходящей лекарственной средой.

В качестве примеров способа увеличения размеров частиц могут служить следующие, которые не ограничены только указанными ниже:
сухая грануляция, основанная на прессовании полимерного порошка с нанесенным лекарственным препаратом или его смеси с приемлемым наполнителем, с последующим дроблением и фракционированием до требуемого размера частиц;
влажная грануляция, основанная на увлажнении полимерного порошка с нанесенным лекарственным препаратом или его смеси с приемлемым наполнителем, водой или раствором растворителя связующих, таких как сахара, линейные полимеры и т. д. в лопастной мешалке, сигмовидном смесителе или любом другом смесителе, затем влажное фракционирование пасты, высушивание полученных агрегатов в воздушной статической сушилке с поддувом или во взвеси в псевдоожиженном слое, и затем дробление и фракционирование до требуемого размера частиц;
ускоренная влажная грануляция, основанная на смачивании, перемешивании и сортировке агрегатов в аппарате с высокоскоростными системами гомогенизации, а затем высушивание и фракционирование;
влажная грануляция, как указано выше, которая сопровождается экструзией (прессованием) и сфероидизацией для улучшения морфологии гранул, на которые будет наноситься покрытие, затем высушивание и фракционированием.

После получения полимерного порошка с нанесенным лекарственным препаратом или его гранулят, они покрываются путем суспендирования весовым количеством порошка или гранулята в потоке горячего воздуха в барабане аппарата с псевдоожиженным слоем, снабженного втулкой Вестера и сдвоенным соплом. Создают такой воздушный поток, чтобы поддержать непрерывное изменение суспендированного порошка на том участке, где осуществляется распыление раствора или суспензии полимера для покрытия. Дисперсия (или раствор) полимера подаются посредством перистальтического насоса. Определенное количество пленкообразующего агента распыляется в единицу времени, при этом общее количество, давление при распылении, размер сопла, температура и объем воздуха при проведении цикла зависят от количества, размеров продукта, на который будет наноситься покрытие, и времени, в течение которого должно осуществляться выделение лекарственного препарата. После окончания распыления продукт высушивается непосредственно в ожиженном слое или в печи с поддувом воздуха. При необходимости к продукту может быть добавлен антиадгезионный агент, чтобы предотвратить отделение частиц, образующих пленку.

Ниже приводятся примеры не растворимых в воде, а разбухающих в воде полимеров с поперечными связями, которые могут быть использованы в изобретении: поливинилпирролидон (сокращенно кросповидон) с поперечными связями, как указано в Национальном рецептурном справочнике (приложение 3, стр. 368);
натрий карбоксиметилцеллюлоза с поперечными связями, как указано в Национальном рецептурном справочнике (приложение 3, стр.367);
полимер β циклодекстрин с поперечными связями, как описано в патенте W 0 83/00809 и Фенивестом и др. в "Фармации 39", стр. 473, 1984 г.

декстран с поперечными связями и т.д.

Особый интерес представляет использование полимера циклодекстрина с поперечными связями, который до сих пор использовался только в качестве дезинтегратора для твердых фармацевтических композиций, а не как подложка для лекарственных препаратов, а также использование просповидона.

Однако, следует отметить, что согласно настоящему изобретению, может использоваться любой полимер, обладающий следующими характеристиками:
имеющий гидрофильную полимерную решетку, которая дает значительное размягчение в воде;
нерастворимость в воде, благодаря природе полимерной решетки.

Ниже приводятся примеры линейных полимеров, которые могут наноситься в качестве покрывающих пленок на частицы полимера с поперечными связями, на который предварительно был нанесен лекарственный препарат, но могут быть использованы и другие линейные полимеры:
целлюлоза и производные, растворимые или нерастворимые в водных растворах, например, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, ацетобутиратцеллюлоза, ацетотримеллитатцеллюлоза, ацетофталатцеллюлоза и т.д.

акриловые и метакриловые полимеры и их сополимеры, растворимые или нерастворимые в водных растворах, например, сополимер метилметакрилата метакриловой кислоты, сополимер этилакрилат-метилметакрилат, сополимер этилакрилат-метилметакрилат и триметиламмоний хлорид этилметакрилата и т.д.

линейный поливинилпирролидон различного молекулярного веса, сополимер винилпирролидон-винилацетат и т.д. полиангидриды, например, сополимер винилового эфира и малеинового ангидрида;
поливиниловый спирт.

Следует отметить, что согласно настоящему изобретению может быть использован любой полимер, имеющий следующие характеристики: нерастворимость при всех значениях рН, растворимость только при определенных значениях рН (4,5; 5,5; 6, 7,0), растворимость при всех значениях рН.

Указанные полимеры могут использоваться либо самостоятельно, либо в смеси с добавлением подходящих пластификаторов, таких как глицерин, полиэтиленгликоли, эфиры лимонной кислоты, глицериновые эфиры, эфиры фталевой кислоты и т. п. антиадгезивные субстанции, такие как тальк, двуокись кремния, стеарат магния и т.д. или порообразующие субстанции, такие как микрокристаллическая лактоза, карбонат кальция, фосфат кальция, сахароза, хлорид натрия, хлорид калия и т.д.

Не существует никаких особых ограничений для лекарственных препаратов, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, и в действительности могут быть использованы как растворимые в воде лекарственные препараты, так и лекарственные препараты плохо растворимые в воде.

Примерами лекарственных препаратов плохо растворимых в воде, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, могут служить следующие, но не только они: гризеофульвин, индометацин, диацереин, мегесторл ацетат, эстрациол, прогестерон, медроксипрогестерон ацетат, пифедипин, ницерголин, парацетамол, клонидин, этопозид, лоразепам, томазепам, дигоксин, глибенкламид кетопрофен, индобуфен, ибупрофен, диклофенак, напроксен, ацеметацин и т. д.

В случае водорастворимых лекарственных препаратов основное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что их включение в сферические частицы водонерастворимого полимера с поперечными связями облегчает последующее покрытие полимерной пленкой. В этом отношении во многих случаях первоначальная морфология указанных лекарственных препаратов очень неравномерна (излишне тонкие хлопья и т.д.), что затрудняет создание однородного и непрерывного покрытия на частицах по их внешней поверхности, что приводит к плохому регулированию времени выхода лекарственного препарата. В частном случае при использовании нерастворимых лекарственных препаратов в виде солей слабых кислот сильных оснований одним из преимуществ настоящего изобретения является то, что их включение в нерастворимый полимер с поперечными связями обеспечивает им более надежную защиту от среды с изменяющимся значением рН в различных отделах желудочно-кишечного тракта. Это изменение рН влияет на степень ионизации лекарственного препарата и, как следствие, на его характеристики (проницаемость). Для управления этой ионизацией на полимер с поперечными связями могут быть нанесены различные агенты, которые могли бы изменить рН внутри самого полимера с поперечными связями.

Ниже приводятся примеры водорастворимых лекарственных препаратов, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, но не только они: дилтиазем гидрохлорид, никардицин гидрохлорид, хлорид натрия, каптоприл, эналаприл, теофиллин, ранитидин, верапамил гидрохлорид, напроксен натриевая соль, диклофенак натриевая соль, пропанолол, атенолол, монофторфосфат натрия.

Пример 1. На 600 г кросповидона (Коллидон CL, БАСФ) наносилось 120 г гриэеофулвина, растворенного в 1,2 л метиленхлорида в камере сигмовидного смесителя при непрерывном перемешивании. Набухший там порошок высушивался в той же камере при температуре окружающей среды, при остаточном давлении 40-500 мбар, сушка завершалась в печи под вакуумом в течение 1 часа при 30^oC.

700 г порошкообразного полимера, на который нанесен гризеофулвин указанным выше способом, смешивалось с 35 г талька Ф.Ю. и 3,5 г Аэросила 200, смесь суспендировалась в колонне Вюрстера 6" в псевдоожиженном слое и покрывалась 700 г коллоидальной суспензии акрилового полимера Евдрагит RS 30D (ROEHM PHARMA) с добавлением талька Ф.Ю. триэтилнитрата (пластификатора) и Tween 80 (поверхностно-активного вещества) при следующих условиях: давление при измельчении 1-1,5 бар, скорость подачи суспензии для покрытия 8-10 г/мин, температура входящего воздуха 50^oС, температура продукта 22-25^oС.

После окончания распыления проводилась сушка при той же температуре входящего воздуха. Порошок, покрытый пленкой, имел следующий состав в
гризеофулвин 12,91
PVP CL 64,28
Евдрагит RS 8,11
тальк Ф.Ю. 12,68
нитрофлекс 2 1,63
Tween 80 0,01
SiO₂ 0,38
Итого 100,0
Пример 2. 120 г гризеофулвина, растворенного в 1,2 л метиленхлорида наносилось на 600 г кросповидона (коллидон CL, BASF) и выдерживалось при непрерывном перемешивании в подходящего размера сигмовидном смесителе. Размягченный таким образом порошок высушивался в том же аппарате под вакуумом (450-500 мбар остаточного давления) при температуре окружающей среды. Высушивание завершалось в печи под вакуумом втечение часа при температуре около 30^oC.

700 г порошкообразного полимера с нанесенным гризеофулвином указанным выше способом смешивалось с 35 г талька Ф.Ю. и 3,5 г Аэросила 200 и суспендировалось в колонне Вюрстера 6" во взвешенном потоке (GL АТТ, Западная Германия) и покрывалось 1050 г коллоидальной суспензии акрилового полимера Евдрагит RS 30D (ROEHM PHARMA) с добавлением талька Ф.Ю. (антиадгезионный агент), триэтилцитрата (пластификатор) и TWEEN80 при следующих условиях: давление измельчения 1-1,5 бар, скорость подачи покрывающей суспензии 8-10 г/мин, объем воздуха во время процесса 2-3 м³/мин, температура воздуха на входе 50^oС, температура продукта 22-25^oС. После окончания распыления, продукт высушивался при такой же температуре подаваемого воздуха и при таком же его объме. Порошок с нанесенным покрытием имел следующий состав в
гризеофулвин 11,77
PVP CL 58,67
Евдрагит RS 11,33
Тальк Ф.Ю. 15,60
цитрофлекс-2 2,26
Tween 80 0,02
SiO₂ 0,35
Итого 100,00
Пример 3. 250 диацереина активировалось высокоэнергетическим измельчением с 250 г повидона (Коллидон CL-M. BASF). К смеси, состоящей из 500 г основных продуктов, добавлялось 500 г смеси наполнителей (30% лактозы, 40% микрокристаллической целлюлозы и 30% маисового крахмала) и полученная смесь подвергалась влажной грануляции с использованием 5% раствора гидроксипропилцеллюлозы в воде в качестве связующего. Смесь просеивалась во влажном состоянии и высушивалась в псевдоожиженном потоке (GPCGI Глатт, Западная Германия), при следующих условиях: температура входящего воздуха 55^oС, объем входящего воздуха 1-1,5 м³/мин. Затем продукт высушивался и просеивался в вибрирующем грануляторе 2 г гранулята, полученного указанным способом, суспендировалось в колонне Вюрстера 4" GPCG 1 в установке с псевдоожиженным слоем (Глатт, Западная Германия) и покрылось 160 г коллоидальной суспензии аркилового полимера Евдрагит NE 30D (ROEHM PHARMA) с добавлением талька Ф.Ю. (антиадгезионный агент) при следующих условиях: давление измельчения 1-1,5 бар, скорость подачи суспензии для покрытия 2-3 г/мин, температура входящего воздуха 30-40^oС, температура продукта 25-30^oС, объем воздуха во время процесса 1,5-2 м³/мин. После окончания распыления проводилась сушка при такой же температуре входящего воздуха и таком же объеме. Гранулят с нанесенным покрытием имели следующий состав в
диацереин 21,45
PVP CL 21,45
Евдрагит NE 8,80
лактоза 12,83
микрокристаллическая целлюлоза 17,14
гидроксипропилцеллюлоза 2,20
маисовый крахмал 12,83
тальк Ф.Ю. 3,30
Итого 100,00
Пример 4.

500 г гранулята, полученного в Примере 3 (распределение размера частиц 300-800μм) суспендировалось в колонне Вюрстера 6'' GPCGI установки с псевдоожиженным слоем (Глатт, Западная Германия) и покрывалось 560 г колоидальной суспензии акрилового полимера Евдрагит RS30D (ROEHM PHARMA) с добавлением талька Ф. Ю. (антиадгезивный агент), триэтилцитрата (пластификатор) и Tween 80 при следующих условиях:
давление при измельчении 1,5 бар, скорость подачи суспензии для покрытия 10-12 г/мин, объем воздуха во время процесса 2-3 м³/мин, температура входящего воздуха 50-60^oС, температура продукта 30-35^oС. После окончания распыления проводилась сушка при такой же температуре подаваемого воздуха и таком же объеме. Гранулят с нанесенным покрытием имел следующий состав в
диацереин 19,68
PVP CL 19,68
Евдрагит RS 12,00
лактоза 11,78
микрокристаллическая целлюлоза 15,72
гидроксипропилцеллюлоза 2,01
маисовый крахмал 11,78
тальк Ф.Ю. 4,83
триэтилнитрат 2,41
Tween 80 0,02
Итого 100,00
Пример 5. 200 г гранулята, полученного как указано в примере 3, суспендировалось в колонне Вюрстера 4" GPCGI в установке в псевдоожиженным слоем (Глатт, Западная Германия) и покрывалось 125 г коллоидальной суспензии акрилового полимера Евдрагита RS30D и Евдрагита PL30D с добавлением талька Ф. Ю. (антиадгезивный агент), триотилнитрата (пластификатор) и Tween 80 при следующих условиях: давление измельчения 1-1,5 бар, скорость подачи суспензии для покрытия 2,5-5 г/мин, температура воздуха на входе 55-60^oC, температура продукта 30-32^oС, объем воздуха во время процесса 1-1,5 м³/мин. После окончания распыления, сушка осуществлялась при такой же температуре воздуха на входе и таком же объме. Гранулят с нанесенным покрытием имел следующий состав в
диацереин 27,78
PVP Cl 21,78
Евдрагит RS 3,35
Евдрагит PL 3,35
Лактоза 13,04
целлюлоза 17,41
гидроксипропилцеллюлоза 2,23
массовый крахмал 13,04
тальк Ф.Ю. 2,67
триэтилцитрат 1,34
Tween 80 0,01
Итого 100,00
Пример 6. 200 г гранулята, полученного по примеру 3, суспендировалось в колонне Вюрстера 4" GPCGI в установке с псевдоожиженным слоем (Глатт, Западная Германия) и покрылось 1000 г, 10% раствора Евдрагита 100 акрилового полимера в смеси, состоящей из 6 частей этанола и 4 частей демонизированной воды с добавлением тальк Ф. Ю. (антиадгезивный агент) и n-дибутилфталата (пластификатор) при следующих условиях: давление измельчения 1 бар, скорость подачи суспензии для покрытия 2-6 г/мин, температура воздуха на входе 40-45^oС, температура продукта 30-35^oС, объем воздуха во время процесса 1,5-2 м³/мин. После окончания распыления осуществлялась сушка продукта при той же температуре входящего воздуха и таком же объеме. Гранулят с нанесенным покрытием имел следующий состав в
диацереин 14,78
PVP Cl 14,78
Евдрагит L 30,30
Лактоза 8,84
Целлюлоза 11,82
гидрокоппропилцеллюлоза 1,52
массивный крахмал 8,64
тальк Ф.Ю. 3,04
N-дибутилфталат 6,08
Итого 100,00
Пример 7. 45 г нифедипина, растворенного в 40 см³ метиленхлорида, наносилось на 225 г повидона (Коллидон CL-M, BASF), выдерживалось при постоянном перемешивании в сигмовидном смесителе. После гомогенизации пастообразной массы размягчающий растворитель удалялся вакуумным насосом при остаточном давлении 40-500 мбар. После испарения и удаления метиленхлорида продукт с нанесенным лекарственным препаратом собирался и окончательно высушивался в вакуумной печи (1 час, при 30^oС).

270 г полученного продукта возвращалось в смесительную камеру сигмовидного смесителя и выдерживалось для испарения метиленхлорида в течение 24 часов. Затем проводилась сушка в печи, фракционирование и доведение до однородного состояния путем перемешивания продукта. К конечному продукту с нанесенным лекарственным препаратом добавлялась коллоидальная двуокись кремния (Аэросил 200, Дегусса), затем продукт разделялся на плоские таблетки диаметром 15 мм весом 500 мг, твердость которых составляла 7-10 тыс. фунтов. Затем эти таблетки дробили на гранулы на виброгрануляторе (или на ножевой мельнице).

Фракционированием удаляли фракцию гранулята 425-1200 мм
200 г полученного гранулята суспендировалось в колонне Вюстера 4" GPCGI в установке с псевдоожиженным слоем (Глатт, Западная Германия) и покрывалось 1330 г раствора Евдрагита S100 акрилового полимера (ROCEHM PHARMA) в этаноле H₂O (80/20) с добавлением талька Ф.Ю. (антиадгезионный агент) и n-дибутилфталата (пластификатор) при следующих условиях: давление измельчения 1-1,5 бар, скорость подачи суспензии для покрытия 3,5-5 г/мин, температура входящего воздуха 38-40оС, температура продукта 30-32^oС, объем воздуха при проведении процесса 1,5-2,5 м³/мин. После окончания распыления проводилась сушке при той же температуре входящего воздуха в том же объеме. Гранулят с нанесенным покрытием имел следующий состав в
нифедипин 10
PVP CL 50
коллоидная двуокись кремния 0,61
Евдрагит S 30,3
N-дибутилфталат 3,03
тальк Ф.Ю. 6,06
Итого 100,00
Пример 8. 200 г гранулята, полученного по примеру 7, суспендировалось в колонне Bюрстера 4" GPCGI в установке с псевдоожиженным слоем (Глатт, Западная Германия) и покрылось 833 г коллоидальной суспензии Евдрагита L30D акрилового полимера (ROCEHM PHARMA) с добавлением талька Ф.Ю. (антиадгезивный агент), n-дибутилфталата (пластификатор) и Tween 80 при следующих условиях: давление измельчения 1-1,5 бар, скорость подачи суспензии для покрытия 3-5 г/мин, температура воздуха на входе 48-52^oС, температура продукта 30-34^oС, объем воздуха при проведении процесса 1,5-2,5 м³/мин. После окончания распыления проводилась сушка продукта при той же температуре входящего воздуха и при таком же объеме.

Полученный гранулят имеет следующий состав в
нифедипин 10
PVP CL 50
Евдрагит L30D 30,3
коллоидальная двуокись кремния 0,61
N-дибутилфталат 3,0
тальк Ф.Ю. 6,06
Tween 80 0,03
Итого 100,00
Пример 9. 200 г гранулята, приготовленного по примеру 7, суспендировалось в колонне Вюрстера 4" GPCGI установки с псевдоожиженным слоем (Глатт, Западная Германия) и покрывалось 525 г раствора Повидона (Коллидон 25, BASF) в этаноле с добавлением талька Ф. Ю. (антиадгезивный агент) и глицерина (пластификатор) при следующих условиях: давление распыления 1 бар, скорость подачи суспензии для покрытия 4,5-6 г/мин, температура воздуха на входе 30-34^oС, температура продукта 28-30^oС, объем воздуха при проведении процесса 1,5-2 м³/мин. После окончания распыления проводилась сушка при той же температуре входящего воздуха и тем же объеме.

215 г гранулята с нанесенным покрытием суспендировалось в колонне Вюрстера 4" GPCGI в установке с псевдожиженным слоем (Глатт, Западная Германия) и покрывалось 285 г коллоидной суспензии этилцеллюлозы (Аквакоат ECD 30F MC) с добавлением талька Ф.Ю. (Антиадгезивный агент), n-триэтилцитрата (пластификатор) при следующих условиях: давление измельчения 1-1,5 бар, скорость подачи суспензии для покрытия 3,5-5,5 г/мин, температура воздуха на входе 50-55^oС, температура продукта 30-35^oС, объем воздуха во время процесса 1,5-2,0 м³/мин. После окончания распыления проводилась сушка при той же температуре воздуха и том же объеме. Состав конечного продукта был следующим в
нифедипин 12,35
PVP CL 61,8
коллоидная двуокись кремния 0,75
PVP K 25 5,14
глицерин 0,48
этилцеллюлоза 14,98
триэтилнитрат 4,5
Итого 100,00
Пример 10. 215 г гранулята с нанесенным покрытием, как описано в первой части примера 9, суспендировалось в колонне Вюрстера 4" GPCGI в установке с псевдоожиженным слоем (Глатт, Западная Германия) и покрывалось 285 г коллоидальной суспензии этилцеллюлозы (Аквакоат ECD 30 F MC) с добавлением гидроксипропилметилцеллюлозы (Метоцел Е5, Доу Кемикал) и триэтилцитрата (пластификатор) при следующих условиях: давление измельчения 1-1,5 бар, скорость подачи суспензии для покрытия 4-6 г/мин, температура воздуха на входе 50-55^oС, температура продукта 32-35^oС, объем воздуха при проведении процесса 1,5-2 м³/мин. После окончания распыления проводилось при той же температуре воздуха в том же его объеме. Затем продукт с нанесенным покрытием разгружался, к нему добавлялся 1% порошкового талька Ф.Ю. после чего он помещался в печь при температуре 60^oС в течение 2 часов. Полученный гранулят с нанесенным покрытием имел следующий состав в
нифедипин 12,35
PVP CL 67,75
коллоидная двуокись кремния 0,75
PVP K 25 5,14
глицерин 0,71
гидроксипропилметилцеллюлоза 3,7
этилцеллюлоза 11,1
триэтилцитрат 4,5
Итого 100,00
Пример 11. 45 г кетопрофена, растворенного в 450 см³ метиленхлорида, наносилось на 225 г β циклодекстрина с поперечными связями (Циклолаб Хинон, Будапешт), выдерживалось при постоянном перемешивании в сигмовидном смесителе. После гомогенизации пастообразной массы размягчающий растворитель удалялся вакуумным насосом при остаточном давлении 450-500 мбар. После выпаривания и удаления метиленхлорида продукт с нанесенным покрытием собирался и высушивался в вакуумной печи (1 час при 30^oС).

270 г полученного продукта затем фракционировалось и гомогенизировалось путем смешения. Коллоидальная двуокись кремния (Аэросил 200, Дегусса) и стеарат магния добавлялись к конечному продукту с нанесенным лекарственным препаратом, потом конечный продукт разделялся на плоские таблетки диаметром 15 мм и весом 500 мг. Эти таблетки затем разделялись на гранулы при помощи ножевой мельницы (или вибрирующем грануляторе). Фракционированием выделялась фракция 425-1000 мм.

200 г полученного гранулята суспендировалось в колонне Вюрстера 4" GPCGI в установке с псевдоожиженным слоем (Глатт, Западная Германия) и покрывалось 525 г раствора Повидона (Коллидон 25, BASF) в этаноле с добавлением талька Ф. Ю. (антиадгезивный агент) и глицерина (пластификатор) при следующих условиях: давление распыления 1 бар, скорость подачи суспензии для покрытия 4,5-6 г/мин, температура воздуха на входе 30-34^oС, температура продукта 28-30^oС, объем воздуха во время процесса 1,5-2,5 м³/мин. После окончания распыления проводилась сушка продукта при той же температуре воздуха и при том же объеме.

215 г гранулята с нанесенным покрытием суспендировалось в колонне Вюрстера 4" GPCGI в установке с псевдоожиженным слоем (Глатт, Западная Германия) и покрывалось 235 г коллоидной суспензии этилцеллюлозы (Аквакоат ECD 30 FMC) с добавлением триэтилцитрата (пластификатор) при следующих условиях: давление распыления 1-1,5 бар, скорость подачи суспензии для покрытия 3,5-5,5 г/мин, температура воздуха на входе 50-55^oС, температура продукта 30-35^oС, объем воздуха при проведении процесса 1,5-2 м³/мин. После окончания распыления, проводилась сушка продукта при той же температуре воздуха и том же объеме. Конечный продукт с нанесенным покрытием имел следующий состав в
кетопрофен 12,35
b- циклодекстрин с поперечными связями 61,0
коллоидная двуокись кремния 0,37
стеарат магния 0,37
PVP K 25 5,15
глицерин 0,48
этилцеллюлоза 14,98 4,51
Итого 100,00
Пример 12. 293 г дилтиазема гидрохлорида активируется на высокоэнергетической добавке с 147 г PVP CL с использованием шаровой мельницы.

Продолжительность цикла измельчения составляет 2 часа при максимальной скорости мельницы.

424 г в соотношении 2:1 дилтиазем (PVP CL гранулируются в псевдоожиженном слое (Глатт GPCGI, Западная Германия) с использованием гранулирующей дисперсии связующего полимера.

208 г полученного гранулята имеет следующий состав:
гранулированный дилтиазем 208 г
стеарат магния 4,5 г
тонкоизмельченный тальк 1 г
Авицел РН 102 38 г
Итого 251,5 г
и смесь прессуется с использованием автоматического вращающегося пресса. Полученные таблетки гранулируются в VIA N вибрирующей дробилке через сито 1,3 мм (размер ячеек).

225 г гранулята, полученного описанным способом, суспендировалось в колонне Вюрстера 4" GPCGI в установке в псевдоожиженным слоем (Глатт, Западная Германия) и наносилось покрытие до 10% 301,6 г спиртового раствора Евдрагита RSPM акрилового полимера (Pohm Pharma) при использовании следующего состава покрытия:
Евдрагит RSPM 22,5 г
тонкоизмельченный тальк 4,48 г
цитрофлекс 2 4,47 г
96% этанол 270,16 г.

Указанное первое покрытие наносится в количестве до 10% вес. гранулята при следующих условиях:
давление измельчения 1 бар
скорость подачи суспензии для покрытия 5,6 г/мин
температура воздуха на входе 30^oC
температура продукта 25^oC
230 г гранулята с нанесенным покрытием с 10% Евдрагита RSPM суспендировалось в прежде использованной колонне Вюрстера 4" и покрывалось 182 г Евдрагита NE 30 D суспензии полимера.

Состав пленочного покрытия:
Евдрагит NE 30 D 76,64 г (23 сухого)
тонкоизмельченный порошок талька 7 г
вода 98,37 г
Общее количество покрытия поэтому составляет 20% после завершения процесса нанесения покрытия осуществляется ускоренная сушка при тех же условиях. Полученный таким образом гранулят имеет следующий состав в
дилтиазем HCl 38,85
PVP CL 19,49
Евдрагит NE 30D 14,68
Евдрагит RS PM 7,80
стеарат магния 1,39
тонкоизмельченный тальк 4,55
Авицел РН 102 11,7
Цитрофлекс 2 1,54
Итого 100,00
Для сравнения были приготовлены следующие композиции, но простым нанесением лекарственного препарата на разбухающий гидрофильный полимер и без нанесения полимерной пленки.

Пример 13. 382 г монофторфосфата натрия, растворенного в 2000 г дименирализованной воды наносилось на 1660 г кроссповидона (Коллидон CL BASF), предварительно смешанного с 166 г повидона (Коллидон 25, BASP) при непрерывном перемешивании в сигмовидном смесителе. Гомогенизированная смесь высушивалась в псевдоожиженном слое (Глатт, GPCGI) в течение 2 часов при температуре 60-70^oС при скорости воздуха 4-5 м/сек.

После просеивания гранулированный продукт с размером частиц 200-500 мм суспендировался в колонне Вюрстера 4" GPCGI в установке с псевдоожиженным слоем (Глатт, Западная Германия) и покрывался 140 г 10% раствора повидона в этаноле 95^o с добавлением талька и глицерина при следующих условиях: давление при измельчении 1-1,5 бар, размер сопла 1 мм, скорость подачи суспензии для покрытия 4-6 г/мин, температура воздуха при входе 40-45^oС, температура продукта 25-30^oС, поток воздуха 1,5-2 м³/мин.

После окончания распыления проводилась сушка при такой же температуре воздуха. Полученный гранулированный продукт с нанесенным покрытием имел следующий состав в
монофторфосфатнатрия 14,40
Коллидон CL 72
Коллидон 25 12,09
тальк 1,08
глицерин 0,43 100,00
Пример 14. 210 г гранулята с нанесенным предварительно покрытием, как описано в примере 13, суспендировалось в колонне Вюрстера 4" GOCGI 1 в установке с псевдоожиженным слоем (Глатт, Западная Германия) и покрывалось 1000 г 6% этилцеллюлозы (F 22, Геркулес) в метиленхлориде/этаноле 80/20 с добавлением тонкоизмельченного талька и дибутилсебацината при следующих условиях: давление при следующих условиях: давление при измельчении 1 бар, размер сопла 1,2 мм, скорость подачи 5-8 г/мин, температура воздуха на входе 40-42^oС, температур продукта 28-30^oС, поток воздуха 1,5-2 м³/мин.

После окончания распыления, осуществляют сушку при той же температуре воздуха на входе. Гранулированный продукт с нанесенным покрытием имел следующий состав в
монофторфосфат натрия 10,02
Коллидон CL 50,12
Коллидон 25 8,42
глицерин 0,30
тальк 5,66
этилцеллюлоза 19,60
дибутилсебацинат 5,88
Итого 100,00
Пример А. 600 г кросповидона (Коллидон CL, BASF) покрывались 120 г грисеофулвина, растворенного в 1,2 г метиленхлорида в камере сигмовидного смесителя при непрерывном перемешивании. Полученный разбухший порошок высушивался в той же камере при температуре окружающей среды при остаточном давлении 450-500 мбар. Сушка завершалась в вакуумной печи в течение 1 часа при 30^oС.

состав:
Гризеофулвин 16,6
PVP CL 83,4
Итого 100,00
Пример В. 250 г диацереина активировалось в высокоэнергетической дробилке с 250 г кроссповидона (Коллидон CL-M, BASF), 500 г смеси наполнители (30% лактоза, 40% микрокристаллическая целлюлоза, 30% массовый крахмал) добавлялись к 500 г продукта и полученная смесь подвергалась влажной грануляции с использованием 5% раствора в воде гидроксипропилцеллюлозы в качестве связующего. Смесь просеивалась во влажном состоянии и высушивалась в псевдоожиженном слое.

состав:
нифедипин 16,6
PVP CL 82,9
коллоидная двуокись кремния 0,5
Итого 100,00
Пример Д. 293 г дилтиазема гидрохлорида активировалось в высокоэнергетической дробилке с 147 г PVP CL в шаровой мельнице. Продолжительность цикла дробления составила 2 часа при максимальной скорости мельницы.

состава:
дилтиазем HCl 66,6
PVP CL 33,4
Итого 100,0
Определение скорости растворения
Данные по растворению продуктов, полученных согласно заявленному способу (примеры 1-14), представлены в таблицах 1-6. Для сравнения в каждой таблице также представлены данные для продуктов, полученных простым нанесением на разбухающий гидрофильный полимер без последующего покрытия полимерной пленкой (примеры А, В, С и Д).

Способ, использованный для всех изученных лекарственных препаратов, за исключением лекарственного препарата, указанного в примере 14, Ю.С. П XXI N 2 с использованием устройства Sotax при 37^oС и спектрофотометра Бекмана Dn 65.

Для продуктов, содержащих гризеофулвин использовалось 900 мм буфера рН 7,5 при перемешивании со скоростью 150 об/мин. Спектрофотометрическое считывание разбавленных до требуемой степени образцов осуществлялось при α 294 нм.

Для продуктов, содержащих диацереин, был использован буфер в количестве 900 мл с рН 5,5 при перемешивании со скоростью 100 об/мин. Спектрофометрическое считывание разбавленных до требуемой степени образцов проводилось при a 255 нм.

Для продуктов, содержащих нифедицин использовался буфер 900 мл рН 7,5 и рН 5,5 и с без Tween 80 в качестве поверхностно-активного вещества при перемешивании со скоростью 150 об/мин. Спектрофотометрическое считывание разбавленных до требуемой степени образцов осуществлялся при a 235 нм.

Для продуктов, содержащих дилтиазем, использовался буфер 900 мл с рН 7,5; 5,5 и рН 1,2 при перемешивании со скоростью 200 об/мин. Спектрофометрическое считывание разбавленных до требуемой степени образцов проводилось при a 233 нм.

Скорость растворения продукта, содержащего монофторфосфат натрия (пример 14) определялось по способу Ю.С.П. XXII N 2, с использованием устройства СОТАКСА при 37^oС.

Использовалось 500 мл деионизированной ультрапрозрачной воды при перемешивании со скоростью 100 об/мин.

Считывание образцов осуществлялось потенциометрией после энэимной варки для достижения преобразования иона фтора и после коррекции ионной силы.

Как видно из данных в таблицах 1-6 для всех лекарственных препаратов и всех полимерных покрытий в каждом случае четко видна большая задержка и регулирование скорости растворения для продуктов, полученных способом согласно изобретению, чем для аналогичных продуктов, полученных исключительно путем нанесения на разбухающие гидрофильные полимеры.

В таблице 4 также представлены значения выхода при различных значениях рН для нифедицина из частиц поливинпирролидона с поперечными связями, с покрытием из акрилового полимера с растворимостью, зависящей от рН. Совершенно очевидно, что возможно получить продукты согласно настоящему изобретению с такими скоростями выхода, которые отличаются и значительно значениями рН. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3

Изобретение относится к области медицины и касается композиции с регулируемым выделением лекарственного средства. Цель - повышение пролонгирования действия средства. Сущность изобретения заключается в том, что композиция содержит частицы неионного полимера, нерастворимого, не разбухающего в воде, наполненные лекарственным средством при следующем содержании компонентов: полимер 100 вес.ч., лекарственное средство - 0,1-1000 вес.ч., при этом отмечается, что неионный полимер, нерастворимый, но разбухающий в воде, представляет смесь полимеров, что указанным полимером, на который нанесен лекарственный препарат, является β - циклодекстриновый полимер с поперечными связями и что полимером с лекарственным препаратом является кросповидоном, что полимерная пленка состоит из одного или более линейных полимеров, что размер частиц неионного полимера составляет в пределах от 1 до 200 микрон, что размер частиц неионного полимера находится в пределах от 100 до 1000. 6 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Композиция с регулируемым выделением лекарственного средства, содержащая активное вещество, покрытое полимерной пленкой, отличающаяся тем, что содержит частицы неионного полимера, нерастворимого, но разбухающего в воде, наполненные лекарственным средством, при следующем соотношении лекарственного средства к указанному полимеру, мас. ч.

Полимер 100
Лекарственное средство 0,1 1000
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что весовое отношение лекарственного средства к указанному полимеру в пределах 10 100 мас. ч. лекарственного средства на 100 мас. ч. полимера.