АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ И АКТОПРОТЕКТОРНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2000 года по МПК A61K31/4015 A61K31/4184 

Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам, обладающим антигипоксическим и актопротекторным действием.

Известен 2-этилтиобензимидазола гидробромида моногидрат (бемитил), обладающий антигипоксической и актопротекторной активностью, повышающий работоспособность в экстремальных условиях (1). Недостатком бемитила является относительно низкая антигипоксическая активность и относительно небольшая терапевтическая широта, медленное всасывание и склонность препарата к кумуляции, что приводит к повышению вероятности побочных эффектов при курсовом его применении.

Известен 2-оксопирролидинил-1-ацетамид (пирацетам), обладающий антигипоксической и ноотропной активностью при очень низкой токсичности, оказывающий положительное влияние на интегративные функции мозга (2). Недостатком препарата является медленное развитие терапевтических эффектов, которые проявляются, как правило, при курсовом применении.

Цель изобретения - создание на основе бемитила антигипоксического и актопротекторного лекарственного средства, обладающего по сравнению с бемитилом улучшенными свойствами, а именно, большей терапевтической широтой и биодоступностью, более высокой антигипоксической и актопротекторной активностью, превосходящей сумму эффектов входящих в его состав компонентов.

Цель изобретения достигается заявляемым лекарственным средством, отличающимся тем, что оно дополнительно содержит пирацетам при следующих соотношениях компонентов, мас.ч.:
Бемитил - 12 - 50
Пирацетам - 88 - 50
компоненты непосредственно смешивают, при этом активные ингредиенты и вспомогательные вещества помещают в твердые желатиновые капсулы или таблетки при определенном соотношении ингредиентов.

Преимущество заявляемого средства заключается в более высокой эффективности за счет супрааддитивного взаимодействия входящих в его состав компонентов, а также в существенном снижении вероятности побочных эффектов в виду увеличения терапевтической широты, что связанно как с уменьшением действующих доз активных ингредиентов (бемитила и пирацетама), так и с ускорением под влиянием пирацетама фармакокинетики бемитила, для которого характерна кумуляция при курсовом применении (3).

Доказательства наличия предмета изобретения основаны на нижеприведенных данных, подтверждающих:
1/ более высокую антигипоксическую и актопротекторную активность заявляемого средства по сравнению с бемитилом;
2/ более высокую антигипоксическую и актопротекторную активность заявляемого средства по сравнению с пирацетамом;
3/ наличие супрааддитивных эффектов, т.е. более высокой эффективности заявляемого средства, чем просто сумма эффектов входящих в его состав активных ингредиентов, причем супрааддитивные эффекты проявляются только при их определенном соотношении;
4/ увеличение терапевтической широты в связи с уменьшением действующих доз активных ингредиентов при достижении более высокого терапевтического эффекта;
5/ ускорение под влиянием пирацетама фармакокинетики бемитила, для которого характерна кумуляция при курсовом применении, приводящая к появлению побочных эффектов.

Материалы и методы экспериментальных исследований
Исследование антигипоксической активности пирацетама, бемитила и разработанных на их основе рецептур проводили на модели гипоксической гипоксии на белых мышах. Исследуемые препараты вводили животным внутрибрюшинно за 1 ч до начала подъема в барокамере. Оценка устойчивости животных к гипоксии определялась в баллах по следующей шкале:
"0" - животное погибло до достижения высоты 10000 м;
"1" - время жизни на высоте 10000 до 4 мин;
"2" - время жизни на высоте 10000 от 4 до 10 мин;
"3" - время жизни на высоте 10000 от 10 до 30 мин;
"4" - высотный порог до 11000 м;
"5" - высотный порог до 12000 м;
"6" - высотный порог до 13000 м;
"7" -высотный порог до 14000 м;
"8" -высотный порог до 15000 м;
"9" - высотный порог до 16000 м;
"10" - высотный порог более 16000 м.

Кроме этого дополнительно определялась доля животных, выживших в течение 30 мин на высоте 10000 м. Достоверность различия определялась по непараметрическому критерию "Точный критерий Фишера".

Результаты предварительной серии исследований, в которой была определена антигипоксическая эффективность возрастающих доз пирацетама и бемитила, представлены в табл. 1.

Из табл. 1 следует, что минимальной действующей дозой бемитила, является доза 40 мг/кг. Пирацетам в дозах от 20 до 150 мг/кг оказывает слабое антигипоксическое действие, которое не усиливается с увеличением дозы препарата. Для достижения цели изобретения в рецептуре была использована субминимальная действующая доза бемитила 20 мг/кг. Увеличение дозы бемитила в рецептуре до 40 и 60 мг/кг не приводит к повышению ее эффективности и, следовательно, нецелесообразно, так как не способствует увеличению терапевтической широты заявляемого средства, что является одной из целей изобретения.

Пример 1
Результаты исследования антигипоксической активности рецептуры-1 при субминимальной и минимальной действующих дозах бемитила и пирацетама (соотношение ингредиентов в % - 50 : 50) представлены в табл. 2.

Вывод. Эффект рецептуры-1 носит явный супрааддитивный характер, так как ее активность превосходит сумму активностей входящих в ее состав компонентов (бемитила 20 мг/кг и пирацетама 20 мг/кг).

Пример 2
Результаты исследования антигипоксической активности рецептуры-2 при увеличении действующей дозы пирацетама (соотношение ингредиентов в % - 28,5 : 71,5) представлены в табл. 3.

Вывод. Эффект рецептуры-2 носит явный супрааддитивный характер, так как ее активность достоверно превосходит активность входящих в ее состав компонентов (бемитила 20 мг/кг и пирацетама 50 мг/кг), использованных в дозах, близких к дозам, рекомендованным к применению в медицине, при этом она превосходит по эффективности и бемитил, взятый в максимальной дозе 60 мг/кг. Соотношение ингредиентов в рецептуре в % - 28,5 : 71,5 является примером оптимального.

Пример 3
Увеличение дозы пирацетама в рецептуре-3 до 100 мг/кг не сопровождается повышением ее антигипоксической активности (табл. 4) при сохранении супрааддитивных эффектов (соотношение ингредиентов в % - 16,7 : 83,8).

Пример 4
Дальнейшее увеличение дозы пирацетама в рецептуре до 150 мг/кг характеризуется снижением ее эффективности до суммы входящих в ее состав компонентов (табл. 5). Пример граничного соотношение ингредиентов в % - 11,7 : 88,3.

Вывод.

Полученные в результате исследований результаты, характеризующие влияние компонентного состава на эффективность рецептуры "бемопирам", свидетельствуют о том, что супрааддитивные эффекты рецептуры наблюдаются при следующем соотношении ингредиентов, %:
Бемитил - 1.7 - 50
Пирацетам - 88,3 - 50
Оптимальный терапевтический эффект достигается при соотношении ингредиентов, %:
Бемитил - 28,5 ± 5
Пирацетам - 71,5 ± 5
при этом установлено, что:
1/ антигипоксическая активность заявляемого средства превосходит эффекты бемитила;
2/ антигипоксическая активность заявляемого средства превосходит эффекты пирацетама;
3/ супрааддитивные эффекты, т.е. более высокая эффективность заявляемого средства, чем просто сумма эффектов входящих в его состав компонентов, проявляются только при определенном соотношении активных ингредиентов.

Характеристика лекарственной формы рецептуры "Бемопирам"
Предлагаемая лекарственная форма рецептуры бемопирам - твердые желатиновые капсулы или таблетки. В качестве основных веществ используют бемитил и пирацетам в дозах 0,125 г и 0,3 г соответственно. Выбор дозировки бемитила и пирацетама для готовой лекарственной формы основан как на результатах экспериментального изучения, так и на опыте клинического использования входящих в его состав компонентов. В настоящее время медицинской промышленностью выпускаются таблетки бемитила, покрытые оболочкой, по 0,125 г и 0,250 г, таблетки пирацетама, покрытые оболочкой, по 0,2 г и капсулы пирацетама по 0,4 г. Из результатов экспериментальных исследований следует, что доза бемитила в рецептуре должна быть на уровне субминимальной, чему соответствует разовая терапевтическая доза для взрослого человека в пределах 0,125 - 0,250 г в зависимости от пола, возраста и сопутствующих заболеваний. Учитывая, что оптимальный терапевтический эффект достигается при соотношении ингредиентов в рецептуре в % - бемитила 28,5 ± 5 пирацетама 71,5 ± 5, доза пирацетама в рецептуре должна быть в пределах 0,30 - 0,60 г соответственно.

Состав на одну капсулу (таблетку)
активных ингредиентов:
Пирацетам - 0,300 - 0,600 г
Бемитил - 0,125 - 0,250 г
Примечание. Для клинического применения наиболее оптимальна лекарственная форма, содержащая 0,125 г бемитила и 0,3 г пирацетама, т.к. при необходимости увеличения действующих доз можно рекомендовать две капсулы (таблетки) на прием.

Доказательство клинической эффективности препарата бемопирам.

Исследование влияния рецептуры бемопирам (содержание активных веществ в капсуле: бемитил 0,125 г, пирацетам 0,300 г) на показатели работоспособности здоровых добровольцев при воздействии комплекса неблагоприятных факторов (гипоксия, гипертермия, шум) проводили в климатическом комплексе "Tabay". В результате установлено, что прием препарата значительно улучшает исследованные показатели качества операторской деятельности, в чем он достоверно превосходит пирацетам (0,3 г) и бемитил (0,125 г), причем защитный эффект препарата носит супраадитивный характер, т.е. превосходит сумму эффектов, входящих в его состав компонентов (табл. 6).

Ускорение под влиянием пирацетама фармакокинетики бемитила
Исследование выполнено на жидкостном хроматографе фирмы "Perkin-Elmer" (США) модель 601. Здоровые добровольцы были случайным образом разделены на 3 группы по 6 человек каждая. Препараты назначали перорально в максимальных разовых дозах через час после еды.

Первая группа принимала рецептуру бемопирам (0,250 г бемитила и 0,600 г пирацетама);
вторая группа - пирацетам (0,600 г);
третья группа - бемитил (0,250 г).

Кровь для исследования забирали из локтевой вены через венозный катетер.

Результаты исследований представлены в табл. 7.

Из результатов исследования следует, что фармакокинетические параметры пирацетама и бемитила при их однократном приеме близки к известным по данным литературы (4, 5). При совместном применении бемитила и пирацетама в виде заявляемого средства бемопирам отмечается фармакокинетическое взаимодействие активных компонентов, выражающееся в более высокой биодоступности и достоверном ускорении выведения бемитила. Такой вариант фармакокинетического взаимодействия существенно снижает вероятность осложнений при курсовом применении заявляемого средства, так как для бемитила ранее была установлена кумуляция при его курсовом применении, связанная со способностью производных имидазола тормозить активность ферментов собственной биотрансформации (3).

Таким образом, результаты клинической части исследований подтверждают как увеличение эффективности, так и увеличение терапевтической широты, обусловленной уменьшением действующих доз активных ингредиентов при более высокой терапевтической эффективности заявляемого средства. Кроме того, доказано ускорение под влиянием пирацетама фармакокинетики бемитила, для которого характерна кумуляция при курсовом применении, приводящая к появлению побочных эффектов. Установленное фармакокинетическое взаимодействие существенно снижает вероятность осложнений при курсовом применении заявляемого средства.

Источники информации
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1994, т. 1, с. 150.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1994, т. 1, с. 132.

3. Бойко С.С., Жердев В.П., Незнамов Г.Г. Роль фармакокинетики бемитила в реализации его терапевтической эффективности. //Фармакология и токсикология. - 1991. - N 2. - C. 64-66.

4. Бойко С.С., Бобков Ю.Г., Незнамов Г.Г., Серебрякова Т.В. Фармакокинетика и клинические эффекты бемитила после однократного введения. //Фармакология и токсикология. - 1986. - N 5. - C. 17-19.

5. Холодов Л.Е., Каденаци И.Б., Глезер М.Г. Клиническая фармакокинетика и биофармацевтическое исследование пирацетама. //Химико-фармацевтический журнал. - 1984. - N 5. - C. 1038-1041.

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, обладающим антигипоксическим и актопротекторным действием, а также их производству. Изобретение заключается в том, что лекарственное средство на основе бемитила дополнительно содержит пирацетам при соотношении компонентов. Изобретение обеспечивает повышение биодоступности предложенного средства и увеличение терапевтической широты. 7 табл.

Антигипоксическое и актопротекторное средство, содержащее бемитил, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит пирацетам при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Бемитил - 12,0 - 50,0
Пирацетам - 88,0 - 50,0в