КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ N-ТОРАЗЕМИДА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА Российский патент 2003 года по МПК C07D213/74 A61K31/44 

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической модификации N-(1-метилэтиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридинсульфонамида (далее в тексте заявки обозначается его общим названием "тораземид"), в частности к новой кристаллической модификации N тораземида, к способу ее получения, к применению в качестве сырого материала для получения кристаллической модификации I тораземида и фармацевтически пригодных солей тораземида, а также фармацевтических форм, содержащих указанную кристаллическую модификацию N тораземида в качестве активного ингредиента.

Тораземид представляет собой соединение с интересными фармакологическими свойствами, которые описаны в Патенте DE 2516025 (пример 71). Как диуретик петли Генле он полезен в качестве агента для профилактики поражений сердца или сердечной ткани вследствие метаболических или ионных патологий, связанных с ишемией, при лечении тромбоза, стенокардии, астмы, гипертензии, отека почек, отека легких, первичной или вторичной альдостеромы, синдрома Бартера, опухолей, глаукомы, для снижения внутриглазного давления, при лечении острого или хронического бронхита, церебрального отека, вызванного травмой, ишемии, сотрясения головного мозга, метастаза или эпилептических приступов и при лечении носовых инфекций, вызванных аллергенами.

Способность вещества существовать более чем в одной кристаллической форме определяют как полиморфизм, и такие различные кристаллические формы называют "полиморфными модификациями" или "полиморфами". Обычно полиморфизм обусловлен способностью молекулы вещества менять конформацию или формировать различные межмолекулярные или внутримолекулярные взаимосвязи, в частности водородные связи, которая отражается в различном расположении атомов в кристаллических решетках разных полиморфов. Полиморфизм присущ многим органическим соединениям. Среди лекарственных препаратов полиморфизм обнаружен примерно в 70% барбитуратов, 60% сульфонамидов и 60% стероидов, и примерно 50% лекарственных веществ указанных классов не присутствуют в продаже в виде своих наиболее стабильных форм (Т. Laird, Chemical Development and Scale-up in the Fine Chemical Industry, Principles and Practices, Course Manual, Scientific Update, Wyvern Cottage, 1996). Различные полиморфы вещества обладают разной энергией кристаллической решетки и, таким образом, в твердом состоянии они имеют разные физические свойства, такие как форма, плотность, точка плавления, цвет, стабильность, скорость растворения, эффективность размалывания, гранулирование, прессование и др., которые в медицинских препаратах могут влиять на возможность получения фармацевтических форм, их стабильность, растворимость и биологическую доступность, а, следовательно, их действие.

Полиморфизм лекарственных препаратов является предметом исследования междисциплинарных групп специалистов [J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58 (1969), 911; L. Borka, Pharm. Acta Helv., 66 (1991), 16; M. Kuhnert-Brandstatter, Pharmazie, 51 (1996), 443; H.G. Brittain, J. Pharm. Sci., 86 (1997), 405; W.H. Streng, DDT, 2 (1997), 415; K. Yoshii, Chem. Pharm. Bull., 45 (1997), 338 и др.], так как хорошее знание полиморфизма является непременным условием критического рассмотрения всего процесса разработки лекарственного препарата. Таким образом, при принятии решения о производстве фармацевтического препарата в твердом состоянии и с учетом величины дозы, стабильности, растворимости и ожидаемого действия, необходимо определить существование всех твердых форм (на рынке можно найти некоторые компьютерные программы, например "Polymorph" как модуль программы "Cerius2", MSI Inc., USA) и определить стабильность, растворимость и термодинамические характеристики каждой из них. Только на основании таких определений можно выбрать полиморф, подходящий для разработки фармацевтических препаратов.

Будут упомянуты только некоторые из большого количества таких попыток. Так, Gordon и др. (Патент США 4476248) защищают новую кристаллическую форму ибупрофена и способ ее получения; Bunnell и др. (Европейский Патент ЕР 733635) защищают новую кристаллическую форму, способ ее получения и фармацевтическую композицию лекарственного средства оланзапина, содержащую эту новую кристаллическую форму.

R. B. Gandhi и др. (Европейский Патент ЕР 749969) защищают новый способ получения полиморфной формы I ставудина из смеси одной или более форм I, II и N. А. Caron и др. (Европейский Патент ЕР 708103) защищают новую кристаллическую форму ирбесартана, способ ее получения и содержащие эту кристаллическую форму фармацевтические препараты.

Известно [Acta Cryst., B34 (1978), 2659-2662, и Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310], что тораземид может существовать в двух кристаллических модификациях, различающихся параметрами отдельной ячейки, что подтверждают методом рентгеновской дифракции на монокристаллах. Обе модификации образуются одновременно при медленном выпаривании растворителя из раствора тораземида в смеси петролейного эфира/этанола. Модификация I с температурой плавления 169^oС кристаллизуется моноклинно в пространственной группе Р 2₁/c (тонкая пленка), тогда как модификация II с температурой плавления 162^oС кристаллизуется моноклинно в пространственной группе Р 2/n (фольга). Кроме того, для модификации I определена температура плавления 169,22^oС в работе Iyakuhin Kenkyu, 25 (1994), 734-750.

Согласно примеру 71 Патента DE 2516025 получен тораземид в кристаллической форме с температурой плавления 163-164^oС.

В Патенте США 4743693 и переизданном Патенте США 34580 или Патенте США 4822807 и переизданном Патенте США 34672 раскрыт способ получения стабильной модификации I тораземида из нестабильной модификации II тораземида посредством добавления каталитического количества (1%) стабильной модификации I тораземида в суспензию нестабильной модификации в воде и перемешивания смеси при температуре от комнатной до 90^oС в течение периода от 3 ч до 14 дней. В Патенте США 4743693 и переизданном Патенте США 34580 установлено, что стабильная модификация I тораземида (моноклинная пространственная группа Р 2₁/c) имеет температуру плавления 162^oС, а нестабильная модификация II тораземида (моноклинная пространственная группа Р 2/n) имеет температуру плавления 169^oС, что противоречит утверждениям, приведенным в работах Acta Cryst., B34 (1978), 2659-2662; Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310 и Iyakuhin Kenkyu 25 (1994), 734-750.

В реферате Патента США 4822807 авторы приписывают температуру плавления 162^oС стабильной модификации I тораземида и температуру плавления 169^oС нестабильной модификации, тогда как в формуле изобретения упомянутого патента указаны другие температуры плавления для обоих полиморфов, а именно для полиморфа I температура плавления 169^oС и для полиморфа II температура плавления 162^oС.

В реферате переизданного Патента США 34672 авторы приписывают температуру плавления 162^oС чистой модификации I тораземида и температуру плавления 169^oС модификации II тораземида, тогда как в формуле изобретения указана температура плавления 159-161,5^oС для чистого полиморфа I и температура плавления примерно от 157,5 до 160^oС и для нестабильного полиморфа II.

Неожиданно обнаружено, что при контролируемом подкислении щелочных растворов тораземида неорганическими или органическими кислотами с добавлением затравочных кристаллов или без них при температуре от 0 до 35^oС в течение периода от 15 мин до 25 ч можно получить новую кристаллическую модификацию N тораземида.

В контексте способа настоящего изобретения под щелочными растворами тораземида подразумевается щелочной экстракт исходной реакционной смеси для синтеза тораземида, щелочные растворы любой кристаллической модификации I, II или N тораземида или щелочные растворы любых совместных смесей кристаллических модификаций I, II или N тораземида.

В способе настоящего изобретения для получения щелочных растворов модификаций тораземида можно использовать водные растворы гидроксидов лития, натрия и калия, а также водные растворы карбонатов натрия и калия.

Согласно данному изобретению подкисление щелочных растворов тораземида можно производить неорганическими кислотами, такими как соляная, серная, фосфорная и азотная кислоты, и органическими кислотами, такими как муравьиная, уксусная, пропионовая, щавелевая, винная, метансульфоновая и пара-толуолсульфоновая кислоты.

В качестве затравочных кристаллов в способе настоящего изобретения можно использовать кристаллический порошок одного из изоструктурных веществ, в частности порошок кристаллической модификации N тораземида.

Кроме того, обнаружено, что при использовании способа настоящего изобретения не происходит разложения тораземида, и примеси, которые могут присутствовать в щелочном экстракте исходной реакционной смеси для синтеза тораземида или в модификациях I, II или N тораземида, при данном способе переходят в основания, то есть получают химически чистую кристаллическую модификацию N тораземида.

Кроме того, обнаружено, что новая кристаллическая модификация N тораземида стабильна при обычных условиях хранения, а также в условиях повышенной влажности, это означает, что она не трансформируется ни в нестабильную модификацию II тораземида, ни в стабильную модификацию I тораземида.

Новая кристаллическая модификация N тораземида имеет характеристическую картину рентгеновской дифракции порошка, полученную для образца порошка новой кристаллической модификации N тораземида на приборе PHILIPS PW3710 с Сu-источником рентгеновского излучения В табл. 1 представлены полученные характеристические расстояния между плоскостями решетки, обозначенные d и выраженные в ангстремах, и их соответствующие характеристические интенсивности, обозначенные I/I₀ и выраженные в %.

В дополнение к этому, при исследовании монокристалла новой кристаллической модификации N тораземида на дифрактометре PHILIPS PW 1100/Stoe&Cie с четырьмя циклами и Мо-источником рентгеновского излучения получены базовые кристаллографические данные для отдельной ячейки, которые при сравнении с литературными данными для кристаллических модификаций I и II тораземида [Acta Cryst., В34 (1978), 2659-2662, и Acta Cryst. , B34 (1978), 1304-1310] показывают, что это абсолютно новая кристаллическая модификация N тораземида.

Базовые кристаллографические данные (дифракция на монокристалле) для модификаций I и II тораземида и для новой кристаллической модификации N тораземида представлены в табл. 2.

Полученную согласно способу настоящего изобретения новую кристаллическую модификацию N тораземида можно трансформировать обычными способами в кристаллическую модификацию I тораземида, то есть использовать в качестве исходного материала для получения известной кристаллической модификации I тораземида.

Полученную согласно данному изобретению новую кристаллическую модификацию N тораземида можно трансформировать в фармацевтически приемлемые соли, применяя обычные способы.

Профиль растворения (USP 23) новой кристаллической модификации N тораземида в воде и искусственном кишечном соке показывает существенное отличие при сравнении с профилями растворения известных кристаллических модификаций I и II тораземида в тех же жидкостях.

Присущая новой кристаллической модификации N тораземида скорость растворения (IDR) в искусственном желудочном соке превышает 1 мг•см^-2•мин^-1, что указывает на потенциально хорошую биологическую доступность.

Новую кристаллическую модификацию N тораземида получают согласно способу настоящего изобретения в виде текучего кристаллического порошка призматического свойства, который демонстрирует текучесть, то есть приходит в состояние "свободного течения", при котором не происходит накопления статического заряда.

Новую кристаллическую модификацию N тораземида, полученную согласно способу настоящего изобретения, можно использовать в виде подходящего тораземида как диуретик, а также как агент для профилактики поражений сердца и сердечной ткани вследствие метаболических или ионных патологий, связанных с ишемией, при лечении тромбоза, стенокардии, астмы, гипертензии, отека почек, отека легких, первичной или вторичной альдостеромы, синдрома Бартера, опухолей, глаукомы, для снижения внутриглазного давления, при лечении острого или хронического бронхита, церебрального отека, вызванного травмой, ишемии, сотрясения головного мозга, метастаза или эпилептических приступов и при лечении носовых инфекций, вызванных аллергенами.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим формам, таким как таблетки, содержащие новую кристаллическую модификацию N тораземида в качестве активного ингредиента вместе с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками, такими как сахар, крахмал, производные крахмала, целлюлоза, производные целлюлозы, агенты, способствующие высвобождению, и антиадгезионные агенты и, возможно, агенты для регулирования текучести. При использовании новой кристаллической модификации N тораземида для получения фармацевтических форм, можно также применять стадии процесса, протекающие в воде, например гранулирование.

Исходные материалы для способа настоящего изобретения, а именно щелочной экстракт исходной реакционной смеси для синтеза тораземида, можно получить в соответствии со способом по Патенту DE 2516025, тогда как модификации I и II тораземида можно получить согласно Acta. Cryst., B34 (1978), 1304-1310.

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1.

Технически чистая новая кристаллическая модификация N тораземида: исходный щелочной экстракт реакционной смеси для синтеза тораземида (1000 мл), полученный согласно DE 2516025, подкисляли 10% водным раствором уксусной кислоты до рН 7,5, добавляя 1,4 г кристаллической модификации N тораземида. Эту суспензию перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Кристаллы отделяли, промывали 1 л деминерализованной воды и сушили в течение 3 ч в вакуумной сушилке при 50^oС. Получали 125 г кристаллической модификации N тораземида, т. пл. 162-165^oС.

Картина рентгеновской дифракции порошка полученного таким способом образца соответствовала новой кристаллической модификации N тораземида. Содержание тораземида согласно методу жидкостной хроматографии высокого давления составляло >99%.

Пример 2.

Кристаллическую модификацию N тораземида (1000 г), полученную согласно примеру 1, растворяли в 10-кратном количестве 5% водного раствора гидроксида калия и полученный раствор при температуре 20^oС подкисляли 5% водным раствором соляной кислоты до рН 6,5, добавляя 10 г кристаллической модификации N тораземида. Эту суспензию перемешивали в течение 120 мин при 20^oС. Кристаллы отделяли, промывали 4 л деминерализованной воды и сушили в течение 3 ч в вакуумной сушилке при 50^oС. Получали 961 г модификации N тораземида, т. пл. 165^oС.

Картина рентгеновской дифракции порошка полученного таким способом образца соответствовала кристаллической модификации N тораземида. Содержание тораземида согласно методу жидкостной хроматографии высокого давления составляло >99,5%, т.е. соответствовало химически чистому тораземиду.

Пример 3.

Кристаллическую модификацию I тораземида (1,00 г), полученную согласно Acta Cryst. , B34 (1978), 1304-1310, растворяли в 10-кратном количестве 10% водного раствора карбоната натрия и полученный раствор при температуре 15^oС подкисляли 5% водным раствором серной кислоты до рН 7,5, добавляя 0,10 г модификации N тораземида. Эту суспензию перемешивали в течение 120 мин при 15^oС. Кристаллы отделяли, промывали 4 мл деминерализованной воды и сушили в течение 3 ч в вакуумной сушилке при 50^oС. Получали 0,95 г кристаллической модификации N тораземида, т.пл. 165-166^oС.

Картина рентгеновской дифракции порошка полученного таким способом образца соответствовала кристаллической модификации N тораземида. Содержание тораземида согласно методу жидкостной хроматографии высокого давления составляло >99,5%, т.е. соответствовало химически чистому тораземиду.

Пример 4.

Кристаллическую модификацию II тораземида (1,00 г), полученную согласно Acta Cryst. , B34 (1978), 1304-1310, растворяли в 10-кратном количестве 10% водного раствора карбоната калия и затем полученный раствор при температуре 15^oС подкисляли 5% водным раствором азотной кислоты до рН 8,0, добавляя 0,10 г модификации N тораземида. Эту суспензию перемешивали в течение 120 мин при 15^oС. Кристаллы отделяли, промывали 4 мл деминерализованной воды и сушили в течение 3 ч в вакуумной сушилке при 50^oС. Получали 0,96 г кристаллической модификации N тораземида, т. пл. 164-166^oС.

Картина рентгеновской дифракции порошка полученного таким способом образца соответствовала кристаллической модификации N тораземида. Содержание тораземида согласно методу жидкостной хроматографии высокого давления составляло >99,5%, т.е. соответствовало химически чистому тораземиду.

Пример 5.

Смесь кристаллических модификаций I и II тораземида (1,00 г), полученных согласно Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310, растворяли в 10-кратном количестве 10% водного раствора гидроксида лития и затем полученный раствор при комнатной температуре подкисляли 5% водным раствором фосфорной кислоты до рН 7,2, добавляя 0,10 г модификации N тораземида. Эту суспензию перемешивали в течение 240 мин при 15^oС. Кристаллы отделяли, промывали 4 мл деминерализованной воды и сушили в течение 3 ч в вакуумной сушилке при 50^oС. Получали 0,97 г кристаллической модификации N тораземида, т. пл. 165-166^oС.

Картина рентгеновской дифракции порошка полученного таким способом образца соответствовала кристаллической модификации N тораземида. Содержание тораземида согласно методу жидкостной хроматографии высокого давления составляло >99,5%, т.е. соответствовало химически чистому тораземиду.

Пример 6.

Смесь кристаллических модификаций I и N тораземида (1,00 г), полученных согласно Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310, и примеру 1, растворяли в 10-кратном количестве 5% водного раствора гидроксида калия и затем полученный раствор при температуре 30^oС подкисляли 10% водным раствором винной кислоты до рН 7,5, добавляя 0,10 г модификации N тораземида. Эту суспензию перемешивали в течение 180 мин при 30^oС. Кристаллы отделяли, промывали 4 мл деминерализованной воды и сушили в течение 3 ч в вакуумной сушилке при 50^oС. Получали 0,93 г кристаллической модификации N тораземида, т. пл. 164-166^oС.

Картина рентгеновской дифракции порошка полученного таким способом образца соответствовала кристаллической модификации N тораземида. Содержание тораземида согласно методу жидкостной хроматографии высокого давления составляло >99,5%, т.е. соответствовало химически чистому тораземиду.

Пример 7.

Смесь кристаллических модификаций II и N тораземида (1,00 г), полученных согласно Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310, и примеру 1, растворяли в 10-кратном количестве 5% водного раствора гидроксида натрия и затем полученный раствор при температуре 35^oС подкисляли 5% водным раствором пропионовой кислоты до рН 7,0, добавляя 0,10 г модификации N тораземида. Эту суспензию перемешивали в течение 90 мин при 35^oС. Кристаллы отделяли, промывали 4 мл деминерализованной воды и сушили в течение 3 ч в вакуумной сушилке при 50^oС. Получали 0,87 г кристаллической модификации N тораземида, т. пл. 165^oС.

Картина рентгеновской дифракции порошка полученного таким способом образца соответствовала кристаллической модификации N тораземида. Содержание тораземида согласно методу жидкостной хроматографии высокого давления составляло >99,5%, т.е. соответствовало химически чистому тораземиду.

Пример 8.

Смесь кристаллических модификаций I, II и N тораземида (1,00 г), полученных согласно Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310, и примеру 1, растворяли в 10-кратном количестве 10% водного раствора карбоната натрия и затем полученный раствор при температуре 25^oС подкисляли 5% водным раствором пара-толуолсульфоновой кислоты до рН 8,5, добавляя 0,10 г модификации N тораземида. Эту суспензию перемешивали в течение 60 мин при 25^oС. Кристаллы отделяли, промывали 4 мл деминерализованной воды и сушили в течение 3 ч в вакуумной сушилке при 50^oС. Получали 0,93 г кристаллической модификации N тораземида, т. пл. 164-166^oС.

Картина рентгеновской дифракции порошка полученного таким способом образца соответствовала кристаллической модификации N тораземида. Содержание тораземида согласно методу жидкостной хроматографии высокого давления составляло >99,5%, т.е. соответствовало химически чистому тораземиду.

Пример 9.

Кристаллическую модификацию I тораземида (1,00 г), полученную согласно Acta Cryst. , B34 (1978), 1304-1310, растворяли в 10-кратном количестве 10% водного раствора карбоната калия и затем полученный раствор при температуре 15^oС подкисляли 10% водным раствором уксусной кислоты до рН 7,0, одновременно постепенно понижая температуру смеси до 0^oС. При этой температуре суспензию перемешивали в течение 25 ч. Кристаллы отделяли, промывали 4 мл деминерализованной воды и сушили в течение 3 ч в вакуумной сушилке при 50^oС. Получали 0,94 г кристаллической модификации N тораземида, т. пл. 164-166^oС.

Картина рентгеновской дифракции порошка полученного таким способом образца соответствовала кристаллической модификации N тораземида. Содержание тораземида согласно методу жидкостной хроматографии высокого давления составляло >99,5%, т.е. соответствовало химически чистому тораземиду.

Пример 10.

Получение таблеток по 2,5 мг.

Тораземид кристаллической модификации N смешивали обычным образом с лактозой и кукурузным крахмалом, гранулировали с водой, сушили и просеивали (гранулят 1). Коллоидный диоксид кремния и стеарат магния смешивали, просеивали и подмешивали к грануляту 1. Эту смесь прессовали в таблетки обычным способом. Для производства 100000 таблеток необходимо следующее:
Тораземид - кристаллическая модификация N, кг - 0,25
Лактоза (Lactose Extra Fine Crystal HMS^®), кг - 6,05
Кукурузный крахмал (Starch^®), кг - 1,60
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200^®), г - 60,00
Стеарат магния, г - 40,00
Повторно дистиллированная вода, кг - 1,20
Пример 11.

Получение таблеток по 100 мг.

Тораземид кристаллической модификации N обычным образом смешивали с лактозой, кукурузным крахмалом и частью стеарата магния. Смесь прессовали и просеивали для получения необходимого размера частиц и распределения по размерам частиц (гранулят 1). Коллоидный диоксид кремния и стеарат магния смешивали, просеивали и подмешивали к грануляту 1. Затем эту смесь прессовали в таблетки обычным способом. Для производства 100000 таблеток необходимо следующее:
Тораземид - кристаллическая модификация N, кг - 10,0
Лактоза (Lactose Extra Fine Crystal HMS^®), кг - 2,0
Кукурузный крахмал (Starch^®), кг - 7,7
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200^®), кг - 0,2
Стеарат магния, кг - 0,1
Пример 12.

Микрокристаллические модификации I, II и N тораземида, полученные согласно Acta Cryst., B34 (1978), 1304-1310, и примеру 1, исследуют на растворимость в воде и искусственном кишечном соке при 37^oС (USP 23), результаты приведены в табл. 3 и 4.

Результаты, приведенные в табл. 3, представлены графически на фиг.1. Результаты, приведенные в табл. 4, представлены графически на фиг.2.

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической модификации N тораземида, N-(1-метилэтиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридинсульфонамида, способу ее получения при использовании контролируемого подкисления щелочных растворов тораземида неорганическими и органическими кислотами с добавлением затравочных кристаллов или без, ее применению в качестве исходного материала для получения кристаллической модификации I тораземида и фармацевтически пригодных солей тораземида, а также к фармацевтическим формам, содержащим эту новую кристаллическую модификацию N тораземида. 3 c. и 13 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 ил.

1. Кристаллическая модификация N тораземида, отличающаяся тем, что характеристическая картина рентгеновской дифракции порошка этого образца, полученная на приборе PHILIPS PW 3710 с Сu источником рентгеновского излучения представлена следующими расстояниями между плоскостями решетки: (см. графическую часть). 2. Кристаллическая модификация N тораземида по п. 1, отличающаяся тем, что в соответствии с рентгеновской дифракцией на монокристалле этого образца, полученной на дифрактометре PHILIPS PW 1100/Stoe& Cie с четырьмя циклами и Mo-источником рентгеновского излучения представлена следующими базовыми кристаллографическими данными: (см. графическую часть). 3. Кристаллическая модификация N тораземида по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что является химически чистой. 4. Кристаллическая модификация N тораземида по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что не содержит воды. 5. Кристаллическая модификация N тораземида по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что не содержит растворителя. 6. Способ получения кристаллической модификации N тораземида, как она заявлена в любом из пп. 1-5, отличающийся тем, что проводят контролируемое подкисление щелочного раствора тораземида посредством неорганических или органических кислот до pH 9,0-6,0, добавляя или не добавляя затравочные кристаллы, при температуре 0-35^oC в течение периода 15 мин - 25 ч. 7. Способ получения кристаллической модификации N тораземида по п. 6, отличающийся тем, что в качестве щелочного раствора тораземида используют щелочной экстракт исходной реакционной смеси для синтеза тораземида. 8. Способ получения кристаллической модификации N тораземида по п. 6, отличающийся тем, что в качестве щелочного раствора тораземида используют щелочной раствор любой кристаллической модификации I, II или N тораземида или щелочной раствор любой совместной смеси кристаллических модификаций I, II или N тораземида. 9. Способ по любому из пп. 6-8, отличающийся тем, что для получения щелочных растворов тораземида используют водные растворы гидроксидов лития, натрия и калия и водные растворы карбонатов натрия и калия. 10. Способ по любому из пп. 6-9, отличающийся тем, что для подкисления используют неорганические кислоты, такие, как соляная, серная, фосфорная или азотная кислоты, или органические кислоты, такие, как муравьиная, уксусная, пропионовая, щавелевая, винная, метансульфоновая или пара-толуолсульфоновая кислоты. 11. Способ по любому из пп. 6-10, отличающийся тем, что в качестве затравочных кристаллов используют кристаллический порошок одного из изокристаллических веществ, наиболее предпочтительно кристаллический порошок кристаллической модификации N тораземида. 12. Кристаллическая модификация N тораземида по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что ее используют в качестве сырого материала для получения кристаллической модификации I тораземида. 13. Кристаллическая модификация N тораземида по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что ее используют в качестве сырого материала для получения фармацевтически приемлемых солей тораземида. 14. Кристаллическая модификация N тораземида по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что ее используют как форму тораземида в качестве диуретика, агента для профилактики поражений сердца и сердечной ткани вследствие метаболических или ионных патологий, связанных с ишемией, при лечении тромбоза, стенокардии, астмы, гипертензии, отека почек, отека легких, первичной или вторичной альдостеромы, синдрома Бартера, опухолей, глаукомы, для снижения внутриглазного давления, при лечении острого или хронического бронхита, церебрального отека, вызванного травмой, ишемии, сотрясения головного мозга, метастаз или эпилептических приступов и при лечении носовых инфекций, вызванных аллергенами. 15. Фармацевтическая форма, предназначенная для использования в качестве диуретика, агента для профилактики поражений сердца и сердечной ткани вследствие метаболических или ионных патологий, связанных с ишемией, для лечения тромбоза, стенокардии, астмы, гипертензии, отека почек, отека легких, первичной или вторичной альдостеромы, синдрома Бартера, опухолей, глаукомы, для снижения внутриглазного давления, при лечении острого или хронического бронхита, церебрального отека, вызванного травмой, ишемии, сотрясения головного мозга, метастаз или эпилептических приступов и носовых инфекций, вызванных аллергенами, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента кристаллическую модификацию N тораземида, как она заявлена в любом из пп. 1-5, объединенную для этой цели с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, добавками или разбавителями. 16. Фармацевтическая форма по п. 15, отличающаяся тем, что представляет собой таблетку.