ТРЕХЪЯДЕРНЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2003 года по МПК C07D313/14 C07D337/14 C07D405/04 C07D409/04 C07D407/04 C07D491/04 A61K31/343 A61K31/38 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т Те

Изобретение относится к трехъядерным конденсированным гетероциклическим соединениям формулы I, Х означает, например, СН, СН₂, СНR (где R означает низшую алкильную группу или замещенную низшую алкильную группу) или CRR' (где R и R' имеют значения, указанные выше для R); Y означает, например, СН, СН₂ или С=О; z означает, например, S, S=O=; U означает С; R₁-R₄ независимо означают, например, атом водорода, SR (где R имеет указанные выше значения), фенильную группу, замещенную фенильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, бензофурил или бензотиенил, по крайней мере один элемент из R₅ и R₈ означает, например, ОН и остальные элементы R₅ и R₈ независимо означают, например, атом водорода; а также к их оптическим изомерам, конъюгатам и фармацевтически приемлемым солям. Указанные соединения характеризуются широким спектром фармакологического действия, в частности они оказывают релаксирующее действие на гладкие мышцы трахеи, прекрасно подавляют аллергическую реакцию дыхательных путей, ингибируют инфильтрацию воспалительных клеток в дыхательные пути и, кроме того, являются безвредными. Описан также способ получения соединений, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения синтеза 5 с. и 16 з.п. ф-лы, 4 ил., 20 табл.

1. Соединение формулы (1)

где связь Х-Y является простой или двойной связью и, когда связь X-Y является простой связью, тогда Х означает CHW₀ или CW₀W₀, где W₀ означает низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, замещенную фенильной группой, и Y означает
СН₂ или С= О; а когда связь X-Y является двойной связью, тогда Х означает CW₀, где W₀ означает низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, замещенную фенильной группой, и Y означает CW₄, где W₄ означает атом водорода или низшую алкоксигруппу;
Z является S или S= О;
U означает С;
R₁-R₄, которые могут иметь одинаковые или различные значения, независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, галоген, группу SW₅, где W₅ является низшей алкильной группой, фенильную группу, замещенную фенильную группу, где заместитель является любой группой, выбранной из гидроксильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, тригалогенметильной группы, галогена, низшей алкильной группы и тригалогенметилоксигруппы, фурильную группу, тиенильную группу, бензофурил и бензотиенил;
по меньшей мере, один заместитель из R₅-R₈ означает гидроксильную группу (при условии, что когда связь X-Y представляет собой СН(С₂Н₅)СО и R₆ означает гидроксильную группу, то, по меньшей мере, один заместитель R₅, R₇ и R₈ означает гидроксильную группу),
а прочие заместители из числа R₅-R₈, которые могут иметь одинаковые или различные значения, выбираются, каждый независимо, из группы, включающей атом водорода, гидроксильную группу и низшую алкоксигруппу;
его оптический изомер, конъюгат или фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п. 1, в котором R₆ означает гидроксильную группу. 3. Соединение по п. 1, в котором R₆ и R₇ означают гидроксильные группы. 4. Соединение по п. 1, в котором R₆ и R₈ означают гидроксильные группы. 5. Соединение по п. 1, в котором R₅ и R₆ означают гидроксильные группы. 6. Соединение по любому из пп. 1-5, в котором Y означает СО. 7. Соединение по любому из пп. 1-6, в котором низшая алкильная группа является метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, втор-бутильной группой, изобутильной группой или трет-бутильной группой. 8. Соединение по любому из пп. 1-5, в котором R₂ или R₃ означает фенильную группу, замещенную фенильную группу, где заместитель определен, как указано в п. 1, фурильную группу, тиенильную группу, бензофурил или бензотиенил. 9. Соединение по любому из пп. 1-8, в котором R₂ или R₃ означает SW₅, где W₅ означает низшую алкильную группу. 10. Соединение по любому из пп. 1-9, в котором Z означает S. 11. Соединение по п. 1, которое является 7,8-дигидрокси-11-этил-10,11-дигидродибензо[b, f] тиепин-10-оном. 12. Соединение по п. 1, которое является 11-диэтил-7,8-дигидрокси-10,11-дигидродибензо[b, f] тиепин-10-оном. 13. Способ получения соединения формулы (1)

где связь X-Y является простой или двойной связью и, когда связь X-Y является простой связью, тогда Х означает CHW₀ или CW₀W₀, где W₀ означает низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, замещенную фенильной группой, и Y означает СН₂ или С= O; а когда связь X-Y является двойной связью, тогда Х означает CW₀, где W₀ означает низшую алкильную группу или низшую алкильную группу, замещенную фенильной группой, и Y означает CW₄, где W₄ означает атом водорода или низшую алкоксигруппу;
Z является S или S= O;
U означает С;
R₁-R₄, которые могут иметь одинаковые или различные значения, независимо выбирают из группы, включающей атом водорода, галоген, группу SW₅, где W₅ является низшей алкильной группой, фенильную группу, замещенную фенильную группу, где заместитель является любой группой, выбранной из гидроксильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, тригалогенметильной группы, галогена, низшей алкильной группы и тригалогенметилоксигруппы, фурильную группу, тиенильную группу, бензофурил и бензотиенил;
по меньшей мере, один заместитель из R₅-R₈ означает гидроксильную группу (при условии, что когда связь X-Y представляет собой СН(С₂Н₅)СО и R₆ означает гидроксильную группу, то, по меньшей мере, один заместитель R₅, R₇ и R₈ означает гидроксильную группу), а прочие заместители из числа R₅-R₈, которые могут иметь одинаковые или различные значения, выбираются, каждый независимо, из группы, включающей атом водорода, гидроксильную группу и низшую алкоксигруппу,
его оптического изомера, конъюгата или фармацевтически приемлемой соли, который включает выполнение реакционных стадий связывания кольца А с кольцом С посредством реакции Ульмана (стадия 1) и связывания кольца А с кольцом С посредством реакции Фриделя-Крафтса (стадия 2), как это показано в формуле 2

14. Способ по п. 13, который дополнительно включает выполнение, по меньшей мере, одной из стадий, представляющих собой реакцию увеличения числа атомов углерода, реакцию превращения заместителя, реакцию введения заместителя, образование соли и оптическое разделение. 15. Фармацевтическая композиция широкого спектра фармакологического действия, включая релаксирующее действие на гладкие мышцы трахеи, подавление аллергической реакции и ингибирование инфильтрации воспалительных клеток в дыхательные пути, которая содержит эффективное количество соединения по любому из пп. 1-12 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. 16. Фармацевтическая композиция по п. 15, которая содержит соединение, оказывающее релаксирующее действие на гладкие мышцы трахеи. 17. Фармацевтическая композиция по п. 15, которая содержит соединение, подавляющее аллергическую реакцию дыхательных путей. 18. Фармацевтическая композиция по п. 16, которая содержит соединение, ингибирующее инфильтрацию воспалительных клеток. 19. Фармацевтическая композиция по п. 15, которая предназначена для использования в качестве противоастматического средства. 20. Соединение формулы

где Q означает низшую алкильную группу,
его оптический изомер или соль. 21. Соединение формулы

где Q означает низшую алкильную группу;
Q₁-Q₅, которые могут иметь одинаковые или различные значения, независимо означают атом водорода, низшую алкоксильную группу или гидроксильную группу, при условии, что по крайней мере один элемент из Q₁-Q₅ не является атомом водорода,
его оптический изомер или соль.