СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D-ГЛЮКУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2003 года по МПК C07H7/33 

Изобретение относится к способам получения D-глюкуроновой кислоты. D-глюкуроновая кислота (ГК) и ее производные (лактон, соли, амиды и др.) являются биологически высокоактивными соединениями, которые находят широкое применение в медицине и фармацевтической химии для синтеза модифицированных лекарственных препаратов, а также в качестве пищевых добавок, косметических средств и др.

В большинстве способов получения D-глюкуроновой кислоты исходят из 1,2-изопропилиден-D-глюкозы, при окислении которой выделяют 1,2-изопропилиден-D-глюкуроновую кислоту (ИПГК) или чаще ее соли (Na, К, Са, Ва и др.). Для превращения последних соединений в ГК необходимо осуществлять стадии нейтрализации солей и кислотного гидролиза 1,2-изопропилиденовой группы, что можно проиллюстрировать схемой (на примере натриевой соли ИПГК), приведенной в конце описания.

D-глюкуроновая кислота отличается очень высокой химической лабильностью и способна ко многим превращениям в мягких условиях. Обычные для моносахаридов таутомерные превращения в растворах (мутаротация) в случае ГК осложняются образованием D-глюкофурануроно-6,3-лактона (ГК-лактон). Соотношение компонентов в равновесии составляет 60% ГК и 40% ГК-лактон при комнатной температуре. Повышение температуры, а также наличие кислотных катализаторов ускоряет достижение этого равновесия. При нагревании D-глюкуроновой кислоты в присутствии сильных кислот легко идет и декарбоксилирование с образованием двуокиси углерода, фурфурола и других продуктов деструкции. В кислой, нейтральной и щелочной средах ГК превращается в эпимер по С-2 и далее - в соответствующие кетокислоты и изомерные ГК альдегидокислоты. Эти обстоятельства чрезвычайно затрудняют процессы получения ГК и приводят к тому, что во всех известных способах получают либо смеси ГК и ГК-лактона, либо соли ГК.

Известен способ получения 1,2-изопропилиден-D-глюкуроната натрия (описание изобретения к а.с. СССР 883054, М.Кл.³ С 07 Н 7/02), используемого в качестве полупродукта в синтезе D-глюкуроновой кислоты, ее лактона (глюкурона) и их производных каталитическим окислением 1,2-изопропилиден-D-глюкозы кислородом воздуха в слабощелочной среде при повышенной температуре и перемешивании, в котором в качестве катализатора используют палладиевый катализатор, содержащий 1,8% Pd на угле, промотированный солями калия (0,8%) и натрия (0,2%), при соотношении окисляемого соединения и катализатора 1: 0,45-0,91, температуре 65-70^oС, рН 7,5-8,0 и концентрации исходного вещества 1-10%.

Однако данным способом невозможно получить D-глюкуроновую кислоту и ГК-лактон.

Известен способ получения D-глюкуроновой кислоты (Mehltretter C.L., Alexander B.H., Mellies R.L. et al. A Practical Synthesis of D-Glucuronic Acid through the Catalytic Oxidation of 1,2-Isopropylidene-D-glucose. // J. Am. Chem. Soc. - 1951. - V. 73. - 6. - P. 2424-2427), при котором водный раствор Са-ИПГК нагревают при 90-100^oС с эквимолекулярным количеством дигидрата щавелевой кислоты в течение 1.75 ч и отфильтровывают нерастворимый и выпадающий в осадок оксалат кальция. После удаления воды и обработки реакционной массы этанолом получают смесь, содержащую 60% ГК и 40% ГК-лактона. При концентрировании полученного раствора ГК полностью переходит в ГК-лактон.

Данный способ имеет ограниченные функциональные возможности, так как применим только к кальциевым (или бариевым) солям 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты, нейтрализация и гидролиз которых приводит к нерастворимым оксалатам кальция (или бария), которые можно легко отделить от раствора ГК и ГК-лактона фильтрованием. Другие же соли 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты (например, натриевые или калиевые) дают растворимые оксалаты, которые нельзя отделить от целевых продуктов известными способами.

Наиболее близким по технической сущности и решаемой задаче к предлагаемому изобретению является способ получения D-глюкуроновой кислоты, выделяемой в виде Na-соли, (Фельдман Д.П., Войтенко А.Д., Шиманская М.В. и др. / Способ получения D-глюкуроната натрия. // Хим-фарм. Журнал, 1984. - 11. - С. 1356-1360), при котором проводят ацетонирование D-глюкозы в присутствии серной кислоты с образованием смеси двух основных продуктов - 1,2-О-изопропилиден-D-глюкозы и 1,2;5,6-ди-O-изопропилиден-D-глюкозы, последнее соединение превращают путем кислотного гидролиза в 1,2-O-изопропилиден-D-глюкозу, каталитическим окислением которой получают 1,2-О-изопропилиден-D-глюкуронат натрия. Осуществлением гидролиза при нагревании в течение 2 час при 100^oС указанного соединения под действием 1% раствора хлороводородной кислоты с последующей нейтрализацией гидроксидом натрия и упариванием раствора досуха получают смесь D-глюкуроната натрия и хлорида натрия. Выделение D-глюкуроната натрия из смеси ведут многократной экстракцией горячим диметилсульфоксидом с последующим добавлением в экстракт ацетона и отфильтровыванием выпадающего в осадок D-глюкуроната натрия.

Функциональные возможности известного способа ограничены необходимостью использования лишь тех солей 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты с металлами, которые дают нерастворимые в диметилсульфоксиде хлориды, например, NaCl. Если же образующиеся хлориды растворимы в диметилсульфоксиде, то очистка соли D-глюкуроновой кислоты путем экстракции горячим диметилсульфоксидом становится невозможной.

Недостатком известного способа является также то, что при проведении нейтрализации и гидролиза солей Na-ИПГК с помощью соляной кислоты в результате лабильности D-глюкуроновой кислоты происходят побочные превращения, которые снижают выход и усложняют процессы очистки целевых продуктов. Кроме того, процесс очистки Na-соли D-глюкуроновой кислоты требует затратных и загрязняющих окружающую среду процедур экстракции с помощью диметилсульфоксида и последующего осаждения продукта ацетоном.

Основной задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является создание экологически безопасного способа получения D-глюкуроновой кислоты, обладающего широкими функциональными возможностями.

Данная задача решается тем, что в способе получения D-глюкуроновой кислоты путем нагревания солей 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты в водосодержащем растворе в присутствии кислотных агентов, в качестве кислотных агентов используют сульфокислые катионообменные смолы.

Оптимальным является использование сульфокислых катионообменных смол, имеющих обменную емкость не менее 4 мг•экв/г в количестве не менее 0.5 г на 0.001 моль солей 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты.

Предпочтительнее нагревание солей проводить при температуре 40-95^oС. Более низкая температура нагревания значительно удлиняет процесс гидролиза, а излишне высокая приводит к снижению выхода D-глюкуроновой кислоты ввиду ее лабильности.

Целесообразно в качестве водосодержащего раствора использовать водный раствор этанола с концентрацией не более 50% ввиду плохой растворимости солей ИПГК в этаноле.

В качестве солей 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты оптимально использовать щелочные, щелочноземельные или аммонийные соли, катионы которых способны связываться катионообменными смолами, например, Li, Na, К, Rb, Cs, Ca, Ba, Mg, Al, NH₄ и др.

В настоящее время авторами не выявлен из источников информации способ получения D-глюкуроновой кислоты в объеме предлагаемого изобретения.

Предлагаемый способ является экологически безопасным и обеспечивает получение более чистого продукта. Отсутствие в растворе гомогенных кислотных катализаторов (НСl, щавелевая кислота и другие кислоты) предотвращает протекание процессов побочных превращений D-глюкуроновой кислоты, загрязняющих целевые продукты и требующих очистки с помощью затратных и загрязняющих окружающую среду технологий. Сульфокислые катионообменные смолы, использующиеся в качестве кислотных агентов, легко отделяются от реакционной смеси простым фильтрованием и легко регенерируются известными способами.

Широкие функциональные возможности предлагаемого способа обеспечиваются тем, что в нем используют любые соли 1,2-О-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты, катионы которых способны связываться катионообменными смолами (щелочные, щелочноземельные или аммонийные, например, Li, Na, К, Rb, Cs, Ca, Ba, Mg, Al, NH₄ и др.).

Возможность осуществления предлагаемого способа в водосодержащем растворе (преимущественно водно-спиртовом) облегчает отгонку растворителей в процессе выделения ГК и ГК-лактона, так как добавление более низкокипящего спирта понижает общую температуру кипения смеси спирта и воды.

Технология получения D-глюкуроновой кислоты по предлагаемому способу не требует значительных материальных затрат ввиду доступности сырья и реагентов (глюкоза, вода, спирт, щелочь, сульфокатиониты), мягких условий и простоте проводимых технологических операций (перемешивание, фильтрование, отгонка растворителя).

Использование катионообменных смол в производстве D-глюкуроновой кислоты известно (Пат. Японии 15119, 1962 Chem.Abstr., 1963, v.59, N 2136а; Пат. Японии 1366, 1963 Chem. Abstr. , 1964, v.60, N 651a; Imai Y., Hirasaka Y. //Yakugaku Zasshi, I960, v.80, p. 1139-1142). Однако их применяют только в процессах нейтрализации солей D-глюкуроновой кислоты. Согласно же предлагаемому изобретению сульфокислые катионообменные смолы, помимо нейтрализации солей 1,2-О-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты, обеспечивают при нагревании отщепление (гидролиз) защитной изопропилиденовой группы от указанных соединений.

Последняя гидролитическая функция сульфокислых катионообменных смол по отношению к солям 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты не очевидна и, насколько известно из источников информации, ранее не использовалась для получения D-глюкуроновой кислоты.

При нейтрализации и гидролизе солей Na-ИПГК с помощью соляной кислоты образуется хлорид натрия. В случае использования сульфокислых катионообменных смол хлорид натрия (или другие соли) отсутствуют, следовательно, эти растворы могут быть использованы после простого отделения от сульфокислой катионообменной смолы в различных областях (медицина, пищевая промышленность и др.) как непосредственный источник D-глюкуроновой кислоты.

Предлагаемое изобретение осуществляют следующим образом.

Нагревают смесь, состоящую из соли 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты, например, кальциевой соли 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты пентагидрата, водосодержащего раствора и сульфокислой катионообменной смолы, например, Amberlite-IR или КУ-2 (катионит универсальный), выпускаемый Кемеровским заводом "Азот". Используют сульфокислые катиоонообменные смолы, имеющие обменную емкость не менее 4 мг•экв/г, в количестве не менее 0.5 г на 0.001 моль солей 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты.

Нагревание проводят при температуре 40-95^oС. После окончания реакции сульфокислую катионообменную смолу отфильтровывают, промывают водой. Фильтрат содержит смесь D-глюкуроновой кислоты и D-глюкурона (лактон D-глюкуроновой кислоты). В указанном температурном интервале реакция проходит за 1-5 ч без побочных процессов деструкции ГС, поэтому общий выход продуктов реакции (сумма ГК и ГК-лактона) количественный. Соотношение ГК и ГК-лактона в продукте определяется только условиями термодинамического равновесия между ними (температура и продолжительность). В качестве водосодержащего раствора используют водный раствор этанола с концентрацией не более 50%. В качестве солей 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты используют щелочные, щелочноземельные или аммонийные соли, катионы которых способны связываться катионообменными смолами, например Li, Na, К, Rb, Cs, Ca, Ba, Mg, Al, NH₄ и др.

Извлечение D-глюкуроновой кислоты из получаемого водного или водно-органического раствора возможно многими известными способами. Например, путем нейтрализации растворов гидроксидами щелочных металлов и получением соответствующих солей D-глюкуроновой кислоты, которые, в свою очередь, можно превратить в свободную D-глюкуроновую кислоту нейтрализацией на катионообменных смолах (Пат. Японии 15119, 1962; Chem.Abstr., 1963, v.59, N 2136а, Пат. Японии 1366, 1963; Chem. Abstr., 1964, v.60, N 651a) или обработкой трифторуксусной кислотой (а.с. СССР 1089957, 1984), или (в случае кальциевых и бариевых солей ГК) обработкой серной кислотой (Mehltretter C.L., Alexander B.H., Mellies R.L. et al. A Practical Synthesis of D-Glucuronic Acid through the Catalytic Oxidation of 1,2-Isopropylidene-D-glucose. // J. Am. Chem. Soc. - 1951. - V. 73. - 6. - P. 2424 - 2427; Zervas L, Sessler P. // Ber. 1933, Bd.66, S.I 326-1329; Ehrlich F., Rehorst K. // Ber., 1929, Bd. 62A, S. 628-634).

Однако возможно и прямое использование полученных согласно данному изобретению водных или водно-органических растворов ГК и ГК-лактона как биологически активных соединений в тех случаях, когда это необходимо без непосредственного выделения D-глюкуроновой кислоты и ГК-лактона.

Пример 1. Нагревают в течение 5 ч при 40^oС смесь, состоящую из 3.88 г (0.00641 моль) кальциевой соли 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты пентагидрата, 75 мл воды и 14.8 г катионообменной смолы КУ-2. Катионообменную смолу отфильтровывают, промывают 10 мл воды. Фильтрат содержит смесь D-глюкуроновой кислоты и D-глюкурона (лактон D-глюкуроновой кислоты) в приблизительно равном соотношении. К полученному раствору при комнатной температуре добавляют по каплям при перемещивании раствор 1н гидроксида натрия до рН 6.5-7. Из полученного раствора натриевой соли D-глюкуроновой кислоты удаляют воду при температуре не выше 30^oС. Остаток кристаллизуют из смеси этанол-вода (6:5). Получают 1.23 г натриевой соли D-глюкуроновой кислоты. Разбавление маточного раствора 96% этанолом дает еще 0.33 г продукта. Общий выход 1.56 г (52%) чистой натриевой соли D-глюкуроновой кислоты кристаллогидрата с т.пл. 147-149^oС.

Растворяют 1.56 г натриевой соли D-глюкуроновой кислоты кристаллогидрата в 10 мл воды, пропускают через колонку, заполненную 10 г катионообменной смолы КУ-2. Промывают колонку водой до нейтральной реакции промывных вод. Из полученного раствора D-глюкуроновой кислоты удаляют воду при температуре не выше 20^oС. Получают 1.26 г кристаллической D-глюкуроновой кислоты (50% в пересчете на кальциевую соль 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты пентагидрат).

Пример 2. Нагревают в течение 1 ч при 95^oС смесь, состоящую из 3.88 г (0.00641 моль) кальциевой соли 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты пентагидрата, 75 мл воды и 14.8 г катионообменной смолы КУ-2. Дальнейшие действия проводят аналогично примеру 1. Получают 1.1 г кристаллической D-глюкуроновой кислоты (44% в пересчете на кальциевую соль 1,2-О-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты пентагидрат).

Пример 3. Нагревают в течение 3 ч при 75^oС смесь, состоящую из 3.88 г (0.00641 моль) кальциевой соли 1,2-О-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты пентагидрата, 40 мл воды, 40 мл 96% этанола и 14.8 г катионообменной смолы КУ-2. Катионообменную смолу отфильтровывают, промывают 10 мл воды. К полученному раствору при комнатной температуре добавляют по каплям при перемещивании раствор 1н гидроксида натрия до рН 6.5-7. Из полученного раствора натриевой соли D-глюкуроновой кислоты удаляют воду и этиловый спирт при температуре не выше 30^oС. Остаток кристаллизуют из смеси этанол - вода (6:5). Получаемую натриевую соль D-глюкуроновой кислоты растворяют в 10 мл воды, пропускают через колонку, заполненную 10 г катионообменной смолы КУ-2. Промывают колонку водой до нейтральной реакции промывных вод. Из полученного раствора D-глюкуроновой кислоты удаляют воду при температуре не выше 20^oС. Получают 1.23 г кристаллической D-глюкуроновой кислоты (49% в пересчете на кальциевую соль 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты пентагидрат).

Пример 4. Нагревают в течение 3 ч при 75^oС смесь, состоящую из 3.28 г (0.0128 моль) натриевой соли 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты, 75 мл воды и 14.8 г катионообменной смолы КУ-2. Катионообменную смолу отфильтровывают, промывают 10 мл воды. Фильтрат содержит смесь D-глюкуроновой кислоты и D-глюкурона (лактон D-глюкуроновой кислоты) в приблизительно равном соотношении. Полученный раствор обрабатывают аналогично примеру 1, получая 1.28 г кристаллической D-глюкуроновой кислоты (51.5% в пересчете на натриевую соль 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты).

Пример 5. Нагревают в течение 3 ч при 75^oС смесь, состоящую из 3.88 г (0.00641 моль) кальциевой соли 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты пентагидрата, 75 мл воды и 15 г катионообменной смолы Amberlite - IR-120. Катионообменную смолу отфильтровывают, промывают 10 мл воды. Фильтрат обрабатывают аналогично примеру 1. Получают 1.14 г кристаллической D-глюкуроновой кислоты (46% в пересчете на кальциевую соль 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты пентагидрат).

Пример 6. Нагревают в течение 4 ч при 75^oС смесь, состоящую из 3.88 г (0.00641 моль) кальциевой соли 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты пентагидрата, 75 мл воды, катионообменной смолы КУ-2 в количестве не менее чем ее удвоенная обменная емкость (2.56 г). Дальнейшие действия аналогичны примеру 1. Получают 1.03 г кристаллической D-глюкуроновой кислоты (41% в пересчете на кальциевую соль 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты пентагидрат).

Предлагаемый способ успешно апробирован в опытно-промышленном масштабе с использованием загрузок реагентов в количестве несколько сотен грамм.

Таким образом, предлагаемый способ получения D-глюкуроновой кислоты является экологически безопасным и обладает широкими функциональными возможностями.

Изобретение относится к способу получения D-глюкуроновой кислоты путем нагревания солей 1,2-D-изопропилиден- D-глюкуроновой кислоты в водосодержащем растворе в присутствии кислотных агентов. В качестве кислотных агентов используют сульфокислые катионообменные смолы, имеющие обменную емкость не менее 4 мг•экв/г, в количестве не менее 0.5 г на 0,001 моль солей 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты. Нагревание солей 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты проводят при температуре 40-95^oС. В качестве водосодержащего раствора используют водный раствор этанола с концентрацией не более 50%. В качестве солей 1,2-О-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты используют соли с щелочными или щелочноземельными металлами или аммонийные соли. Технический результат - обеспечение экологической безопасности способа и улучшение чистоты продукта. 4 з.п. ф-лы.

1. Способ получения D-глюкуроновой кислоты путем нагревания солей 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты в водосодержащем растворе в присутствии кислотных агентов, отличающийся тем, что в качестве кислотных агентов используют сульфокислые катионообменные смолы. 2. Способ получения D-глюкуроновой кислоты по п. 1, отличающийся тем, что в качестве сульфокислых катионообменных смол используют сульфокислые катионообменные смолы, имеющие обменную емкость не менее 4 мг•экв/г, в количестве не менее 0,5 г на 0,001 моль солей 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты. 3. Способ получения D-глюкуроновой кислоты по п. 1, отличающийся тем, что нагревание солей 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты проводят при температуре 40-95^oС. 4. Способ получения D-глюкуроновой кислоты по п. 1, отличающийся тем, что в качестве водосодержащего раствора используют водный раствор этанола с концентрацией не более 50%. 5. Способ получения D-глюкуроновой кислоты по п. 1, отличающийся тем, что в качестве солей 1,2-O-изопропилиден-D-глюкуроновой кислоты используют соли с щелочными или щелочноземельными группами металлов или аммонийные соли.