ПЛАСТЫРЬ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ С НЕСТЕРОИДНЫМИ АНТИРЕВМАТИЧЕСКИМИ СРЕДСТВАМИ, СОДЕРЖАЩИМИ КИСЛОТНУЮ ГРУППУ Российский патент 2003 года по МПК A61K9/70 A61K31/19 A61P29/00 

Так называемые нестероидные антиревматические средства представляют собой многочисленную группу действующих веществ, которые следует рассматривать в качестве производных уксусной и пропионовой кислот.

Неисчерпывающими примерами производных уксусной кислоты являются индометацин, ацеметацин, толметин, диклофенак и лонозолак; примерами производных (профенов) пропионовой кислоты являются ибупрофен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен, напроксен и тиапрофен.

Свободная карбоксильная группа существенным образом влияет на воздействие веществ данного класса, так как она приводит к накоплению действующих веществ в воспаленных тканях, уровень рН в которых понижен.

Однако при пероральном приеме часто применяют не свободные кислоты, а соли, поскольку они обладают лучшей растворимостью в водной среде. Тем не менее, для местного применения лучше подходят свободные кислоты, так как электрически нейтральные вещества обладают лучшей, чем у электрически заряженных солей, способностью проникать через роговичный слой кожи человека.

Для всех упомянутых выше веществ характерно побочное действие, заключающееся в поражении желудка и кровотечениях в области желудочно-кишечного тракта. В связи с этим в случае местных жалоб целесообразно назначать данные вещества для местного, а не системного применения.

Такие жалобы, например, связаны с острым суставным ревматизмом и острыми ревматическими заболеваниями позвоночного столба, опуханием и воспалением мягких тканей вблизи суставов, тугоподвижностью плечевых суставов, болями в области поясницы, люмбаго, а также спортивными травмами и случайно полученными травмами.

Для местного применения могут использоваться гели, мази или самоклеящиеся системы в виде пластырей, при этом преимущество самоклеящихся пластырей по сравнению с мазями и гелями заключается в том, что они не пачкают одежду пользователя и при соответствующей конструкции должны применяться лишь раз в 1-2 дня.

Такие пластыри, предназначенные для местного применения в области их действия, обычно состоят из так называемого самоклеящегося слоя матрицы, содержащего действующее вещество, подложки, часто состоящей из текстиля, и защищающего матрицу слоя, который необходимо удалить перед использованием пластыря.

Поскольку такие пластыри обладают лишь местным действием в области их наложения, их размер колеблется в пределах от около 70 кв. см до около 250 кв. см. Это значит, что физические свойства подложки существенным образом влияют на характеристики износостойкости пластыря. В особенности это касается применения в области суставов, поскольку подложка должна быть эластичной, по меньшей мере, в одном направлении, чтобы, с одной стороны, обладать достаточной адгезионной способностью в области наложения, а с другой стороны, не слишком ограничивать свободу движений пользователя. Материалы пленочного типа не обладают эластичностью или, если они эластичны, они изготовлены из веществ, не являющихся инертными по отношению к ингредиентам матрицы пластыря.

Кроме того, проблемой таких пленок является проницаемость водяного пара, зависящая от выбранных материалов, поскольку связанная с этим закупорка и потоотделение способно существенно повлиять на адгезионную способность.

Текстильные материалы также создают определенные проблемы, поскольку такие материалы, как хлопок или полиуретан способные связывать действующие вещества или способные диффундировать вспомогательные вещества. В частности, полиуретаны способны неприемлемым образом менять физические свойства.

Адгезивный материал также должен отвечать определенным требованиям. Его важнейшей функцией является надежно фиксировать систему в течение того времени, пока пластырь должен оставаться на коже, не вызывая боли или разрывов кожи при удалении пластыря. Адгезивный материал не должен оказывать закупоривающего действия, поскольку по мере увеличения закупорки снижается совместимость кожи. Поскольку адгезивный материал находится в тесном контакте с действующим веществом, он должен быть в достаточной мере инертным по отношению к нему, для того чтобы пластырь сохранял стабильность в течение, по меньшей мере, двух лет. Состав адгезивного материала должен соответствовать заданному химическому составу действующих и вспомогательных веществ. Адгезивный материал также должен обладать соответствующей способностью растворять действующие вещества. Поскольку скорость проницания главным образом зависит от термодинамической активности, следует стремиться, чтобы концентрация действующего вещества находилась как можно ближе к концентрации насыщения. В целом, в силу того что количество высвобождаемого действующего вещества в итоге относительно велико, необходимо, чтобы его растворимость составляла, по меньшей мере, 5 мас.%, а по соображениям экономии действующего вещества - не более 30%, предпочтительно не свыше 15 мас.%.

Всем указанным требованиям наилучшим образом отвечают адгезивные материалы на основе полиакрилата. Такие адгезивные материалы получают методом радикало-цепной полимеризации акриловой или метакриловой кислоты и их производных. В качестве дополнительных мономеров могут использоваться виниловые соединения, такие как, например, винилацетат или малеиновая кислота.

Помимо, по большей части, технических аспектов, важную роль в системах, предназначенных для местного применения, играет совместимость кожи. Чрескожные терапевтические системы (ЧТС), обладающие системным действием, наносят на различные участки кожи, тогда как место нанесения пластырей для местного применения определяют, исходя из жалоб пациента. Это значит, что для изготовления матрицы могут использоваться лишь ингредиенты, обладающие хорошей переносимостью кожей. Кроме того, адгезионная способность должна быть отрегулирована таким образом, чтобы, с одной стороны, пластырь оставался надежно приклеенным к коже в течение запланированного периода, а, с другой стороны, не происходило чрезмерного механического раздражения кожи при удалении пластыря. Подразумевается, что пластыри должны быть способны высвобождать остаточное количество действующего вещества для того, чтобы проникнуть в достаточно глубокие слои ткани, расположенной под пластырем, т.е. в месте его действия был достаточно высок.

Также подразумевается, что форма применения должна соответствовать требованию обеспечения достаточной стабильности относительно содержания действующего вещества, его высвобождения и поведения адгезивного материала.

В целом, пластыри местного действия должны преимущественно как можно полнее отвечать следующим требованиям:
- обладать достаточно высокой скоростью проникания с целью достижения терапевтически действенных слоев ткани на участке наложения пластыря,
- обладать хорошей совместимостью с кожей на случай многократного применения на одном участке,
- обладать хорошей, но не чрезмерной адгезионной способностью и не расслаиваться при удалении,
- отличаться эластичностью, по меньшей мере, в одном направлении, чтобы его можно было применять в области расположения суставов,
- обладать стабильностью на протяжении, по меньшей мере, двух лет,
- отличаться простотой и экономичностью при изготовлении.

Целью настоящего изобретения является создание обладающего местным действием пластыря, содержащего нестероидные антиревматические средства со свободными карбоксильными группами и отвечающего упомянутым выше требованиям.

Данная цель была достигнута за счет применения группы действующих веществ, содержащих нестероидные антиревматические средства со свободными карбоксильными группами, в виде пластыря согласно признакам настоящего изобретения.

В патентной литературе описаны обладающие местным действием пластыри, также содержащие нестероидные действующие вещества. Пластыри на основе гидрогелей не принимаются во внимание, поскольку их применение без дополнительных фиксирующих повязок ограничено в силу их малой адгезионной способности.

В патенте, например, Великобритании GB 2273044 описаны пластыри, в качестве действующего вещества также содержащие кетопрофен. Действующее вещество в таких пластырях содержится в матрице в сочетании с веществами, улучшающими проницание через кожу, при этом упомянутые вещества относятся к группе сложных эфиров жирных кислот, производным полиоксиэтилена, глицеридам, сложным эфирам жирных кислот пропиленгликолевого ряда и производным пирролидона. Адгезивное вещество в данном случае может быть также выбрано из группы адгезивных веществ на основе полиакрилата. При этом ничего не говорится о физических свойствах подложки. В качестве материла для текстильной подложки упомянута хлопчатобумажная ткань, которая, однако, связывает значительную часть действующего вещества, содержащегося в матрице, что отрицательно влияет на высвобождение действующего вещества. Не описаны функциональные кислотные группы, а также использование пластификаторов или усилителей проницания, содержащих карбоксильные группы.

В патенте Германии DE-OS 19527306 описан пластырь местного действия, содержащий кетопрофен в качестве действующего вещества. Такой пластырь отличается наличием многослойной матрицы, отдельные слои которой обладают различной способностью поглощать воду.

В патенте США US 5702720 описан пластырь, содержащий флурбипрофен в качестве действующего вещества. Матрица такого пластыря также включает адгезивное вещество на основе полиакрилата, в качестве дополнительного компонента содержащее поливинилпирролидон. В данном случае присутствие поливинилпирролидона следует рассматривать как недостаток, поскольку данный полимер отличается сильным взаимодействием с карбоксильными группами и фенольньми гидроксильными группами. При этом улучшается прилипание пластыря к коже, однако, это происходит за счет уменьшения высвобождения действующего вещества или, соответственно, увеличения количества действующего вещества, которое должно содержаться в пластыре.

В заявке WO 95/31193 описан пластырь, содержащий ибупрофен в качестве действующего вещества. В данном случае матрица состоит из двух различных полимеров полиакрилата и, помимо действующего вещества, дополнительно включает диэтилфталат. В этом случае диэтилфталат не может рассматриваться как безопасное с точки зрения токсикологии вещество, так как он в значительных количествах способен проникать в кожу. Не описано наличие в матрице кислотного пластификатора в сочетании с функциональными кислотными группами, а также нестероидным антиревматическим средством со свободными карбоксильными группами.

Ни один из известных из техники пластырей не содержит в оптимальном виде все элементы, необходимые для пластыря местного действия.

Как было установлено, при сочетании действующего вещества со свободной карбоксильной группой, структурированного адгезивного вещества на основе акрилата со свободными карбоксильньми группами из группы, включающей полимеризованную акриловую или метакриловую кислоты, и жирных кислот в качестве пластификатора или усилителя проницания получают матрицу, физические свойства которой оптимальным образом отвечают всем требованиям.

Структурирование адгезивного вещества на основе акрилата осуществляют с помощью катионов поливалентных металлов, предпочтительно алюминия, при этом ионы алюминия добавляют в раствор адгезивного вещества в виде алюминийацетилацетоната. Органическую часть соединения удаляют вместе с растворителями при сушке адгезивного вещества, после чего карбоксильные группы адгезивного вещества образуют контр-ионы относительно катионов алюминия. Произошедшее в результате этого структурирование следует рассматривать как обратимое. Очевидно, кислотное действующее вещество, равно как и кислотный пластификатор, также вступают во взаимодействие с ионами алюминия, тем самым придавая соответствующую адгезионную способность матрице, которая при этом не становится слишком мягкой и в результате этого подверженной так называемой пластической деформации. Такая деформация, с одной стороны, отрицательно влияет на стабильность, а с другой стороны, создает неудобства, заключающиеся в том, что после удаления пластыря с кожи, он оставляет следы на границах наложения адгезивного вещества.

Кроме того, следует ожидать, что присутствующие жирные кислоты будут блокировать участки полимера, также способные взаимодействовать с кислотным действующим веществом и тем самым повлиять на способность высвобождать кислотное действующее вещество. Дополнительное преимущество заключается в том, что благодаря присутствию жирных кислот диссоциация кислоты действующего вещества замедляется в пользу кислоты нейтрального действующего вещества, тем самым способствуя формированию нейтральной формы действующего вещества, способного лучше проникать в кожу.

В целом, существует целый ряд взаимодействующих обстоятельств, сочетание которых придает матрице оптимальные физические свойства.

Подложка пластыря состоит из тканого или трикотажного материала на основе полиэфира, обладающего эластичностью в, по меньшей мере, водном направлении, или эластичного пенопласта с закрытыми ячейками.

Такие тканые или трикотажные материалы приобретают эластичность за счет использования в них полиэфирных нитей. Благодаря этому они отличаются от нетканых полиэфирных материалов, обладающих незначительной эластичностью. Такие нетканые материалы изготавливаются, однако их недостатком является тот факт, что они остаются достаточно эластичными лишь при очень малой толщине, в противном случае они не способны в достаточной степени покрывать самоклеящуюся матрицу и обеспечивать защиту от ее склеивания с материалом упаковки либо одеждой в период использования пластыря. Даже достаточно толстые (около 150 г/кв. м) тканые или трикотажные материалы на основе полиэфира обладают достаточной способностью растягиваться для того, чтобы их можно было использовать в качестве текстильной подложки пластыря. Тем не менее основное преимущество использования полиэфира заключается в том, что из всех веществ, применяемых в таких тканых или трикотажных материалах, полиэфир является наиболее инертным в отношении способных диффундировать ингредиентов матрицы. Благодаря этому он превосходит такие материалы, как хлопок, вискоза, полиамиды или поливинилацетаты. Даже после хранения в течение трех лет скорость высвобождения у пластыря, содержащего ибупрофен и кетопрофен, как доказывает пример, остается неизменной при условии, что его подложка состоит из полиэфира. Из этого следует, что данный материал абсолютно не поглощает действующее вещество.

В течение указанного периода времени состав действующего вещества также остается неизменным, даже если пластырь хранится при повышенной температуре. Не наблюдается появление продуктов разложения. Это является дополнительным доказательством отличной стабильности таких пластырей.

Как доказывают проведенные in vitro испытания на способность проницания через эпидермис кожи человека, высвобождение действующего вещества в кожу также достаточно велико. Это проиллюстрировано на примере испытаний на проникающую способность пластырей, изготовленных согласно примерам 2 и 3.

Скорость проницания может быть дополнительно увеличена за счет применения подложки из пенопласта с закрытыми ячейками на основе полиэтилена, полипропилена, поливинилхлорида или сополимера этилена и винилацетата. Основанием для этого служит увеличение степени закупорки, что в целом способствует увеличению скорости проницания. Несмотря на то что при использовании в качестве подложки таких вспененных материалов невозможно добиться высокой эластичности и такого же удобства применения, как при использовании тканых материалов на основе полиэфира, их преимущество заключается в более высокой эффективности в силу более высокой скорости высвобождения пластырем действующего вещества.

На фиг. 2 более высокая скорость проницания подтверждена с помощью сравнительных исследований проникающей способности в эпидермис человека на примере действующего вещества кетопрофен.

Препарат в виде пластырей согласно изобретению проиллюстрирован на примерах 1-3. Такой препарат может содержать любые нестероидные действующие вещества с кислотными группами, однако, для каждого отдельного действующего вещества необходимо подбирать соответствующую концентрацию.

ПРИМЕР 1: ПЛАСТЫРЬ, СОДЕРЖАЩИЙ КЕТОПРОФЕН В КАЧЕСТВЕ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА
К 500 граммам Durotak 387-2251 с содержанием твердых частиц 48 мас.% добавили 58 граммов олеиновой кислоты и 26 граммов кетопрофена, смесь перемешивали до тех пор, пока кетопрофен не растворился целиком.

Затем в смесь добавили 90 граммов раствора (4 мас.%) алюминийацетилацетоната и довели раствор до однородного состояния путем перемешивания.

Затем для изготовления слоя матрицы раствор нанесли на силицированную пленку, а растворители удалили в процессе длившегося 20 минут высушивания при температуре 50^oС. Толщину покрытия выбрали таким образом, чтобы удельная масса высушенной матричной пленки с покрытием составляла 80 г/кв. м.

После этого на высушенный слой матрицы тонким слоем нанесли тканый материал на основе полиэфира, обладающего эластичностью в двух направлениях; из полученного слоистого материала перфоратором вырезали готовые пластыри.

ПРИМЕР 2.

К 500 граммам Durotak 387-2251 с содержанием твердых частиц 48 мас.% добавили 58 граммов олеиновой кислоты и 30 граммов флурбипрофена, смесь перемешивали до тех пор, пока кетопрофен не растворился целиком.

Затем в смесь добавили 90 граммов раствора (4 мас.%) алюминийацетилацетоната и довели раствор до однородного состояния путем перемешивания.

Затем для изготовления слоя матрицы раствор нанесли на силицированную пленку, а растворители удалили, в процессе длившегося 20 минут высушивания при температуре 50^oС. Толщину покрытия выбрали таким образом, чтобы удельная масса высушенной матричной пленки с покрытием составляла 80 г/кв. м.

После этого на высушенный слой матрицы тонким слоем нанесли тканый материал на основе полиэфира, обладающего эластичностью в двух направлениях; из полученного слоистого материала перфоратором вырезали готовые пластыри.

ПРИМЕР 3: ПЛАСТЫРЬ, СОДЕРЖАЩИЙ ИБУПРОФЕН В КАЧЕСТВЕ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА
К 500 граммам Durotak 387-2251 с содержанием твердых частиц 48 мас.% добавили 58 граммов олеиновой кислоты и 41 грамм ибупрофена, смесь перемешивали до тех пор, пока кетопрофен не растворился целиком.

Затем в смесь добавили 90 граммов раствора (4 мас.%) алюминийацетилацетоната и довели раствор до однородного состояния путем перемешивания.

Затем для изготовления слоя матрицы раствор нанесли на силицированную пленку, а растворители удалили, в процессе длившегося 20 минут высушивания при температуре 50^oС. Толщину покрытия выбрали таким образом, чтобы удельная масса высушенной матричной пленки с покрытием составляла 150 г/кв. м.

После этого на высушенный слой матрицы тонким слоем нанесли тканый материал на основе полиэфира, обладающего эластичностью в двух направлениях; из полученного слоистого материала перфоратором вырезали готовые пластыри.

Приведенные на фиг.1 результаты проникающей способности были получены в результате проведенных in vitro испытаний на эпидермисе человека с использованием общеизвестного диффузора Франца.

Изобретение относится к медицине. В качестве действующего вещества пластырь содержит нестероидное антиревматическое средство. Он состоит из инертной по отношению к действующему веществу подложки, самоклеящегося слоя матрицы на основе адгезивного полиакрилата, содержащего действующее вещество, и защитной пленки, которую удаляют до использования. При этом нестероидное антиревматическое средство содержит свободную карбоксильную группу. Матрица пластыря состоит из адгезивного полиакрилата, сшитого с ионами поливалентного металла, и содержит свободные карбоксильные группы. Матрица также содержит жирную кислоту. Подложка состоит из материала, обладающего эластичностью в, по меньшей мере, одном направлении. Изобретение позволяет повысить скорость проникания препарата, стабильность. 10 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Обладающий местным действием пластырь, в качестве действующего вещества содержащий нестероидные антиревматические средства со свободной карбоксильной группой и состоящий из инертной по отношению к действующему веществу подложки, выполненной из материала, обладающего эластичностью, по меньшей мере, в одном направлении, содержащей действующее вещество самоклеящегося слоя матрицы на основе клейкого полиакрилатного вещества, сшитого с многовалентными ионами металла и содержащего свободные карбоксильные группы, при этом матрица содержит жирную кислоту, защитного слоя, удаляемого перед использованием, отличающийся тем, что указанная матрица, содержащая действующее вещество, состоит из одного слоя, а указанная подложка выполнена из эластичного тканого или трикотажного материала на основе полиэфира, либо нетканого, тканого или трикотажного материала на основе полиэтилентерефталата, либо эластичного пенопласта с закрытыми ячейками. 2. Обладающий местным действием пластырь по п. 1, отличающийся тем, что нестероидное антиревматическое средство представляет собой производное профена. 3. Обладающий местным действием пластырь по п. 2, отличающийся тем, что действующее вещество представляет собой кетопрофен, ибупрофен, флурпрофен или напроксен. 4. Обладающий местным действием пластырь по п. 3, отличающийся тем, что действующее вещество представляет собой кетопрофен или флурпрофен и содержится в матрице пластыря в концентрации 5 - 15 мас. %. 5. Обладающий местным действием пластырь по п. 4, отличающийся тем, что действующее вещество представляет собой кетопрофен и присутствует в матрице в растворенном виде в концентрации 6-10 мас. %. 6. Обладающий местным действием пластырь по п. 1, отличающийся тем, что жирная кислота представляет собой олеиновую, линолевую или линоленовую кислоту. 7. Обладающий местным действием пластырь по п. 6, отличающийся тем, что жирная кислота представляет собой олеиновую кислоту, присутствующую в матрице пластыря в концентрации 5 - 20 мас. %. 8. Обладающий местным действием пластырь по п. 1, отличающийся тем, что клейкое полиакрилатное вещество получают с использованием, по меньшей мере, 2-этилгексилакрилата и акриловой кислоты. 9. Обладающий местным действием пластырь по п. 1, отличающийся тем, что клейкое полиакрилатное вещество получают с использованием, по меньшей мере, 2-этилгексилакрилата, винилацетата, акриловой кислоты, бутилакрилата. 10. Обладающий местным действием пластырь по п. 1, отличающийся тем, что подложка состоит из тканого материала на основе полиэтилентерефталата, обладающего эластичностью в двух направлениях. 11. Обладающий местным действием пластырь по п. 1, отличающийся тем, что пенопласт с закрытыми ячейками состоит из полиэтилена, полипропилена, поливинилхлорида или сополимера этилена и винилацетата.