СРЕДСТВО, ПОТЕНЦИРУЮЩЕЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ МОРФИНА ГИДРОХЛОРИДА Российский патент 2003 года по МПК A61K38/07 C07K5/10 

Изобретение относится к биоорганической химии, а именно к синтезу пептидов, потенцирующих анальгетический эффект морфина гидрохлорида (Morphini Hydrochloridum).

Известно химическое соединение CI-988, которое при центральном способе введения потенцирует анальгетический эффект морфина гидрохлорида (в журналах Lett 2000, V.286, N1, P37-40; Pain 2000, V.88, N1, Р. 15-22). Недостатками этого соединения являются неприемлемость центрального способа введения для практической медицины, а также возможность привыкания при его неоднократном применении.

Техническим результатом изобретения является устранение вышеуказанных недостатков и расширение арсенала соединений, которые при периферическом способе введения потенцируют анальгетический эффект морфина гидрохлорида. Этот результат достигается применением тетрапептида Тrp-Nle-Asp-PheNH-СН(СН₃) формулы

Тетрапептид Тrp-Nle-Asp-PheNH-СН(СН₃)₂ при периферическом способе введения в дозе 2,0 мкг/кг снижает потребление алкоголя у длительно алкоголизированных животных и купирует признаки повышенной тревожности у этих животных в период отмены этанола, т.е. обладает антиалкогольной и анксиолитической активностью (патенты на изобретение 2142470 и 2142813; МПК⁶ С 07 К 7/08). Этот тетрапептид представляет собой белый порошок, растворимый в воде с 20% содержанием этанола или ацетонитрила, уксусной кислоте, нерастворимый в гексане и эфире.

Не вытекает из известного уровня техники, что соединение Тrp-Nle-Asp-PheNH-СН(СН₃)₂ будет обладать способностью повышать анальгетический эффект морфина гидрохлорида, что делает возможным использование заявляемого тетрапептида в качестве основы для разработки лекарственных средств, потенцирующих анальгетический эффект морфина гидрохлорида.

Пример 1. В эксперименте исследуют наличие у заявляемого соединения анальгетического эффекта, показателем которого служит увеличение порога болевой чувствительности в опытной группе по сравнению с контрольными животными. Моделирование болевой чувствительности проводят путем погружения хвоста лабораторного животного (крысы) в воду, нагретую до 56^oС. За величину порога болевой чувствительности принимают промежуток времени с момента погружения хвоста в воду до момента его извлечения из воды.

Крыс (самцов) породы Вистар начальной массы 100-120 г помещают в индивидуальные клетки в условиях иммобилизации корпуса тела животного. После 30-минутного периода адаптации к условиям эксперимента у животных измеряют величину порога болевой чувствительности, которую принимают за 100% и рассматривают как фоновый показатель. Затем крыс случайным образом разделяют на группы по 10 животных в каждой. С использованием слепого контроля животным одной группы внутрибрюшинно вводят заявляемое соединение в дозе 2,0 мкг/кг, а другой - 0,9% раствор NaCl в таком же объеме. Далее у животных обеих групп в течение 90 мин с интервалом в 15 мин измеряют показатели порога болевой чувствительности, которые выражают в процентах по отношению к фоновому показателю. Результаты тестирования представлены в таблице.

Как следует из результатов, представленных на фиг. 1, при однократном периферическом введении заявляемого соединения в дозе 2,0 мкг/кг показатели порога болевой чувствительности у животных не изменяются, что свидетельствует об отсутствии у заявляемого соединения анальгетического эффекта.

Пример 2. В эксперименте исследуют способность заявляемого соединения изменять анальгетический эффект морфина гидрохлорида. Фоновый уровень порога болевой чувствительности экспериментальных животных (крыс-самцов породы Вистар) определяют способом, описанным в примере 1. Далее животных случайным образом разделяют на группы по 10 животных в каждой.

Морфин гидрохлорнд вводят внутрибрюшинно в дозе 5,0 мг/кг; заявляемое соединение вводят внутрибрюшинно в дозе 2,0 мкг/кг. Животные 1 группы получают только морфин гидрохлорид. Животным 2 группы морфин гидрохлорид вводят одновременно с заявляемым соединением, а животным 3 группы заявляемое соединение вводят за 15 мин до введения морфина гидрохлорида. Затем в течение 90 мин через каждые 15 мин у животных проводят замеры порога болевой чувствительности. Результаты определений приведены на фиг. 1 и 2. Символ * обозначает достоверность различий показателей сравниваемых групп животных с доверительной вероятностью P>0,95 по Стьюденту.

Как следует из результатов, представленных на фиг. 1, однократное внутрибрюшинное введение заявляемого соединения одновременно с морфином гидрохлоридом (2 группа) повышает показатели порога болевой чувствительности в интервале между 30 и 60 минутами наблюдения. Еще более существенное увеличение показателей порога болевой чувствительности наблюдается в 3 группе животных, которым введение заявляемого соединения осуществлялось за 15 мин до введения морфина гидрохлорида (фиг. 2). При этом увеличивается и временной интервал (до 90 мин наблюдения), в течение которого регистрируется увеличение показателей порога болевой чувствительности. Представленные результаты свидетельствуют, что введение заявляемого соединения одновременно с морфином гидрохлоридом, а также за 15 мин до введения морфина гидрохлорида потенцирует анальгетический эффект морфина гидрохлорида.

Пример 3. В эксперименте исследуют возможность использования заявляемого соединения для сохранения анальгетического эффекта морфина гидрохлорида при уменьшении дозы последнего. Фоновый уровень порога болевой чувствительности экспериментальных животных (крыс-самцов породы Вистар) определяют способом, описанным в примере 1. Далее животных случайным образом разделяют на группы по 10 животных в каждой. Одной группе животных внутрибрюшинно вводят морфин гидрохлорид в дозе 5 мг/кг (1 группа); другой группе животных вначале внутрибрюшинно вводят заявляемое соединение в дозе 2,0 мкг/кг, а затем через 15 мин вводят морфин гидрохлорид в дозе 2,5 мг/кг (2 группа). Определение показателей порога болевой чувствительности крыс проводят каждые 15 мин в течение 90 мин после введения морфина гидрохлорида. Результаты определений приведены на фиг. 3. Символ * обозначает достоверность различий показателей сравниваемых групп животных с доверительной вероятностью Р>0,95 по Стьюденту.

Как следует из данных, представленных на фиг. 3, сочетанное применение заявляемого соединения и морфина гидрохлорида в дозе 2,5 мг/кг позволяет получить анальгетический эффект, сопоставимый с анальгетическим эффектом морфина гидрохлорида дозы 5 мг/кг. Представленные результаты свидетельствуют, что введение заявляемого соединения за 15 мин до введения морфина гидрохлорида позволяет двукратно снижать дозу последнего при сохранении его анальгетического эффекта.

Заявляемое соединение - тетрапептид Тrp-Nlе-Asp-PheNH-СН(СН₃)₂ имеет преимущества перед известными соединениями такого же действия, заключающиеся: в наличии способности при периферическом способе введения потенцировать анальгетический эффект морфина гидрохлорида; не обладает побочными эффектами.

Заявляемое соединение может быть использовано в качестве основы лекарственного средства для потенцирования анальгетического эффекта морфина, что позволяет уменьшать дозу морфина гидрохлорида при сохранении его анальгетического эффекта и, как следствие этого, способствует снижению риска формирования зависимости от морфина при применении последнего в качестве обезболивающего средства.

Изобретение относится к биоорганической химии и фармакологии, а именно к средствам, потенцирующим анальгетический эффект морфина гидрохлорида. Сущность изобретения заключается в применении тетрапептида Trp-Nle-Asp-PheNH-CH(CH₃)₂ со следующей химической формулой:

в качестве средства, потенцирующего анальгетический эффект морфина гидрохлорида. Потенцирование анальгетического эффекта достигается при одновременном введении тетрапептида Trp-Nle-Asp-PheNH-CH(CH₃)₂ и морфина гидрохлорида, а также, когда введение тетрапептида Trp-Nle-Asp-PheNH-CH(CH₃)₂ предшествует введению морфина гидрохлорида. Применение данного вещества позволяет уменьшить дозу морфина гидрохлорида при сохранении его анальгетического эффекта и, как следствие этого, способствует снижению риска формирования зависимости от морфина при применении последнего в качестве обезболивающего средства. 3 ил., 1 табл.

Применение тетрапептида Tre-Nle-Asp-PheNH-CH(CH₃)₂ со следующей химической формулой:

в качестве средства, потенцирующего анальгетический эффект морфина гидрохлорида.