Гидрохлорид 2-метил-3-карбокси-4-хлор-5-окси-6-диметиламинометилбензофурана, обладающий противовоспалительным, анальгетическим действием и стимулирующим действием на мозговой кровоток Советский патент 1993 года по МПК C07D307/81 A61K31/343 A61P25/28 A61P29/00 C07D307/84 

Предлагается новое химическое соединение ряда 5-оксибензофурана. а именно гидрохлорид 2-метил-3-карбокси-4-хлор-5окси-6-диметиламинометилбензофурана, который обладает противовоспалительным, знальгетическим действием и стимулирующим действием на мозговое кровообращение.,

Это соединение может найти применение в медицине.

В качестве структурного аналога известен тартрат 2-метил-3-карбзтокси-4-хлор5-окси-6-диметиламинометилбензофурана, обладающий местноанестезирующим действием.

Кроме того, известны гидрохлориды производных 5-окси5ензофурана общей формулы

CH2N(CH:5)2-HC1 HOyL/ COOC Hs

.

где Н (А);

R , R Н(Б);

, R Н(В);

, R Вг(Г).

обладающие анальгезируюа1им и противокаталептическим действием увеличиваюaiMe объемную скорость мозгового кровотока и обладающие противоаритмическим и противофибрилляторным действием.

Целью изобретения Является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается новой химической структурой, описываемой формулой I

соон

НС1

(

Это соединение получают взаимодействием 2-метил-3-карбзтокси-4-хлор-5-окси-6диметиламинометилбёнзофурана формулы П

С1 HO,J.COOC2H5

(

со щелочью в среде низшего спирта, предпочтительно этилового, с последующей обработкой образующегося основания эфирным раствором хлористого водорбда.

Структура соединения формулы I доказана данными спектрального и элементного анализа.

Полученное соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, устойчивое на воздухе, растворимое в воде и спирте.

Прим е р. Получение гидрохлорида 2-метил-3-карбокси-4-хлор-5-окси-б-диметиламинометилбензофурана.

К раствору 8,4 г(0,21 моль) едкого натра

в200 мл спирта прибавляют 31,2 г (0,1 моль)

О 2-метил-3-карбэтокси-4-хлор-5-окси-6-диметиламинометилбензофурана и кипятят 1,5 ч.

Реакционную массу охлаждают и подкисляют

эфирным раствором хлористого водорода до

рй 3-4. Выделившийся кристаллический оса5 док отфильтровывают и перекристаллизовыаают из спирта.

Получают 14,1 г (44,1%) гидрохлорида 2-метил-3-карбокси-4-хлор-5-окси-б-диметиламинометилбензофурана, т.разл. 2410 243°С.

Найдено. %: С 48,92; Н 4,98; N 4,37; С1 21,83.

Ct3Hl5ei2N04

Вычислено, %: С 48,77; Н 4,72; М 4,37; 5 0122,15.

УФ-спектр соединения указанной формулы характеризуется двумя максимумами при 245 и 300 мм.

В ПК-спектре соединения имеются по0 лрсы поглощения в области 1700 и 3400 cм указывающие на наличие карбоксильной и гидроксильной групп.

Исследование фармакологической активности предлагаемого соединения. 5 Острая токсичность предлагаемого соединения.

Показатели острой токсичности изучали на мышах при однократном внутривенном и внутрибрюшиннрм введении. Каждую дозу 0 испытывали на 5 животных. Результаты обрабатывали по Litchfleid, Wilcoxon. Они представлены в табл. 1.

Признаки отравления у мышей характе5 ризовались вначале угнетением центральной нервной системы (ЦНС) с последующим развитием тремора, переходящего в клонические судороги.

Анальгетическое действие. 50 АНальгетическую активность предлагаемого соединения определяли методом горячей пластинки. Температура поверхности горячей пластинки равнялась 55°С. Опыты проведены на 98 белых беспородных мышах 55 обоего пола (масса тела 20-25 г).

У контрольных животных длительность латентного периода болевой реакции (облизывание передних лапок) не претерпевала существенных изменений на протяжении 120 мин опыта. АнальгезиЗующее действие предлагаемого соединения I проявлялось с дозы 485 мг/кг{25% от ЛД5о): через 60 мин после введения порог болевой чувствительности повысился в 1.9 раза, эффект длился до 90 М.ИН, Увеличение др:зы предлагаемого соединения сопровождалось усилением анальгетического эффекта и увеличением его продолжительности. Так, в дозах 727,5 мг/кг 37,5% от ЛДбо) и 970 мг/кг (50% от ЛД5(й порог болевой чувствительности повысился соответственно в 3,6 и 3,5 раза, действие наблюдалось не протяжении 120 мин. Болеутоляющий эффект амидопирина в эквивалентных дозах был вь)ражен слабее. Так, е дозе 71 мг/кг (25% от ЛДзо) анальгетическрё действие практически отсутствх):вало; В дозах 107 мг/кг (37,5% от ЛДзо) и 142.,5 мг/кг (50% от ЛДбо) порог болевой чувствительности повысился соответственно в 2,4 и 3 раза, эффект сохранялся на протяжении 90МИН. Результаты исследования представлены б табл. 2. Анальгетическая активность предлагаемого соединения при механическом раздра. жении основания хвоста Опыты проводили на 40 белых мышах обоего пола (масса тела 20-27 г)..Болевое раздражение производили путем накла дь)вания на основание хвоста зажима с силой сжатия 2 кг. Препараты вводили внутрибрюшинно в дозах, составляющих 25 и 37,5% от ЛДво. О степени анальгезии судили пр количеству жиBOTHых, не отвечающих на болевое раздражение. Результаты исследований представлены в табл. 3, Анальгетический эффект определен по методу Хеффн ера. Предлагаемое соединение в дозе 485 мг/кг наибольшую степень анальгезии вызывало в первые 30 мин после его введения. (40%), действие сохранялось на протяжении 90 мин. При дозе 727,5 мг/кг степень анальгезии возросла до 60%, эффект длился более150мин. Под влияниемамидопирина в дозе 100 мг/кг анальгетический эффект наб людали в течение 90 мин, степень анальгезии была наиболее выраженной через 30 мин и равнялась40%. Анг1льгетическая активность предлагаемого соединения по уксуснокислому тес.ту. ; - .- : .:...,.: , , Опыты проведены на 51 белой мыши (масса тела 21-25 г). Болевую реакцию вызывали внутрибртошинным введением 3%ной уксусной кислоты в дозе 300 мг/кг. Вещества вводили внутрибрюшинно за 2030 мин до введения болевого агента. Об анальгетической активности судили по уменьшению количества корчей у мышей в первые 20 мин опыта. Результаты проведенных исследований представлены в табл, 4. У контрольных мышей количество корчей в течение 20 мин равнялось в среднем 41,2 ±4,6. Предварительное введение животным предлагаемого соединения во всех исследуемых дозах вызывало у них выраженное снижение количества корчей. Так, в дозе 242,5 мг/кг (12,5% от ЛДбо) количество корчей уменьшилось в среднем в 2 раза и составило 21,2 ±2,7 против 41,2± 4,6 в контроЛе, Увеличение дозь сопровождалось усилением анальгетического действия. Аналогичный эффект амидопирина в.эквивалёнтных дозах был выражен слабее, а в дозе 36 мг/кг (12,5% от ЛДбо) анальгетическое действие практически отсутствовало. Анальгетическая активность предлагаемого соединения при болевом раздражении, вызванном электрическим током. Опыты проведены на 20 белыя беспородных крысах обоего пола (масса тела 170220 г). Болевое раздражение наносили с помощью аппарата ЭСЛ-2 со следующими параметрами: 4 имп/с, длительность импульса 150 мс. Электроды вживляли в основание хвоста. О болевой реакции судили по пискуХчиротных в ответ на электрическое раздражение. Изучаемые препараты вводили внутрибрюшинно за 20-30 мин до опыта. Анальгетическая активность предлагаемого соединения в этих опытах превосходит аналогичное действие амидопирина в эквивалентных дозах как по интенсивности, так и по продолжительности эффекта. Результаты приведены в табл. 5. . Изучение защитного действия предлагаемого соединения при ожоговом шоке. Опыты проведены на 185 белых мышах обоего пола (масса тепа 22-27 г). Ожоговый шок вызывали путем погружения нижних 3/4 туловища животных в водяную баню с температурой 70°С на 4 ч, Защитное действие предлагаемого соединения при ожоговом шоке сравнивали с аналогичным эффектом морфина, бутадиена, мефенаминовой кислоты и индометацина. Об эффективности препаратов судили по их способноети отдалять сроки гибели животных. В первые 6 ч после ожогового шока погибает большинство (75%) контрольных мышей, остальные животные гибнут к концу первых суток. Предварительное введение мышам предлагаемого соединения в дозах, составляющих 12,5-50% от ЛДбо, оказывало выраженное защитное действие - количестDO погибших животных в первые часы после шока резко сокращалось, часть животных выжила.

Аналогичное действие морфина (6-8 мг/кг) при ожоговом шоке было значительно слабее, чем у предлагаемого соадинения все животные погибли. Увеличение дозы препарата до 10 мг/кг сокраи;8ло срок гибели мышей от ожогового шока: в первые б ч погибло 86,6% животных.

Бутздион и индометз1 м практически не оказывали защитного действия при озко1оаом шоке. У мефенам но8ой кислоты этот эффект наблюдался только в пе(мые 6 ч. Полного выживания животных после ожогового шока ни один из отмеченных препаратов не дал.

Положительное влияние предяагвемого соединения на течение и «сход ожогового шока сеязаио не только с наличием у него центрального анальгетичес«гого , но и, по-видммому, обусловлено также наличием противовоспалительного эффекта и способности улучшать микроциркуляцию. Результаты исследования приведены е табп. 6. Противовоспалительное действие. Опыты проведены на 150 белых беспородных крысах обоего пола (масса тела 190220 г). Воспалительный отек лапки крысы получали при помощи субплантарного введения 0,1 МП следующих флогогенных агентов: 3%-ного формалина. 0.1%-ного гистамина. 15%-ного яичного бепка, 0,01%нбго серогонина. В отдельной серии опытов вызывали экспериментальный ожог лалкм крысы путем помещения ее в водяную баню с температурой на 20 с. О степени Езоспзлйтеяьной ревкцим судили по разности веса воспаленной и здоровой конечности, которые взвешивали точиостъю до 0,01 г) после вычлтгения в кодеином суставе под эфирным наркозом. 8 кзждо серм было по 5 крыс. Препараты вводили е дозах, равных 30% ot ЛДзо, за 30 мин (енутрибрюшиино) или за 60 мин (внутрижепудочио) до введения флогогенных агентов или до экспериментального ожота. Об актм&ности веществ судили по степени иигибнровзниг воспалительной реакции. Результаты приведены в табл. 7.

Как видно из представленных е табл. 7 результатов, предлагаемое соединение оказывало выраженное антифлогогенное (противовоспалительное) действие. При гистаминовом отеке мефенаминовая кислота, бутадион и индометацин оказывали значительно меньшее противовоспалительное действие - процент ингибирования отека равнялся соответственно 46, 51,4 и 55,6%.

При формиалиновом отеке внутрибрюшинное введение предлагаемого соединения ингибироаало отек на 48,3%, при внутрижелудочном на 47,1 %. Препараты, взятыр для

сравнения, оказались значительно менее активными.

Преобладание антифлогогенного действия предлагаемого соединения над аналогичным эффектом известных

лротиаовоспвлительных средств было отмечено также в опытах с альбуминовым и свротеминовым отеками как при внутрибрюшинном, так и при внутрижелудочном аввдеиии.

Пр« термическом ожоге противовоспаяитвньиая вктманость предлагаемого соединения при еиутрмбрюшиином введении более выражена, чем у эталонных препаратов. П1К цвнтингибирования отека равнялся

53,3%. при анутрижелудочном введении 39%.

Гипотермйческое действие предлагаемое соединения.

Опмты проведены на 30 белых крысах

обоего пола (масса теяа 190-220 г). Исследования вели параляеякнр с изучением противовоспалительного действия препарата при альбуминовом отеке { 5%-ный раствор яичного белка вводипи су&план гарно по 0,1 мл).

Изменения ректальной температуры определяли при noMoittw эпектротермометрз ТЭМП-бО. Температуру тела измеряли перед опытом и через 1 ч после введения яичного белка. Гипотермичоский эффект

предлагаемого соединения сравнивали с аналогичным действием мефенамииввсзй кислоты, бутадиоие к индометацина, взятых в эквивалентных дозах (30% от ЛДбо). Результаты исследований приведены в табл. 8.

У контрольных животных через 1 ч после введения яичного белка ректальная температура повысилась 8 среднем на 1.1 ±0,3°С. Првдв ттельное вседение крысам предлагаемого соединения в дозе 582 мг/кг

(внутрибрюшинйо} или 1000 мг/кг (внутрижелу/Н чно} вызывало понижение ректая ьной температуры соответственно на 2,0 ±0,36 и 1,t±0,4C по сравнению с исходной. Мефе-; намин овай кислота, бутадион м индометацин оказывали менее вУраженное гипотермическое действие в ответ на введение чужеродного белка. Гипотёрмический эффект предлагаемого соединения а дозе 1000 мг/кг превосходил аналогичное действие указанных препа|эатое соответственно в2,5, 5,5иЗ,1 раза.

Влияние на мозговой кровоток. Опыты выполнены на 48 кошках обоего пола (масса тела 2,6-4,2 кг) по методу, спиранному Н.А. Скоромным. Влияние предлагаемого соединения на обьемнуго скорость мозгового кровотока сравнивали с действиг ем у -аминрмасляной кислоты (FAIHtO и папаверина при внутриаенном введении. Результаты .исследований приведены в табя.Э. . . ;. ; -- .

редлдгтемое соединение во всех tiiccледу«мых дозах эн8читеЛ1 иоп| е9(й:х( ГАМКи папаверин кдк по показателю елий чения oGitCMHoA скормтм мозпквого црово тока, так и по проагояойтвяьйдстм дМмлвм

Т«ким об| аж1м« по аммыстмнвеклА ак msHocmi данное ееиМР ярмосжадмт действие изввсТиогр й«ив| «отм«1«ско1;о анайьгетмка амидртфт «м по и(«пме«п

ирбти, так и по rtimwMiHMTeebMoem Вия. При ожоговом шоке препарат проявляет защитное дайстаие. прввупрвж дая тмфель части ммумй. тогда ябв морфии, мефеиаминовая кислота, ичтадог метацйм не защищают животных от .

Прсггивовоспайитеям«ий RSMAлагае14ого соединения iipMt отечной фме воспаления значительно пр1москеди aliaлогичное действия известных противовоспалительных препаратов: мефемотаинсвой кислоты, бутаДиона и индоимтацимв. В частности, при серотониновом отеке это со«Аи нение активнее индометацина в 4 . при фЬрмалиновом - в 2.4 раза.

Предлагаемое соединение повышает объемную скорость мозгового кровотока у кошек в Дозах, равных 1, 3 и 5% от ЛДэв, в среднем на 27, f 49 и 225% втечем ю мин. Папаверин в дозах 1-3% от ЛДзо увеличивает о&ьемную скорость мозгового кровотока на 13-44% в среднем в течение 6-10

мин. Дальнейшее увеличение дозм папаверина ведет к гипотонии и снижению мозго вйго кровотока.

Предлагаемое соединение малотоксично, имеет ст| уктуриое сходство с местноанестезирующим п{ атомбензоф1 окаином,

однако не с ладает местновнестезирующим

дейстммм.

Основным л0е 4 цеством предлагавмого сОеА«нения по сравнежвю с смдате

нивм«1 А-Г является наличие аа1читиого

дайстаия при ояиковом ште. Положительиов влияние предлагаемого сочадинеймй на

течение и исход ож(хгового вюка связано ив

толыю с мшнрмем у него ц«ит$«яьиого

аиам гепмесмт ю и, tn-mmмбму, oQyciKseiNSHO та1сже наттм nfMm вовосяайитмьного эффекта.

WaaeewMe с динвния А-Г противовоспвяйтелъмм действием не обладают.

11одвйспт1а на объемную скорость мозГо9оп к| овопи(а данное соединение зиач ФтвямЮ «ф юехои известные соединения

А-Г как по iwTeHwiBHOCTH, так и по тфодолжктелыюсти действия.

Следует также отметить, что предлагав)юесое|й«нение значитеп« ио(дсреднвмв 10 раз) ««енев Токсично, чем соеАИ14ен«я А-Г.

Двннув сравнительных испыта14нй зтмх совдмнсний првдстовдены в . 10.

($6}АатЬ кое введетельство СССР

«4Ш70,кл.С07О307/81,1в74(н«пув1Мкувмое),

ABTOf Koe CBMfi efifaareo СССР по заявке Mf 34 2453/23-04, ия.С S7 0

307/81. С 07 О 307/04,26.63.82 {мепубяикуемое).

Общая токсичность предлагаемого соединения

Т абл и цв 1

см

ч 3 е

а

о с

S

s

го

S

S О)

W 0)

I

о.

щ

S

о

X

I

0

-с;

iSi

Ох

§э

J о

§s

ё. §§

si

ш S. о.

го

о;

S

а:

0} X

о о

2

о

5

U)

2 го

о.

с:

Ф

S

X

о; S

ш

1 106305714

;. ,. ,;,., : ;,;.::- } .- : /. . :;: Т 8 б Л И ,Ц в 3. .

-. . .--., - ...,..;-..-..,.,,, .-.-. -.. -.,

Анальгетиче&кйй эффект предпагаемого соединения и амидопирина

Влийние предлагаемого соединения и «иииоякрина иа количостао «орчей у мышай, вызванных введением уксусной кисяоты

Таблица 4

(О

nj зs

.с;

Ю

(О

ьсо ю

«13

d)

D

ct

о

Q.

c..

ш

и

S

с: ю го

о о

X

I

О)

5

та о.

3 S

со 5 то

П5 II X

)

ГО 1X 03

ls

да 5

II §2

i 2

о S с;

г

о 5

S- 2

ct X ГО 31г S

гю Д

- со

3 о.

1

о з:

S X

го

m

iS f

о 3

ШCQ

0, Xо S2 Sо.

03 S S

5

5 S

S S к;

X 5ш g

1to

la

a

81 p5

о

U TO

u

ПЗ t.

CD

Ш

I

CK

с

DO

Влияние предлагаемого соединения, мефенаминовсй кислоты, бутадиена и индометацина на гйпертермическун) реакцию у крыс, вызванную субплантарным

введением яичнлго белка

влияние предлагаемого соединения, ГАМК и папаверина на объемную. скорость моэгоарго KpoKrroxia у кошек

.,.,,. ,.--. ./- , - -:; ;:. V. ., , .Таб-п И ца 10

Сравнительные данные по объемной скорости моэгового кровотока и токсичность предлагаемого .и известных соединений .

Таблица 8

Таблица 9 Ф о p м у л a и 3 о б p e т e н и я ; Гидрохлорид 2-метил-3-карбокси-4хлор-5-окси-6-диметиламинометилбензофураиа формулы Y .,Г, соон обладающий противовоспалительным, анальгетическим действием и стимулирую действием на мозговой кровоток,