СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКОГО ЛАРИНГИТА Российский патент 2003 года по МПК A61K31/7088 A61K31/435 A61K38/21 A61P11/04 

Изобретение относится к медицине, в частности к оториноларингологии, и предназначен для лечения рецидивирующего хронического гиперпластического ларингита. Может быть использован в клинической практике оториноларингологов и фониатров.

Актуальность проблемы хронического гиперпластического ларингита обусловлена его распространенностью. По данным различных авторов он составляет от 8,4 до 10% воспалительной патологии гортани (В.С. Кузнецов 1965, 1972; А. И. Алимов 1973; О.К. Kleinsasser 1965, 1969).

В последние годы отмечается увеличение рецидивирующих вирусных инфекций. Ухудшение экологической ситуации в стране, аллергизация, распространение табакокурения, в том числе пассивного, приводят к ослаблению общего и местного иммунитета. Хорошая васкуляризация слизистой оболочки гортани и верхних дыхательных путей создает дополнительные условия для репродукции вируса в зоне первичного очага.

Репродукция вирусов слизистой оболочки гортани складывается из нескольких этапов. Скорость репродукции зависит от общей и местной реактивности организма, функционального состояния органов верхних дыхательных путей.

На более поздних этапах развития инфекции происходит разрастание эпителия, его десквамация, разрыхление слизистой оболочки гортани. Все вышеперечисленное приводит к его дефектам и метаплазии, создает благоприятные условия для возникновения сочетанной инфекции.

У 25 больных хроническим ларингитом с дисплазией эпителия II-III степени нами путем биопсийной пробы и полимеразной цепной реакции (ПЦР) идентифицирован вирус Эпштейн-Барр (EBV). Данный вирус относится к группе герпесвирусов, чрезвычайно распространен во всем мире и интересен, главным образом, в связи с его возможной ролью в развитии канцерогенеза (Филдс Б., Найпа Д. 1989).

Как показали наши наблюдения, клинические проявления при хроническом ларингите не только зависели от наличия вируса EBV в слизистой оболочке гортани, но и обуславливали особые специфические формы заболевания, характеризующиеся упорным длительным течением и стойкостью ко всем видам медикаментозного, а также хирургического лечения.

Известен способ лечения больных с воспалительными и доброкачественными гиперпластическими образованиями гортани, включающий в себя микрохирургическое вмешательство, антибиотикотерапию и физиотерапию (авторское свидетельство 468632, МКИ А 61/06).

Лечение данным способом имеет ряд недостатков, основными из которых являются рецидивы заболевания и, как следствие, неудовлетворительное качество голоса за счет развития рубцовых изменений в слизистой оболочке голосовых складок. Склероз слизистой оболочки голосовых складок обусловлен как частыми воспалительными изменениями, так и неадекватными хирургическими вмешательствами - биопсии. В итоге хронический воспалительный процесс слизистой оболочки в ряде случаев приводит к малигнизации.

В 1999 году нами предложен способ лечения хронического гиперпластического ларингита, включающий в себя эндоларингеальное микрохирургическое вмешательство и противорецидивное системное лечение одним из индукторов интерферона - амиксином, позволяющий избежать рецидивов заболевания и предотвратить малигнизацию (авторское свидетельство 2144331).

Недостатком этого способа является низкая концентрация индуктора интерферона в очаге воспаления и, как следствие, увеличение сроков лечения (прием препарата до шести недель). Нецелесообразность использования эндоларингеального микрохирургического вмешательства у больных подскладочным ларингитом осложненным компенсированным стенозом гортани. Невозможность применения амиксина у больных с тяжелой патологией почек, печени и болезнях крови.

Эти недостатки можно предупредить с помощью предложенного способа лечения.

Целью способа является повышение эффективности лечения хронических гиперпластических ларингитов и предупреждение рецидивов заболевания.

Поставленная цель достигается комплексным подходом к вопросам диагностики и применением нового местного способа введения индукторов интерферона (циклоферон, полудан, ридостин, ларифан и др.).

Теоретической предпосылкой для разработки способа явилось исследование интерферонового статуса, морфологические исследования, микробиологические данные и клинические наблюдения.

Исследование интерферонового статуса (ИНФ) проведено нами у 25 больных с хроническим гиперпластическим вирусным ларингитом перед началом лечения. У всех больных отмечалось снижение титров интерферона α от 40 до 320 ед/мл и интерферона γ от 4 до 16 ед/мл. Спонтанная продукция интерферона не определялась, лишь у 6 больных отмечалось повышение до 4 ед/мл. В ряде случаев отмечался высокий титр сывороточного интерферона при резком снижении продукции γ ИНФ, что свидетельствовало об иммунодефиците Т-клеточного звена.

В настоящее время главным направлением использования ПЦР остается диагностика инфекционных заболеваний. В отличие от иммуноферментного анализа, который широко используется для подобных целей, ДНК- и РНК диагностика позволяет выявлять возбудителя заболевания в крови, тканях и других биологических жидкостях организма. Для дифференциальной диагностики хронических воспалительных процессов ПЦР широко используется в гинекологии, урологии, пульмонологии и дерматологии. В оториноларингологической практике данный метод пока не нашел должного применения.

Вирус Эпштейн-Барр выявлен у 25 больных. В основном данный вирус ассоциировал с микоплазмами и грибами, что и предопределило поиск нового эффективного метода лечения данной патологии.

Согласно предложению способ лечения хронического гиперпластического ларингита включает в себя локальное введение раствора индуктора интерферона в область голосовых складок или в область воспалительного инфильтрата подскладочного отдела гортани, позволяющего создать высокую концентрацию препарата в зоне поражения.

Из индукторов интерферона при лечении больных хроническим вирусным ларингитом мы впервые предложили использовать полудан и циклоферон.

В полудан входит активное вещество - комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот (в эквимолярных соотношениях). Полудан - высокомолекулярный индуктор интерферона. Стимулирует образование α-,β- и γ-интерферонов. Усиливает активность естественных киллеров, уровень которых исходно снижен у больных с герпесвирусной инфекцией. Является модулятором иммунной системы - повышает показатели Т- и Б- клеточного иммунитета и макрофагально-фагоцитарной системы. Оказывает выраженное ингибирующее действие на герпесвирусы, устраняет иммунодепрессию. Достоинствами данного препарата является также то, что в терапевтических дозах он не токсичен, не обладает аллергенностыо и пирогенностью. Снижает частоту обострении при хронических вирусных рецидивирующих заболеваниях. Хорошо совместим с антибиотиками и другими препаратами для лечения вирусной и внутриклеточной инфекции (Ершов Ф.И. 1986).

Для лечения хронических ларингитов полудан применяется в инъекциях. Лиофилизированный порошок 200 мкг растворяется в 4 мл 0,5% sol. novocaine. Введение осуществляется 1 раз в течение каждых 2 дней. Продолжительность лечения 7-10 инъекций. Число больных 12.

Циклоферон - низкомолекулярный индуктор синтеза альфа-, бета- и гамма-интерферонов в организме. Является синтетическим аналогом природного алколоида из культуры Citrus grandis. Циклоферон в организме стимулирует продукцию интерферонов иммунокомпетентными клетками - лейкоцитамиб макрофагами, фибробластами, а также эпителиальными клетками. Циклоферон способствует коррекции иммунного статуса организма.

Лечение хронических гиперпластических ларингитов циклофероном осуществляется в виде инъекций по 250 мг. Введение осуществляется 1 раз в сутки через 2 дня. Базовый курс составляет 5-10 инъекций. Число больных 13.

Пример конкретного применения
Для интраларингеального введения полудана содержимое ампулы или флакона (200 мкг порошка) ex tempos растворяют в 4 мл 0,5% sol. novocaine и вводят по 2,0 мл (100 мкг) в каждую голосовую складку или подскладочное пространство через день. На курс лечения назначают 7-10 инъекций.

Для интраларингеального введения циклоферона используют одну ампулу емкостью 2 мл, содержащую 250 мг лекарственного вещества. Вводится по 1 мл в каждую голосовую складку или подскладочное пространство через 1-2 дня в зависимости от индивидуальной переносимости больного. На курс лечения назначают 5-10 инъекций.

Методика интраларингеального введения лекарственного препарата заключается в следующем. Кожа передней поверхности шеи в области инъекции обрабатывается 70^o spiritus vini aetilici. Приготовленный раствор набирается в одноразовый 5 мл шприц. Инъекция производится с двух сторон латеральное и ниже передней вырезки щитовидного хряща у мужчин на 3-3,5 см; у женщин 2-2,5 см. При подскладочных ларингитах это расстояние увеличивается на 0,7-1,0 см. Необходимо также следить, чтобы пациент сидел без напряжения, неподвижно, так как даже незначительное перемещение может помешать ввести лекарственное вещество непосредственно в очаг воспаления. В первые несколько часов после инъекции возможен болевой синдром.

Больная Башмакова Т. М. 1950 г.р. истории болезни 946/99 находилась на стационарном лечении с диагнозом хронический подскладочный ларингит стадия обострения, компенсированный стеноз гортани.

Жалобы на охриплость, быструю утомляемость голоса, одышку при физической нагрузке. Болеет в течение 5 лет, последнее обострение в течение 1 мес. Не курит. Получала антибиотикотерапию, антигистаминные препараты, ингаляции гидрокортизона и 1% раствора диоксидина 15. Проводимое лечение оказалось неэффективно.

Объективно - голос хриплый, при ларингоскопии выраженные подскладочные валики. Слизистая оболочка голосовых складок и подскладочных валиков гиперемирована, отечна. При дыхании голосовая щель в задней трети 0,5 см.

При исследовании ИНФ статуса - недостаточность системы интерферона III-ей степени по α и γ звену.

Учитывая наличие компенсированного стеноза гортани и как следствие невозможность проведения биопсийной пробы, больной, произведен соскоб слизистой оболочки подскладочного пространства. При проведении ПЦР выявлен вирус Эпштейн-Барр.

С июля 1999 года, учитывая распространенность процесса больной, начат курс интраларингеальных инъекций полудана. На вторые сутки после проведения первой инъекции больная отметила уменьшение охриплости, стала лучше дышать. Через 4 недели у больной практически восстановился нормальный звучный голос, значительно уменьшились подскладочные инфильтраты и воспалительные изменения.

При контрольном исследовании интерферонового статуса - недостаточность системы интерферона 1-ой степени по звену и 2-ой степени по γ-звену.

Больной Тарновский Л.Б. 1939 г. р. истории болезни 1922/99 находился на лечении с диагнозом хронический гиперпластический ларингит, стадия обострения. Хронический бронхит.

Жалобы на охриплость, боль в горле. Болен в течение 15 лет, последнее обострение в течение 2 месяцев. Курит в течение 29 лет по пачке сигарет в день. Получал антибиотикотерпию, антигистаминные препараты, ингаляции гидрокортизона и 1% раствора диоксидина 15. Проводимое лечение оказалось неэффективно.

Объективно - голос хриплый, при ларингоскопии голосовые складки гиперемированы, отечны по свободному краю правой и левой голосовой складки имеется утолщение. По всей поверхности голосовых складок имеется паутинообразный белесоватый налет (лейкоплакия). При микроларингоскопии утолщение эпителия в области голосовых складок, эпителий выглядит серо-красным, коже подобным, определяются участки ороговения эпителия в виде поверхностных белых пятен.

При исследовании ИНФ статуса - недостаточность системы интерферона 1-ой степени по α и γ звену.

4 июня 1999 г., учитывая распростаненность процесса, больному проведена декортикация голосовых складок. При ПЦР-диагностике выявлен вирус Эпштейн-Барр. Через месяц больной начал получать интраларенгиальные инъекции циклоферона. Через 2 недели у больного восстановился нормальный звучный голос, через 3 недели нормализовалась ларингоскопическая и микроларингоскопическая картина.

При контрольном исследовании ИФС - показатели ИНФ в пределах нормы.

Использование предлагаемого способа обеспечивает следующие преимущества:
- позволяет создать высокую концентрацию препарата в очаге воспаления;
- хороший функциональный эффект (звучный голос);
- предупреждает рецидивы заболевания (сроки наблюдения до 3 лет);
- перечисленные преимущества в совокупности обеспечивают более быстрое выздоровление и позволяют избежать малигнизации тканей;
- применение интраларингиального введения индуктора интерферона является консервативным и в то же время эффективным способом лечения хронических подскладочных ларингитов.

Источники информации
1. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. - М.: Медицина, 1996. - 239 с.

2. Кузнецов B.C., Егоров А.А. Некоторые пути совершенствования организации фониатрической помощи //Крат. тез. докладов 3-й съезд оториноларингологов РСФСР. - Ростов н/Д. - 1972. - С. 192-194.

3. Филдс Б., Найп Д. И др. Вирусология. - М.: Мир, 1989. - 494 с.

4. Kleinsasser О. Mikrolaryngoskopie und endolaryngeale Mikrochirurgie. -Technik und Typische Befimd. Stuttgart - New York, 1968. - 180 s.

5. Kleinsasser 0. Mikrolaryngoskopie und endolaryngeale Mikrochirurgie. //HNO. - 1974. - Bd.22. - 2.- S.33-38.

Изобретение относится к медицине. Предложен способ лечения хронического гипертрофического ларингита путем непосредственного введения в голосовые складки или подскладочное пространство интраларингеального индуктора интерферона - полудана и циклоферона. Способ позволяет создать высокую концентрацию препарата в очаге воспаления и обеспечивает быстрое восстановление голоса.

Способ лечения хронического гипертрофического ларингита путем интраларингеального введения индуктора интерферона - полудана и циклоферона, отличающийся тем, что препарат вводится непосредственно в голосовые складки или подскладочное пространство.