ПРОИЗВОДНОЕ ЦИКЛОАЛКЕНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ, СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК C07C311/14 C07C303/38 C07D275/06 A61K31/425 A61K31/18 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Тй

Настоящее изобретение относится к производному циклоалкена формулы 1аа, где R представляет группу OR¹, где R¹ - алифатическая углеводородная группа, необязательно замещенная такими заместителями, как фенил, гидрокси, алкокси карбонил, карбоксил; R⁰ представляет атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R и R⁰, вместе взятые, представляют связь, кольцо А представляет собой циклоалкен, замещенный 1-2 заместителями, Ar представляет ароматическую углеводородную группу. Описаны также несколько вариантов способа получения заявленных соединений, фармацевтические композиции на основе соединений, способ ингибирования продуцирования оксида азота и/или цитокина. Соединения могут быть использованы в качестве терапевтического агента при сердечных заболеваниях, аутоиммунных заболеваниях и воспалительных заболеваниях. 11 с. и 2 з.п. ф-лы, 9 табл.

1. Производное циклоалкена общей формулы laa:

где R представляет группу OR¹, где R¹ - алифатическая углеводородная группа, необязательно замещенная такими заместителями, как фенил, гидрокси, алкоксикарбонил, карбоксил;
R⁰ представляет атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R и R⁰, вместе взятые, представляют связь,
кольцо А представляет собой циклоалкен, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из алкила, фенила и галогена;
Аr представляет ароматическую углеводородную группу, выбранную из фенила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкокси, галогеналкокси, галогеналкил, нитро, циано, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, триазолил, тетразолил или группу формулы


или

группа, представленная формулой

представляет группу, представленную формулой

или

и n представляет целое число 1 или 2,
или его соль. 2. Производное циклоалкена общей формулы 1а

где R представляет группу OR¹, где R¹ - алифатическая углеводородная группа, необязательно замещенная такими заместителями, как фенил, гидрокси, алкоксикарбонил, карбоксил;
R⁰ представляет атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R и R⁰, вместе взятые, представляют связь,
Аr представляет ароматическую углеводородную группу, выбранную из фенила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкилалкокси, галогеналкокси, галогеналкил, нитро, циано, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, триазолил, тетразолил или группу формулы


или

группа, представленная формулой

представляет группу, представленную формулой

или

и n представляет целое число 1 или 2,
при условии, что когда (i) R¹ представляет этильную группу, R⁰ представляет метильную группу, и Аr представляет фенильную группу, или (ii) R и R⁰ вместе взятые представляют связь, и Аr представляет фенильную группу, 2-метилфенильную группу, 4-бромфенильную группу, 4-метоксифенильную группу или 2,6-диметилфенильную группу, тогда группа, представленная формулой

является группой, представленной формулой

или его соль. 3. Соединение по п. 2, где соединение, представленное формулой 1а, представляет соединение, имеющее формулу

где R² представляет атом водорода или алифатическую углеводородную группу;
R¹, Аr, n и группа, представленная формулой

имеют такие же значения, как определено в п.2,
при условии, что когда Аr представляет фенильную группу, R¹ представляет этильную группу и R² представляет метильную группу, тогда группа, представленная формулой

является группой, представленной формулой

4. Соединение по п. 2, где соединение, представленное формулой (Iа), представляет соединение формулы

где Аr и n имеют такие же значения, как определено в п.2. 5. Соединение по п. 1, где соединение, представленное формулой (Iаа), является соединением, представленным формулой

где каждый из символов R¹, Аr, А и n имеет такое же значение, как определено в п.1. 6. Соединение по п.5, где кольцо А представляет циклоалкен, замещенный низшим алкилом, фенилом или галогеном, R¹ представляет низшую алкильную группу, Аr имеет такое же значение, как определено в п.1, n = 2. 7. Соединение по п.3, где R¹ представляет низшую алкильную группу, необязательно замещенную такими заместителями, как фенил, гидрокси, алкоксикарбонил, карбоксил. 8. Соединение по п.3, где R¹ представляет этильную группу. 9. Соединение по п.3, где R² представляет атом водорода или низшую алкильную группу. 10. Соединение по п.3, где R² представляет атом водорода. 11. Соединение по п.3, где Аr представляет фенильную группу, замещенную галогеном или/и низшим алкилом. 12. Соединение по п.3, где Аr представляет группу, имеющую формулу

где R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными и представляют атом галогена или низшую алкильную группу, n является целым числом от 0 до 2. 13. Соединение по п.3, где атом галогена представляет атом фтора или атом хлора. 14. Соединение по п.3, где группа, представленная формулой

является группой, представленной формулой

где n имеет такое же значение, как определено в п.2. 15. Соединение по п. 3, где R¹ представляет низшую алкильную группу, необязательно замещенную такими заместителями, как фенил, гидрокси, алкоксикарбонил, карбоксил, R² представляет атом водорода или низшую алкильную группу, Аr имеет такое же значение, как определено в п.2, п равно 1 или 2. 16. Соединение по п. 3, где R¹ представляет низшую алкильную группу, необязательно замещенную такими заместителями, как фенил, гидрокси, алкоксикарбонил, карбоксил, R² представляет атом водорода, Аr представляет фенильную группу, замещенную атомом галогена, n = 2. 17. Соединение по п.4, где Аr имеет такое же значение, как определено в п.2, n = 2. 18. Соединение по п.2, где соединение, представленное формулой (Iа) представляет соединение формулы

где R¹, R² и Аr имеют такие же значения, как определено в п.3, группа, представленная формулой

является группой, представленной формулой

или

при условии, что когда Аr представляет фенильную группу, R¹ представляет этильную группу;
R² представляет метильную группу,
группа, представленная формулой

является группой, представленной формулой

19. Соединение по п.2, которое представляет d-этил-6-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат или его соль. 20. Соединение по п. 2, которое представляет этил-6-[N-(2,4-хлорфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат или его соль. 21. Соединение по п.2, которое представляет этил-6-[N-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат или его соль. 22. Соединение по п. 2, которое представляет d-этил-6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат или его соль. 23. Способ получения соединения по п.3, включающий взаимодействие соединения, представленного формулой

где R¹ и n имеют такие же значения, как определено в п.3;
X¹ представляет уходящую группу,
или его соли с соединением, представленным формулой

где каждый символ имеет такие же значения, как в п.3,
или его солью. 24. Способ получения соединения по п.4, включающий проведение реакции замыкания кольца соединения, представленного формулой

где каждый символ имеет такое же значение, как определено в п.4,
или его соли. 25. Способ получения соединения по п.18, включающий взаимодействие соединения, представленного формулой

где R¹ имеет такие же значения, как определено в п.18;
X¹ представляет уходящую группу,
или его соли с соединением, представленным формулой

где каждый символ имеет такие же значения, как определено в п.18,
или его солью. 26. Фармацевтическая композиция, являющаяся агентом, ингибирующим продуцирование оксида азота и/или цитокина, содержащая соединение, представленное формулой 1аа по п.1 или его соль. 27. Фармацевтическая композиция, являющаяся агентом, ингибирующим продуцирование оксида азота и/или цитокина, содержащая соединение, представленное формулой

где R⁸ представляет группу OR^а, где R^а - алифатическая углеводородная группа, необязательно замещенная такими заместителями, как фенил, гидрокси, алкоксикарбонил, карбоксил;
R^0a представляет атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R^a и R^0a, вместе взятые, представляют связь,
Аr^a представляет ароматическую углеводородную группу, выбранную из фенила, необязательно замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкилалкокси, галогеналкокси, галогеналкил, нитро, циано, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, триазолил, тетразолил или группу формулы


или

группа, представленная формулой

является группой, представленной формулой

или

n представляет целое число 1 или 2,
или его соль. 28. Фармацевтическая композиция, являющаяся агентом, ингибирующим продуцирование оксида азота и/или цитокина, содержащая соединение, представленное формулой

где R^2a представляет атом водорода или алифатическую углеводородную группу;
R^1a, Ar^a, n и группа, представленная формулой

имеют такие же значения, как определено в п.27, или его соль. 29. Фармацевтическая композиция, являющаяся агентом, ингибирующим продуцирование оксида азота и/или цитокина, содержащая соединение, представленное формулой

где R^1а, R^2а и Аr^а имеют такие же значения, как определено в п.28,
и группа, представленная формулой

является группой, представленной формулой

или

30. Фармацевтическая композиция по любому из пп.26-29, которая является средством для профилактики или лечения сердечных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или септического шока. 31. Способ ингибирования продуцирования оксида азота и/или цитокина у млекопитающих, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения, представленного формулой (Iаа) по п.1 или (Iе) по п. 27. 32. Способ профилактики или лечения сердечных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или септического шока у млекопитающих, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения, представленного формулой (Iаа) по п.1 или (Iе) по п.27.

Приоритет по пунктам:
09.03.1998 - по пп.1-20, 25-32;
06.10.1998 - по пп.21-24е