Способ получения производных феноксиалкилкарбоновой кислоты,их солей,сложных эфиров и амидов Советский патент 1983 года по МПК C07C143/74 C07C143/78 

Изобретение относится к способу получения новых производных фенокс алкилкарбоноврй кислоты, которые снижают уровень липидов, а также пр являют тормозящее действие на агрегацию тромбоцитов. Известны производные С13фенокси алкилкарбоновой кислоты общей форму лы А-Л (dHz)n -(Q)-o- j-c:oz .где R, - алкильный радикал; ,2; Z - гидрокси- или алкоксигруппа. Известны также производные 2 7феиоксиалкилкарбоновой кислоты общей формулы /-л -dOlJH- (ЙИг)п -( - : Кч водород или галоид; водород или метоксигруппа водород или метил; окси-, метокси-, этокси. группа; ,пг:1-3. . Указанные соединения.являются структурными аналогами предлагаемых и также понижают уровень липидов в крови, однако не проявляют тормозящего действия на агрегацию тромбоцитов : Цель изобретения - разработка способа получения Производных фенок сйалкилкарбоновЬй кислоты,,понижающ уровень липидов и обладающих ярко- выраженным тормозящим действием на агрегацию тромбоцитов. , Поставленная це.ль достигается те что согласно способу получения производных феноксиалкиЛкарбоновой кис лоты общей формулы OVo-d-cioo ()пКгде R - водород или низший алкильг ный радикал; R,j- алкильный радикал с ат мами углерода, нафтильный радикал, незамещенный Фенильный радикал или замещенный фтором, хлором, низшей алкил-, алкокси-, ацето сигруппой, низшим алкенильным радикалом или низшим ал кенилг или алкильным радика лом и хлором, в параположен Фенильный радикал; одинаковые или различные и означают водород, или низший алкил; , а также их солей, сложных эфиров и амидбв кислоты, основанному на известных реакциях конденсации амина с сульфохлоридом в водной среде C3J и взаимодействия оксисоединений с галоидсодержащим соедцнением в среде органического растворителя С4 3, амин общей формулы H-iT-(dH)n-{O -он: (Hj в где Е - водород или низший алкильный радикал, в котором амино- или оксигруппа. защищена;п. имеет, указанные значения, подвергают взаимодействию в любой последовательности с сульфонилхлоридой общей формулы , где Е имеет указанные значения, и соединением общей формулы R 3 где Е, имеют указанные значения; : X - хлор или бром; У - группа-еоон., в кото. рой Н 4 водород или -НИЗШИЙ алкильный радикал или амидная группа, в присутствии акцептора галогенводородной кислоты и при необходимости соединения общей формулы (i), в котором Е - водород, подвергают алкилированию низшим галогеналкилом в присутствии гидрида натрия и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде сложного эфира,или в виде амида кислоты.; Предлагаемый способ целесообразно осуществлять в две стадии. Кон- денсацию соединений общей формулы (ц) с соединением общей формулы (111) и соединениями общей формулы -(iv) осуществляют предпочтительно таким образом, что сначала блокируют одну из двух.реактивных групп соединения (11) легко отщепляемой защитной группой, полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением (III) или одним из его производных, или с соединением общей формулы (II), снова отщепляют защитную группу, а затем этот реактивный прс 1ежуточный продукт подвергают взаимодействию с еще неиспользованttiM соединением ,общей Формулы (ill) ИЛИ (IV). .Предпочтительной является такая технологическая операция, .в Которой защищенное аминогруппой соединение (iv)сначала вводят в реакцию с соединением (IVJ. Затем пос ле отщепления защитной группы реакц осуществляется с соединением (ill) или с одним из его производных. Вместо свободных аминов можно использовать также их соли. В качестве реактивных производных соединения (щ) используют, в частности, галогениды. Реакции гало генидов сульфокислот с соединениями о.бщей формулы (II) проводят с доба лением вещества, связывающего кислоту , например, ацетата щелочного металла, бикарбоната натрия, карбон I та натрия, фосфата натрия, окиси ка ; ция, карбоната кальция или карбоната магния. Однако эти функции могут взять иа себя также органические :основания, например пиридин или триэтиламин, при этом в качестве инертного растворителя служат, рапр мер, эфир, бензол, метиленхлорид, д оксан или избыток третичного амина. При использовании неорганических кислотосвязующих веществ в качестве реактивной среды используют воду, водный этанол или водный дирксан. Для реакции соединения (IT)с сое динением (IV аминогруппу соединения til) сначала переводят в защи14еннук группу, например в группу фт имида, которую после осуществления реакции можно снова легко отщепить известным способом, иапример с помо|ф 1о гидроксиламииа Однако для аминогруппы можно вводить и другие известные из химии пептидов группы и после осуществления ре акции снова отщеплять. Предпочтительной является блокировка аминогрупп ацильной группой, например фо .мильной или ацетильной, которые пос ле осуществления реакции можно снова легко отщепить с помощью силь ных оснований, например гидроокиси натрия или ксшия, а также с помощью водных минеральных кислот, например соляной. . Ё качестве реактивного соединения (IV)используют, в частности,такое, в котором X - анионсильной ки лоты, например гашогенводородной и сульфокислоты. Кроме того/ благоприятное воздействие на реакцию .оказывает перевод феиольной гидроксильной группы соединения (II)в фенолят, например, взаимодействием с алкоголятом натрия. Реакцию двух компонентов проводят предпочти тельно в теплых растворителях, иапр мер, толуоле или ксилоле,, метнлэтил кетоне или диметилформамиде. В качестве Зё1местителя(111)соеди нения общей формулы (iv). который мож о переводить в группу - COOR, исользуют, например, нитрил-, карбальегид, оксиметил-, аминометил- и, фор-илгруппы. При необходимости дополнительное алкилирование соединения общей формулы (17},где Р - водород, можно осуществлять известными способами, предпочтительно вводя в реакцию соединение, где и - водород. С бшкилгалогенидом или диалкилсульфатом в присутствии кислотосвязукнцего средства, например гидроокиси натрия. Превращение заместителя П, осуществляемое при необходимости непосредственно после конденсации, например, путем омыления эфиров карбоновых кислот ( «4 -алкил ) в соответствующие карбоновые кислоты (йд-водород ) минеральными кислотами или гидроокисями щелочных металлов в полярном растворителе (воде, метаноле, этаноле, диоксане или ацетоне). Омыление осуществляют предпочтительно с помощью сильного основания (гидроокиси натрия или калия) в ёмесИ метанола и воды при комнатной температуре или при умеренно повышенных температурах. И наоборот, карбоновые кислоты можно также этерифицировёть обычным способом или эфир с определенным остатком путем переэтерификации превратить в эфир с другим остатком. Этерификацию карбоновых кислот осуществляют предпочтительно в присутствии КИСЛОГО) катализатора, например хлористого водорода, серной кислоты, п-толуолсульфокислоты или сильно кислой ионообменной смолы. Напротив, аереэтерификации требуют добавки небольшого количества основания, например гидроокси щелочных или щелочноземельных металлов, или алкоголята щелочного металла. Для этерификации карбоксильной группы или для переэтерификации пригодны принципиально все спирты, предпочтительно низпие одноатомные спирты, например метанол, этанол или пропанол, а также многоатомные спирты, например, гликоль или спирты с другими функциональными группами, например этаиоламин или гликолевый эфир. Амиды карбоновых кислот общей форму;гл(1), получают предпочтительно известша ш способами из карбоновых кислот или их реактивных производных, например галогенидов,; эфиров, азидов и ангидридов карбоновых. кислот, в реакции с с1минами. В качестве с1минокомпоненты применяют, например, аммиак, алкиламиНы,диалкиламиныи аминоспирты,например этаноламин и 2-аминопропанол, а также с1минокислоты, иапример .п-аминобензойную кислоту -аланин и другие. Другими ценными амииокомпонентами являются алкил-, арал кил- и арилпиперазин. Для получения солей с фармакологически приемлемыми органическими или неорганическими основаниями, на пример гидроокисью натрия,гидроокис калия, гидроокисью кальция, гидроокисью аммония, метилглюкамином, морфолином или этаноламином, можно осуществлять реакцию карбоновых кис лот с соответствующими основаниями Используют также и смеси карбоновых кислот с соответствующими карбонато или .гидрокарбонатом щелочного метал ла. П р и м (Э р 1. 4-С2-(Бензолсульф ниламино)-этилЗ-феноксиуксусная кис лота . . Способ I. А. Смесь 240 г (1,34 моль N-ацетилтирамина, 370 г (2,68 моль ) безводного -порошкообразного карбоната калия и 2,5 л 2-бутанона в течение 2 ч при перемешивании нагревают до температуры кипения, затем добавляю 266 г (1,47 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты и 1,5 г йодида калия и снова нагревают до температуры кипения. Приблизительно че рез 6 ч реакция прекращается. Реакционную смесь фильтруют, осадок на фильтре промывают ацетоном и объединенные фильтраты упаривалот в вакууме. Осадок растворяют е 1,75 л метиленхлорида. Метиленхлоридннй раствор трижды промывают 300 мл 0,5 н. раствора едкого натра каждый раз и один раз 300 мл воды, высушивают с помощью сульфата натрия и-упаривают в вакууме. В результате получают 321 г (98% от теории ) этилового эфира 4-(2-ацетиламиноэтил -феноксиуксусной кислоты с т.пл.бЬ Таким же путем можно получить эт ловый эфир 4-|2-ацетиламино9тил)-феноксиуксусной кислоты из N-ацеТИлтирамина и этилового эфира хлоруксусной кислоты. Реакцию продолжают 9 ч, выход количественный, . т.пд. 83-84,5°С. Б. Смесь ИЗ 498,6 г (1,845.моль этилового эфира 4-{2-ацетиламиноэтил )-феноксиУксусной кислоты и 2,77 л (5,54 моль ) 2 н. соляной ки лоты перемешивают в течение 8ч при температуре кипения, затем ее охлаждают и приблизительно с 460 мл Юн. раствора едкого натра доводят до рН 6. После охлаждения в ледяной ванне (осуществляют отсасывание. Осадок на фильтре обрабатывают дважды 250 мл воды, быстро отсасывают и сушат в вакууме при 50°С. В результате получают 299,5 г (83% от теории ) 4-(2-аминозтил )-феноксиуксусной кислоты с т.пл. (разлагается ). В,280 г (1,435 моль 4-(2-аминоэтил )-:феноксиуксусной кислоты суспендиоуют в растворе из 2,85 л воды и 436 г (3,157 моль Г безводного карбоната калия и вводят при перемешивании в течение 45 мин 266 г (1,507 моль бензолсульфохлорида. Затем осуществляют перемешивание в течение 2,5 ч при 80°С. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 1 л этилового эфира уксусной кислоты и при перемешивании подкисляют 800 мл 6 н. соляной кислоты. Затем отделяют органическую фазу, экстрагируют водную фазу 1л этилового .эфира уксусной кислоты, объединяют органические фазы и экстрагируют их достаточным для солеобразования -количеством насыщенного раствора бикарбоната натрия. Фильтруют водную фазу и 6 н. соляной кислотой при перемешивании доводят ее до рН 1, при этом осаждается продукт в виде буроватого гранулята.Последний отсасывают, промывают небольшим количеством воды и сушат на возду- : хе. Затем это вещество растворяют Приблизительно в 3 л теплого эфира. При этом остается нерастворенным маслянистый темно-коричневый осадок. Прозрачный раствор эфира сливают и упаривают, при этом получают 312 г (б5% от теории ) бесцветной 4-С2-(бензолсульфЬнилймино7-этил -феноксиуксусной кислоты с т.пл. 117-118°С. Т.пл. после перекристаллизации из толуола 1191200.: Для получения используемого в качестве исходного продукта N-ацетилтирамина можно использовать следующие два способа. 1.Смешивают 64,0 г (0,466 моль) тирамина с 200 мп ацетангидрида, при этс( при спонтанном нагревании образуется прозрачный раствор. Этот раствор заражают несколькими кристаллами N-ацетилтирамина, после чего начинается немедленная кристаллизация. Осуществляют быстрое охлаждение, отсасывание, промывание водой и эфиром и просушивание. Выход 59 г (71% от теории N-ацетилтирамина с т.пл. . Путем выпаривания маточного раствора, растворения осадка в разбавленном растворе едкого натра, фильтрования и подкисления фильтрата получают следующие 5,5 г (6% от теории ) с т.пл. 122-124 с. Перекристаллизованный из уксусного эфира И-аце- тилтирамин плавится при 129-Г51 С. 2.К раствору из 54,9. г (0,4 моль) тирамина и 200 мл пиридина при перемешивании и при 30-35 0 по каплям добавляют г (0,84 моль ) ацетилхлорида. Затем в течение 15 мин нагревают до кипений водяной ванны, после чего охлаждают и выливаю |В смесь воды со льдом. Добавлением концентрированной соляной кислоты осуществляют заметное подкисление затем экстрагируют хлороформом. Раствор хлороформа промывают водой , сушат Нс1Д хлоридом кальция и затем выпаривгиот.. Остается осадок 88,5 г (количественный выход ) диацетилтирамина с т.пл. ЭЭ-ЮО С (перекристаллиэация из бензола ). Затем диацетилтирамин растворяют в 500 мл метанола. По каплям добавлянзт 800 МП (0,8 моль 1 н. раствора едкого кали (при этом i повышается температура Пь/иблизи тельно до ) и затем в течевыдерживают при . Пос I ние 2 ч ле этого охлаждают. слабо подкисляют концентрированной соляной кислотой и в вакууме выпаривают метанол. Продукт кристаллизации отсасывгиот, хорошо промывают водой и просушивают. Выход 58,3 г (81% от теории), т.пл. 131 с (кристалли зация из уксусного эфира;. Способ II. К смеси 15,0 г (0,11 моль)тирам на, 18,0 г (0,22 моль ) безводного ацетата натрия и 250 мл 97%-ного этанола добавляют по каплям 19,3 г (0,11 моль ) бензолсульфонилхлориДа и затем в течение 2 ч нагревают до тем1пературы кипения. Затем в ва кууме удаляют этанол, осадок растворяют водой И водтлй раствор подкисляют 2 н. соляной кислотой. Выпадающий продукт помещают в эфир, еще раз экстрагируют эфиром и объе диненные растворы эфиров высушиваю сульфатом натрия. Затем отгоняют эфир и осадок растирают лигроином. Для очистки растворяют в 2 н. раст воре едкого натра, раствор обрабатывают активированным углем и сно ва выделяют фенол с помощью разбавленной соляной кислоты. ПосЛе пpo 4ывaния водой и просушивания по лучают 23,5 г (77% от теории) (бенэолсульфониламино -этил -фенола о т.ил. . К смеси из 18,0 г (65 ммоль) 4-С2-(бензолсульфониламино )-этил -фенола 5 г (65 ммоль} безводного порошкообразного карбоната Ксшия и 250 мл этанола при температуре кипения и при перемешивании по каплям добавляют 11,9 г (71,5 ммоль I этилового эфира бромуксусной кислоты и поддерживают кипение в течение 2,5 ч. Затем ре акционную смесЬ выпаривают в вакууме, трижды экстрагируют осадок эфяром и упаривают экстракты эфира Остсиощийся продукт перекристаллизо выаают из смеси этилового эфнра укс ной кислоты и лигроина. В результате получают 9,8 г (42% от теории ) эти лового эфира 4-С2-(бензолсульфони амино -этил -феноксиуксусной кислоты с т.пл. б8-70 с. Смесь из 22,1 гСб1 ммоль}этилового эфира 4 -2-бензолсульфониламийо -зтилJ-феноксиуксусной кислоты, 183 мл (183 ммоль 1 н. раствора едкого кали и 250 мл метанола в течение 2 ч выдерживают при 35°С. Затем подкисляют 2 н. соляной кислотой. Выпаривают метанол и оставшийся водный раствор несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные раствори метиленхлОрида промывают водой, просушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Полученный упариванием остаток растирают лигроином и отсасывают, в результате получеиот 17,6 г (86% от теории (бензолсульфониламиноЬэтил J-феноксиуксусной кислоты .с т.кип. 116-118 С. Способ 1117 К охлажденному льдом раствору 19,5 г (75 ммоль ) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтилj-феноксиуксусной кислоты в 250 мл абс. пиридина в течение 1 ч при перемешивании добавляют 1 по каплям 13,3 г (75 ммоль ) бензолсульфохлорида. Затем удаляют охлаждающую ванну и осуществляют перемешивание в течение 2 ч при-комйа;тной температуре. Затем выливают в воду со льдом и подкисляют концентрированной соляной кислотой , при этом , отделяется масло, которое растворяется в эфире. Водный раствор экстрагируют еще несколько раз эфиром, объединенные растворы эфнра просуишвают сульфат я4 натрия и, наконец, упаривают, .Остается 22,5 г (82% от теории )этилового эфира . (бензолсульфоииламино)-гЭтилД- . -феноксиуксусной кислоты с т.пл. 7677°С. Омыление этого этилового эфира в 4- 2- (бензолсульфониламино -этилJ-фёноксиуксусную кислоту проводят как описано выше. А. Изопропиловый эфир (бенл золсульфониламино J-этил3-феноксиуксусной кислоты. Смесь ИЗ 7,28 г (20 ) этилового эфира (бензолсульфониламиноЬэтил J-феноксиуксусной кислоты, 75 мл изопропанола и приблизительно 50 мг изопропилата натрия в течение 12 ч нагревают до температуры кипения, а затем отгоняют изопропанол. Остаток обрабатывгиот 0,5 н. соляной кислотой и эфиром, эфирную фазу высушивгиот и упаривгиот Остающееся масло растирают лигроином и получают 4,5 г (67% от теории) изопроилового эфира 4-{2-(бензолсуль-. фониламино)-этил }-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 56-57 С. Пример 2. 4-2-(4-Метоксибеи- ; золсульфонилс1мино)-этил-феноксиуксусг.. ная кислота. К раствору 11,2 г (50 Ммоль) этилового эфира 4- (2-аминоэтил) -феноксясуксусной кислоты в 125 мл абс. пиридина в течение 5 мин при по каплям добавляют смесь 10,35 г (5Q ммоль 4-метоксибензолсульфонилхлорида и 50 мл пиридина, оставляют до достижения комнатной температуры и затем выдерживают в течение 45 мин при . Затем в вакууме упаривают до достижения половины объема, выливают в воду сольдом и подкисляют соляной кислотой. Выпадающую вязкую массу растворяют в толуоле и этот раствор в толуоле последовательно экстрагируют разбавленной соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия и водой, После высушивания над хлоридом к:альция упаривамт в вакууме и остаток растирают небольшим количестве эфира, при этом наступает кристаллизация4 Продукт отсасывают и перекристаллизовывают из очень малого количества эфира. В результате получают 13,0 г (66% от теории ) этилового эфира 4-С2-С4-метоксибензрлсульфониламино)-этил j-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 82-83 С,

При наличии 4-С2-(4-метоксибёнзолсульфониламинр)-этил 3-феноксиуксусЬой кислоты ее этиловь1й эфир можно также синтезировать следующим образом .

Кислоту растворяют в 20-кратном весовом количестве абс. этанола и с поверхности осуществляют обработку сухим хлористым водородом, при этом почти до насыщения поддерживают температуру БО-бО с. Затем температуру 50-60°С поддерживают следующие 30 мин после чего упаривают в вакууме и желтоватый вначале маслянистый остаток перекристаллизовывают из эфира. Выход приблизительно 90% , от теории. .

К раствору 11,8 г (30 ммоль) этилового эфира 4-t2-(4-метоксибензолсульфониламино)-этил -феноксиуксусной .кислоты и 70 мл этанола по каплям добавляют 70 мл (70 ммоль) 1 н. раствора едкого кали и затем в течение 5 ч .выдерживают при 35-40°С. Затем в вакууме отгоняют этанол и водный pacTjaop экстрагируют эфиром. Добавление 35 мп 2 н. соляной кислоты приводит к выделению бесцветного осадка, который отсасывай) и перекристаллизовывают из разбавленной уксусной,кислоты. Выход составляет 8.66 г (79% от теории) 4- 2- (4- метокСибензолсульфониламино)-этйлЗ-феноксиуксусной кислоты ст.пл..103°С.

Приготовление необходимых для реакции .этилового эфира 4-(2-аминоэтил)-ф1еноксиуксусной кислоты или его гидрохлорида можно осуществлять двумя путями.

А. Из 4-(2-aминoэтил)-фeнoкcиyкcycнoй кислоты и этанола.

В охлажденный () .раствор 67,2 г 4-(2-аминоэтил)-феноксиуксусной кислоты и 672 мл абс.. этанола при перемешивании вводят сухой газ НС1 до насыщения. После, простоя в течение ночи раствор упаривают При .30°С. Кристаллический осадок для просушки сначала оставляют на воздухе, а затем просушивают над гидроокисью калия. Выход составлят 85,6 г (96% от теории) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-амиНоэтил)-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 158-160 с (изопропанол) . Свободное основание в виде вязкого масла очень быстро конденсируется. .Б. Через 4-С2-(фталимидо)-этил -фенол.

Смесь 137,1 г (1 моль) тирамина, 148,1 г (1 моль) ангидрида фталевой кислоты, 13 МП триэтиламина и 2 л толуола нагревают при кипении на водоотсекателе до тех пор, пока не выдели ся теоретическое количество воды. .Затем охлаждают и осадок отфильтровывают. Получают 259 г (97% от теории }4-2-(фталимидо)-этил-фенола с т.пл. 223-226°С. После перекристаллизации из изопропанола это вещество плавится при 228-230 с.

34,7 г (0,13 моль) (фталимидо ) -этил 3-фенола и 35,9 г (0,26 моль) безводного порошкообразного карбоната калия в 300 мл сухого ацетона в течение 2 ч при перемешивании нагревают до температуры кипения. Затем добавляют 31,8 г (0,19 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты и 0,2 г йодида калия и снова в течение 8 ч поддерживают температуру кипения. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и объединенные фильтраты упаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают 0,5 н. раствором едкого натра и водой, просушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход составляет 38,8 г (83% от теории) этилового эфира 4-С2-(фталимидо)-этил -феноксиуксусной кислоты с температурой текучести 104-106С.

35,3 г (0,1 моль) этого эфира растворяют в 1 л кипящего этанола и в горячем состоянии смешивают с 7,5 г (0,15 моль) гидра3ИНГИдрата. аствор оставляют на ночь, подкислят небольшим количеством концентрированной соляной кислоты и упаривают. садок перемешивают в 1 л воды, отильтровывают нерастворимое и водный фильтрат упаривают. Полученный упарианием остаток при добавлении угля ерекристаллизовывают из изопропанола. Получают 17,2 г (66% от теоии ) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтйл)-феноксиуксусной кислоты Стемпературой текучести 157160С. Приме р 3. .4-С2-( 4-Фтор6енэо сульфониламино)-этил}-феноксиуксусная кислота. В смесь 160 мл абс. пиридина 11,1 г (70ммоль) порсйикообразного безводного карбоната калия и 20,3 г (80 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 4--(2-аминоэтил)-фёноксиуксусной кислоты добавляют по каплям, при lO-lS C г (84 ммоль) 4-фторбе зсшсульфонилхлорида. После этого перемешивают в течение 30 мин при ЗО/С, а затем в .течение 5 мин при , после чего охлажда.от и вылива , ют в воду со льдом. Подкисляют кон центрированной солйной кислотой и i осахзденыое вещество экстрагируют : метиленхлоридом. После сушки над ; сульфатом натрия раствор в метилен хлориде уупаривают и остаток после выпаривания перекристаллизовывают из смеси метанола с водой. Получают 25,5 г (84% от теории) этилового эфира 4-С2-(4-фторбензолсульфонил амийо)-этил}-феноксиуксусной кислоты о т.пл. 75-78°С. Гидролизом этилового эфира по айалогии с примером 2 получают 87% (от теории) (4-фторбензолсульфониламино)-этйл -феноксиуксусной кислоты, с . 206-208 С. Для получения соли натрия суспендируют 7,46 г (21,1 моль) кислоты в 150 мл метанола, нагревают при близительно до и добавляют 21,1 мл 1 и, раствора едкого натра. После этого .упаривают в вакууме, остаток растирают ацетоном, отсасыBcUOT и промывают ш етОном. Выход составляет 7,8 г, т.пл. 260-270 С (разлагается).. Аналогичным образом реакцией гидрохлорида этилового эфира 4-(2 аминоэтил)-феноксиуксусной кислохы с соответствукицими сульфонилхлор дами в присутствии пиридина и карбо ната калия получают следующие в&фе ства: : ;. ;. .:. . -, А. Э,тиловый эфир (метансуль фониламино)-этилЗ-феноксиуксусной кислоты в виде вязкого масла, выход 65% -(от теории) максимум ИКС:3290, 1750, 1608 из иего гидролизом получают (мётансуль фониламино)-этил -феноксиуксусную кислоту, т.пл. 142-143 с, выход 77% (от ). Соль натрия: т.пл. (разлагается). Б. Этиловый эфир 4-(;2-(п-толуолеульфониламино)-этил}-феноксиуксусной кислотыг Т.пл. 66-67 С (из этанола); 74% (от теории), и из этого вещества гидролизом, получают 4- Сз- (п -толуолсульфониламиио )-этил -феноксиуксусную кислоту, т.пл.119120 С выход 93% (от теории),. Соль ЗЗО натрия в виде моногидрата: т.пл.245247 с. В. Этиловый эфир 4-С2(1-нафталинсульфониламино -этил3-феноксиуксусной кислоты, т.пл. lOS-loe C (из этанола, выход 65% (от теории), и.из него гидролизоь. получают 4- 2- 1-нaфтaпинcyльфoнилa lинo -этил -феноксиуксусную кислоту, т.пл. 119-120 С (уксусный эфир + лигроин), выход 92% (от теории). Соль натрия: т.пл. 238239С. Г. Этиловый эфир (стиролсульфониламино)-этил -феноксиуксусной кислоты, т.пл. б2-63 с (уксусный эфир + лигроин), выход 71% (от теории ), и из этого вещества гидролизом получают 4-С2-(стиролсульфониламино)-этил -феноксиуксусную кислоту, т.пл. l4l-142c (ацетон + вода), выход 85%(от теории). Д. Этиловый эфир (4-хлорстиролсуЛьфониламино)-этил3-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 91-92 0 (уксусный эфир + лигроин), выход 76% (от теории), и из зтого вещества гидролизом получают 4-С2-(и-хлорстиролсульфониламино)-зтил -феноксиуксусную кислоту, т.пл. 147-148°С (уксусный эфир + лигроин), выход 69% (от теории). Е. Этиловый эфир ( lt-хлорбензолсульфониламино)-этил 3-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 62-61 С (эфир), выход 66% i( от Теоретического), Из этого вещества гидролизом получают 4-С2-( -хлорбензолсульфонилсииино)-этил -феноксиуксусную кислоту, т.пл. 127-128 с (ацетон -f вода), выход 62% (от теории). П р и м е р.4. 4-(Бeнэoлcyльфoнилaминoмeтшl)-фeнoкcиyкcycнaя кислота. К раствору 15,9 г (0,1 моль) 4-оксибензиламиногидрохлорида в 100 МП абс. пиридина при охлаждении добгшляют по каплям 15,7 г (0,2 моль) ацетилхлорида. Затем в течение 1 ч перемешивают при 20С, после чего в течение 15 мин нагрев т на кипящей водяной бане, в теплом состоянии выливают в воду со льдом и подкисляют концентрированной соляной КИСЛОТОЙ. Затем экстрагируют хлорофоцяуюм, раствор в хлороффме просушивают сульфатом натрия и упаривают. Полученный продукт растворяют в уксусном эфире. После добавления лигроина выделяется чистый 4-(ацетаминометип-фенш1)-эфир уксусной кислоты. Выход 18,86 г (91% от теории); т.пл. 78-79 С. Смесь 106,8 г (0,515 моль) 4-(ацетаминометил-фенил)-дфир уксусной кислоты, 800 мл метанола и 1030 мл 1 и. раствора едкого кали в течение 2 ч нагревают до 50 С, в вакууме отгоняю;г метанол и подкисляют соляной кислотой. После сгущения водного раствора отсасывают и промываю этанолом. В результате получают 55,8 г (66% от теории) 4-(ацетаминометил)-фенола с т.пл. 132-133 С. Смесь 150,0 г (0,908 моль) 4-(а г1минометил)-фенола, 250,9 г (1,816 моль) безводного порошкообразного карбоната калия и 3 л 2-бу танола в течение 2 ч нагревают до температуры кипения, немного охлаж дают и добавляют 5 г йЪдида калия и ,1 г (if 462 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты. Затем при перемешивании в течение 4 ч по держивают температуру кипения, пос ле чего охлаждают, фильтруют и оса док на фильтре промывают ацетоном. Объединенные фильтраты упаривают а вакууме. Полученный при упаривании остаток растирают эфиром, отсасывают и перекристаллизовывают и изопропанола. Выход 211,2 г (92% от теорий) этилового эфира 4-(ацет аминометил )-феноксиуксусной кислот с т.пл. 93-94°С. Смесь 725 мл этанола, 125 г (0,5 моль) этилового эфира 4-(ацет аминометил)-феноксиуксусной кислоты, 280 г (5,0 Моль I гидроокиси ка лня и €00 мл воды в течение 14 ч выдерживают при температуре кипения, затем охлаждают и концентриро ванной соляной кислотой доводят .рН до 4. Отсасывают, осадок на филь ре промывают водой и. перекристалли вывают из водного этанола. В резуль тате получают 73,4 г (81% от теории 4-(аминометил)-феноксиуксуснс)й кислоты с т.пл. (разлагается). Гидрохлррид имеет т.пл. 252-253°С. Прк охлаждении в ледяной ванне г смесь 89,0 г (0,491 моль) 4-(амино метил)-феноксиуксусной кислота и 890 мл абс. этанола вводят до насыщения сухой хлористый водород. Зате перемешивают в течение 12 ч при ком натной температуре, при этом медлен . но образуется прозрачный раствор, после чего упаривают в вакууме. Получают 115,3 г (96% от теорий) гидрохлорида этилового эфира 4-(ами оНометил)-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 189-190°С. К раствору 24,57 г (0,10 моль) гидрохлорида этилового эфира 4-(ам нометйл).-феноксиуксусной кислоты в 250 мл айЬ. пиридина при перемеши-. вании и температуре добавляют по каплям 35,32 г (0,2 моль) бензил сульфонилхлорида, затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и выливают в воду со льдом. Водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, затем экстрагируют эфиром и хлороформом. Объединенные экстракты промывают разбавленной соляной кислотой, просушивают и упаривают в вакууме После перекристаллизации из изопропанола остатка, полученного упариванием, получают 30,0 г (86% от теории),этилового эфира 4-(бензолсульфониламинометил)-феноксиуксусной кислоты с т.пл.110lll C.Смешивают 20,96 г (60 ммоль) этилового эфира 4-(бензолсульфониламинометил)-феноксиуксусной кислоты с 250 МП метанола и 180 мл (0,18 моль) II н. раствора едкого кали. Темнокрасный раствор перемешивают в тече вне 2 ч при комнатной температуре, затем подкисляют солянор кислотой. Затем в вакууме отгоняют метанол и охлаждают. Выпавшие кристаллы отсасывают, проливают водой, просушивают и перекристаллизовывают из .изопропанола. Выход 13,84 г (72% от теории) 4-(бензолсульфониламиноэтил)-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 142-143°С. Аналогичным способом реакцией этилового эфира 4-аминофеноксиуксусной кислоты с соответствугощими сульфонилхлоридами в присутствии пиридина получают следующие вещества: этиловый эфир 4-(бензолсульфониламино)-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 127-128 с (уксусный эфир), выход 74% (от теории), и. из этого вещества гидролизом получают 4-(бензолсульфониламино)-феноксиуксусную кислоту, т.пл. 157-158°С (ацетон + вода), выход 92% (от теории) . П р и м е р 5. 2-{4-С2-(4-хлорбензолсульфониламино)-этил J-фенокси -2-метил-пропионовая кислота. Смесь 44,8 г (0,25 моль) Н-ацетилтирамина, 69,5 г, (0,5 моль) безводного порошкообразного карбоната калия и 750 мл абс. 2-бутанола при перемешивании в течение 2 ч нагревают до температуры кипения, затем добавляют 73,2 г (0,375 моль) этилового эфира 2-бром-2-метил-пропионовой кислоты и 1 г йодида калия и снова нагревают до температуры кипения. После 40 и 70 ч кипения соответственно добавляют по 35 г карбоната йалия и по 36,6 г этилового эфира 2-бром-2-метил-пропионовой кислоты. После 130 ч общей продолжительности реакции сгущаютв вакууме, выливают в воду со льдом и теперь экстрагируют эфиром. Экстракт эфира трижды промывают 0,5 н. раствором едкого натра, а затем водой, просушивают над хлоридом кальция и упаривают. Остается 83,8 г маслянистого остатка, который еще содержит этиловый эфир 2г-бром-2-метил-пропионовой кислоты. Это масло в течение 5 ч выдерживают в вакууме 0,1 торр при ,затем охлаждают . Образовавшаяся.совокупность кристаллов и маточного раствора промывается лигроином и просушивается. Выход 69,8 г (95% от теории ). Т.пл. не совсем чистого этилового эфира 2-С4-(2-aцeтaминoэтил)-фeнoкcи J-2-метил-пропионовой кислоты 51-52с.

jJacTBop 119,1 г (0,407 моль) этилового эфира 2-С4-(2-ацетаминоэтил)-феноксиJ-2-метил-пропионовоЙ кислоты в 750 мл спирта смешивают с раствором 224,4 г (4;0 моль) гидро окиси калия в 800 мл воды и в течение 8 ч нагревают до температуры кипения. При охлаждении добавляют 4,0Смоль ) хлористого водорода (например, в виде 2 н. соляной кислоты), охлаждают сильнее и через некоторое время отсасывают осажденные кристаллы. Последние промывают водой и про;сушивают. Вьдход 48,4 г (53% от тео

|рии), Т.пл. 274с (разлагается).

j Из маточного раствора после отгон ки спирта и охлаждения получают :

32,5 г (36% от теории) с т.пл. 263270 С. Необработанную 2-{4-(2-амино этил)-фенокси Д-2-метил-пропионовую кислоту перекристаллизовывают из спирта и воды (4:1 об.) , т.пл. . Гидрохлорид плавится при 187-189с. : .

Раствор 58. г (0,26 моль) ука- занной карбоновой кислоты в 600 мл абс. этанола при перемешивании и охлаждении льдом обрабатывают с поверхности сухим хлорис.тым водородом до насыщения. Затем исходную смесь закрывают и оставляют на 12 ч стоять. Затем в вакууме удаляют спирт и хлористый водород. К остатку добавляют воду, трижды экстрагируют эфиром, делают водный paiCTBop щелочным .и экстрагируют его хлороформом. Экстракт в,хлороформе промывают в небольшом количестве вода, просушивают над карбонатом калия и упа-; ривают. Дистилляцией остатка прк 125-128°С и давлении 0,1 торр полУ4aipT 53,2 ( 82% . от теории) бесцвет-г него этилового эфира (2-аминоэтил)-фенОкси -2-метил-пропионовоЙ кислоты. Чистый продукт, полученный при газовой хроматографии, имеет коэффициент преломления тг

1,5075. : ; .

Реакцией этилового эфира (2-аминоэтил)фенокси -2-метил-пропиОнрвой кислоты с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом аналогично примеру 2 получают в виде вязкого масла бесцветный этиловый эфир 2-{4- 2-(4-xлopбeнзoлcyльфoнилaминo ) -этил jf-фенокси -метил-пропионовой кислоты, выход 69% (от теории), и из этого вещества гидролизом - 2-{4- 2-(4-хлорбензолсульф6ниламино)-этил -фенокси -2-метилпропионрвую кислоту. Выход .67% (от теории), т.пл. (ацето Аналогично получают этиловый эфир

2,4-2-бeнзoлcyJ ьфoнилaминo-этил-фeнoкcи j -2-метилпропионовой кислоты из этилового .эфира (2-аминоэтил-феноксиJ-2-метил-пропионовой киЬлоты и бензолсульфонилхлорида, т.пл. 66-67с (иэопропанол + лигроин), вуход 71% (от теории), и из этого вещества гидролизом - 2-{4- 2-(бензолсульфониламино)-этил}-фенокси -2-метилпропионрвую кислоту, т.пл. 128129 с (уксусный эфир + лигроин), выход 85% от теории.

П р и м е р б. (Бензолсульфониламино)-этил 3-феноксиацетамид.

Смесь 67 г (0,2 моль) (бен эолсульфонилг1мино)гэтил}-феноксиуксусной кислоты, .400 мл бензола и 71,5 г (0,6 моль) тионклхлорида 4Ч нагревают до температуры кипения Затем бензол и избыточный тионилхлорид.отгоняют в вакууме. Выход сы рого продукта - количественный. После перекристаллизации из метиленхлорида получают 61 г (86% от теории) 4-С2-(бензолсульфониламйио)гэтил -фенокси-ацетилхлорида с т.пл. 78, В данном случае мОжно работать без добавки бензола, т.е..с чистым тионилхлоридом.

При перемешивании к раствору 10,6 г (30 ммоль) (бензолсульфониламино)-этил3-феноксиацетилхлорида в 100.МЛ абс. диоксана при комнатной температуре дрбавляют 3,3 мл концентрированного раствора аммиака, быстро нагревают до 40с и охла1ждают. Затем содержимое колбы выливают в воду со льдом. Отсасывают, осадок на фильтре промывают водой и обрабатывают раствором бикарбоната натрия. После.отсасывания и промывания водой осуществляют перекристсшлизацию из ацетона. Выход 7,2 г (72% от теории) 4-С2-(бензолсульфониламино)-этил -фёноксиацетамида, т.пл. 118-119С, Реакцией (бензолсульфониламино)-этил -феноксиацетилхлорида с соответствующими амкыамя получают следующие амиды: . .

А. (БензолСульфРяиламино)-этилЗ-Фeнoкcиaцeтaншшдv К раствору 7,08 г (20 ммоль) хлорида кислоты в 35 мл абс. бензола при перемешивании по каплям добавляют 3,73 г (40 ммоль) анилина, быстро нагревают до и затем отгоняют бензол. К остатку добавляют метиленхлорид и разбавленную соляную кислоту, силно взбалтывают и разделяют растворы Раствор в метиленхлориде промывают 2 н. соляной кислотой и водой, просушивают и упаривают. После пере .кристаллизации из уксусного эфира получают 5,58 г (68% от теории) про.дукта с т.пл. 123 С.

Б. 2-Этоксикарбонил-этиламид (бензолсульфониламино)-э ил -феноксиуксусной кислоты.К смеси 4,бог

(30 ммоль) гидрохлорида этилового эфира /S -аминопропионовой кислоты, 4,1 г (30 ммоль) порошкообразного карбоната .калия в 100 мл абс. пиридина после 20 мин перемешивания при охлаждении льдом по каплям добавляют г (30 ммоль) хлорида кислоты. Нагревают до , а затем в течение 30 мин до 50 С, охлаждают и выливают приблизительно в 500 МП водыСО льдом. Добавлением соляной кислоты доводят рН до 5,5, затем экстрагируют метиленхлоридом. Раствор в метиленхлориде несколько раз промывают разбавленной соляной кислотой, затем раствором бикарбоната натрия и водой, просушивают сульфатом натрия и упаривают. Остается 10,5 г (81% от теории) маслянистого 2-этоксикарбонил-этиламида (бензолсульфониламино)-этил -феноксиуксусной кислоты с коэффициенте преломления « 1,5490.

АналЬгично примеру 2 гидролизом из этого продукта получают 2-карбоксиэтиламид (бензолсульфониламино)-этил -феноксиуксусной кислоты, т.пл. 64-б5 С.(ацетон + вода), выход 86% (от теории).

В 4-Этоксикарбонил-анилид (бензолсульфониламино)-этил -фенЬксиуксусной кислоты получают аналогично(2 / из хлорида кислоты, и гидрохлорида этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, т.пл. 157-158°С (уксусный эфир), выход 72% от теории, и из этого продукта гидролиэ 1 - 4-карбоксианилид 4-С2-(бензолсульфониламино)-этилЗ-феноксиуксусной кислоты, т.пл, 186-185 с (ацетон + вода). Выход 65% от теории. -,

Г. 4-(Этоксйкарбонилметиленокси)-фенэтидамид (бензолсульфониламино)-этил -феноксиуксусной кислоты получают аналогично (2 ) из хлорида кислоты и 3|тилового эфира 4-(2-аминоэтил)-феноксиуксусной кислоты, т.пл. 97-98 С (уксусный эфир), выход 68% от теории, и из этого продукта гидролизом - 4-(карбоксиметиленокси)-фенэтилаиид (бензолсульфониламино )-этилJ-фе ноксиуксусной кислоты, . 148-149°С (вода -f ацетон/.

выход 60% от теории.

Приме р 7. (н-Октансульфониламино)-этилJ-феноксиуксусная

кислота.

Суспендируют 26,1 г (0,1 моль) гидрохлорида этилового эфира 4-(2-аминоэтил)-феноксиуксусной кислоты и 21,3 г (0,1 моль) Н-октансульфонилхлорида в 400 мл бенэола, при очень сильном перемешивании по каплям добавляют раствор из 27,6 г (0,2 Моль) карбоната калия и 400 мл воды, перемешивают 10 мин и затем разделяют растворы. Раствор в бензоле промывают водой, просушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме.

После перекристаллизации из уксусного эфира получают 32,6 г (82% от теории) этилового эфира (н-октансульфониламино5-этйл -Феноксиуксусной кислоты с т.пл. 65-66 С (уксусный эфир).

Смесь 15,4 г (38 ммоль) этилового эфира, 38 МП 2 н. раствора ед|кого кали и 38 мл этанола 3 ч вы держивают при . Затем в вакууме этанол отгоняют, подкисляют соляной кислотой, отсасывают, и перекристаллизовывают из смеси воды с диоксаном. В результате получают 12,4 г 8В% от теории) (н-октансульфониламино)-этил 3-фе ноксиуксусной кислоты, с т.пл. .

П р и м е р 8. 4-12-(н-гексадёкансульфониламино)-этил3-феноксиуксусная кислота.

К смеси 4,4 г (16,9 моль) гидрохлори а этилового эфира 4-(2-аминоэтил)-феноксиуксусной кислоты, 50 мл бензола и 6,8 г (68 ммоль) триэтиламина при перемешивании и температуре по каплям добавляют 5,5 г (16,9 ммоль;) н-гексадекансульфонилхлорида, перемешивают 2 ч в ледяной ванне и оставляют на ночь при 20С. Затем выливают в воду со льдом подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Раствор в эфире промывают водой, просушивают сульфатом натрия, упаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 5,8 г (67% от теории) этилового эфира 4-С2-(н-гексадекансульфониламино)-этил -феноксиуксусной кислоты с т.пл. 91-92 С.

Гидролиз эфира осуществляют аналогично примеру 7с помощью водного раствора едкого кали в метаноле. Выход 68% (от теории) (н-гексадекансульфониламино)-этил -феноксиуксусной кислоты с т.пл. 137,5138 с (этанол).

П р им е р 9. Способом,описанным в примере 3 греакцией гидрохлорида этилового эфира (би4Ино&тил)-3-фенрксиуксусной кислоты с соответствующими сульфонилхлоридами в присутствии пиридина и карбоната калия получают:

А. Этиловый эфир 4-С2-(2-фенил-этансульфонИламино)-этил -феноксиуксусной кислоты в виде вйзкого масла продукт выход 76% (от теории), и из этого продукта гидролизом получают 4-С2-(2-фенил-этансульфониламино)-этил феноксиуксусную кислоту с т.пл. 124-125 с (этанол + + 10% .воды), выход 74% (от теории).

Б. Этиловый эфир 4- 2т-Г2-(4-хлорФенил )-этилсульфониламино}-этил J-4-феноксиуксусной кислоты в виде вязкого масла (необработанный продукт) выход 57% (от теории), и и этого продукта гидролизом 4- 2-t2-(4-хлорфенил)-этансульфонил миноЗ-этил -феноксиуксуснуй кислоту, т.пл. 128-130 с (уксусный эфир + лигроин), выход 73% (от теории). В. Этиловый эфир 4-С2-(4-ацетилбе золсульфониламино)-этил3-фенокси уксусной кислоты, т.пл. 113,5-114 С (уксусный, эфир + лигроин), выход 52 (от-теории), и из этого продукта : гидролизом 4-С2-(и-ацетилбензолсуль :фониламино)-зтил -феноксиуксусную кислоту с т.пл. (ацетон), выход 63% (от теории). П р и м е р 10. (1-Окси-2-пропил амид )- 4- С2- ( бензолсульфониламино )-этил}-феноксиуксусной кислоты. К смеси 5,4 г (72 ммоль) 1-оксй-2-амино-пропана и 35 мл воды в течение 2 ч при 0-5°С добавляют по ка лям раствор 6,4 г (18 ммоль) 4-f2-, -(бензолсульфониламино)-этил}-фенок -ацетилхлорида в 25 мл абс.бензола, при этом медленно образуетсяосадок :После простоя в течение ночи при отсасывают, осадок на фильтре промывают разбавленным раствором ед кого натра, затем водой и просушивают. После перекристаллизации из уксусного эфира получают 5,2 г (74% от.теории) продукта с т.пл. 9О-91 С При м ер 11. 4- 2-(N-Метил- -бензолсульфониламино)-этилJ-феноксиуксусная кислота. К смеси 9,1 г (25 ммоль) этилового эфира 4-C2-(бeнзoлcyльфoнилaми вo)-этил -феноксиуксусной кислоты, 50 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и 50 мл абс. толуола добавляют 0,6 г (25 ммоль) гидрида натрия в виде суспензии минерального масла и затем перемешивают в течение 2 ч при . Затем охлаждают, добавляют смесь из 10,б (75ммоль) метилйодида и 10 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты, пёремеишваю в течение 15 мин при , а затем 3 ч. выдерживают при . После охлаждения выливают в воду со льдом соляной кислотой доводят рН. до 3 и экстрагируют несколько раз с по:мощью толуола. Раствор,в толуоле упаривают, остаток, полученный упариванием, подвергают хроматографии с помощью силикагеля/толуола. Получают 3,9 г (41% от теории) этилового эфира 4-С2-(М-метил-бенэол- сульфониламино) -этил -феноксйуксусной кислоты, чистого в виде бесцвет ного масла. Коэффициент пpeлo глeния t, 1,5440. Аналогичным образом получают из амида бензолсульфокислоты и этило. iBoro эфира 4-(2-брок 1етил)-феноксиуксусной кислоты этиловый 4-С 2-(бензолсульфониламино)-этил 3-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 6В-70°С. Пример 12. (Бензолсульфониламино) -пропил -феноксиуксусная кислота. Смесь 14,5 г (75 ммоль) 4-(3-ацетамино-пропил)-фенола, 16,8 г (122,5 ммоль) порошкообразного карбоната калия и 150 мл бутанона-2 в течение 2 ч выдерживают при температуре кипения, затем добавляют 20,6 г (122,5 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты и на кончике шпателя иодида калия и выдерживают в течение 6 ч при . Затем отсасывают и фильтрат упаривают в вакууме, а для отделения избыточного бромуксусного эфира помацают в вакуум, создаваемый масляным насосом. Остаток, полученный, упариванием, растворяют в метиленхлориде и экстрагируют холодным 0,5 н.-раствором едкого натра, затем водой. После просушки сульфатом натрия, упаривают и путем охлаждения при добавлении эфира осуществляют перекристаллизацию. После перекристаллизации из эфира пЬлучают 14,9 г (71% от теории) Этилового эфира 4-(3-ацетамино-пропил)-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 57-58С. . Смесь 16,2 г (58 ммоль) этилового эфира 4-(з-ацетамино-пропил)-феноксиуксусной кислота, 100 мл этанола и 100 мл вода, а также 32,5 г (0,58 моль) гидроокиси калия в течение 16 ч выдерживают при температуре кипения. Затем охлаждают, с помощью 6 н. соляной кислоты доводят рН до 6,5 и образующийся песочного цвета осадок отсасывают. После прокы-. вания водой и просушки получат 12,0 г (количественный выход) 4- (3-аминопропил) -феноксиуксусной кислоты с т.пл. , Смесь 9,7 г (46,5 ммоль) 4-(3-аминопропил )- фенок сиуксусной кислоты, 6,9 г (50 ммоль) карбоната калия и 100 мл воды нагревают до 80с и при этой температуре по каплям добавляют 8,5 г (48 ммоль) бенэолсульфохлорида. Затем при 80 С выдерживают еще 2 ч, после чего охлаждают и с помощью 2 н. соляной кислоты Доводят рН до 2. Выпадающий осадок отсасывают, просушивают и перекристаллизоВ ;айаЮТиз уксусного эфира, а потом Э ледяной уксусной кислоты. Получают 8,26 г (51% от теории) (бензолсульфониламино ) -пропил J-феноксиуксусной кислоты с т.пл. 14б-147 с. П р и м е р 13. 2-С4-(4-Хлорбензолсульфониламино) -фенокси }- 2-метилпропионовая кислота. Смесь 139,1 г (1 моль) 4-нитрофенола, 1 л бутанона-2 и 2Р7,3 г (1,5 моль) порошкообразного безводного карбоната калия при перемешивании в течение 2 ч выдерживают при температуре кипения, затем добавляюТ 292,5 г (1,5 моль) этилового эфира 2-бром-2-мвтилпропионовой кислоты и 92 ч выдерживают при температуре кипения. После добавления следующих 69/1 г (0,5 моль) карбоната калия и 97,5 г (0,5 моль) этилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты 2С ч перемешивают при температуре кипения. Затем отсасывают. Фильт рат упаривают в вакууме (для устранения избыточного бром эфира подключают к высокому вакууму); продукт, полученный упариванием, помещают в эфир, фильтруют и эфирную фазу несколько раз экстрагируют 1 н. раствором едкого натра. После нейтрального промывания и просушивания упаривают, при этом получают 153 г (60 от теории) маслянистого необработан ного Продукта, После дистилляции при 155,5-156 С (0,05) получают в виде желтого масла чистый этиловый эфир 2-метнл-2-( -нитрофенокси)-пропионовой кислоты с выходом 46%. Коэффициент преломления nj, 1,5288 смесь 50,6 г (0,2 моль Г этиловог эфира 2-метил-2-(4-нитрофенокси)-пропионовой кислоты, 500 мл этанол и приблизительно 20 г 5%-ного палладиевого угля гидрируют в качалочн колбе при комнатной температуре и нормальном давлении-до тех пор, пока не будет поглснцено необходимое к личество водорода, Затем отсасывают упаривают жидкую фазу и с количественным выходом получают в виде дис тиллируемого масла сырой этиловый эфир 2-4-аминофенокси -2-метилпропи новой кислоты, т,кип. 134-135С при 0,05, коэффициент прелсяАления 1,5034. Т.пл. гидроклорида 15 Омылением сырого эфира с помощью 1 г раствора едкого кали в этаноле аналогично примеру 2 получают кристаллическую 2-С4-( 4-хлорбензолсульфо.ниламино) -фенокси -2-метилпропион вую кислоту с Т.пл. 146,5-147 С (уксусный эфир + лигроин), выход 91% (от теории). Аналогичным образом получают: А. Этиловый эфир (4-хлорсти ролсульфониламино)-феноксиJ-2-метилпропионовой кислоты из п-хлорэтирол-сульфонилхлорида и этилового эфира 2-(4-аминофенокси)-2-метилпропионовой кислоты, Т.пл, (уксусный эфир), выход 87% (от теории ), Путем гидролиза из него полу чают (4-хлорстиролсульФонилами но)-фенокси J-2-метилпропиоыовую кис лоту, Т.пл. 172-173с (уксусный эфир). Выход 73% (от теории). Б. Этиловый эфир 2-{4- 2(1«-хлйрстиролсульфониламино) -этил j-феноксиЗ-2-метилпропионовой кислоты из п-хлорстиррл-сульфонилхлорида и этилового эфира (2-aминoэтил)-фeнoкcи J- 2-метилпропионовой кислоты, бесцветное масло, 1,5625, и из этого продукта гидролизом 2-{4-С2- (1 -хлорстиролсульфониламино) -этил II-фенокси -2-метилпропионовую кислоту, Т.пл. 148-149 с (бензол), выход ,76% (от теории). В; Этиловый эфир 2-{4-{2- 2-(-xлopфeнил)-этaнcyльфЬнилaминojr -этил}-феноксиЗ-2-метилпропионовой кислоты из 2-(и-хлорфенил)-этан|Сульфонилхлорида и этилового,эфира 2-L 4-(2-аминоэтил)-фенокси J-2-метилпропионовой кислоты, бесцветное масло, выход 77% (от теории), и из этого продукта гидролизом 2- 4-{2-С2-(4-хлорфенил)-этансульфониламино этил -феноксиЗ-2-метилпропионовую кислоту, Т.пл. 138-139с (уксусный эфир + лигроин), выход 53% (от теории) . П р и м е р 14. Смесь 17,92 г (0,1 моль) 4-(2-ацетаминоэтил)-фенола, 17/3 г (0,125 моль) порош/кообразного карбоната калия и 150 мл 1гбутанола-2 перемешивают в течение и ч при температуре кипения, затем добавляют 27,9 г (0,125 моль) этилового эфира 2-бромгексановой кислоты и на кончике шпателя йодида калия и выдерживёиот еще 28 ч при.температуре кипения. Затем отсасывают и фильтрат .упаривают в вакууме. Растворяют в эфире, эфирный раствор экстрагируют 2 н, соляной кислотой, ВОДОЙ, 0,5 н. раствором едкого натра и снова водой, сушат над сульфатом натрия и упарившот. В результате получат ют 32,1 г {количественный выход) этилового эфира (2-ацетаминоэтил)феноксиJ-и-гексановой кислоты в виде бесцветного масла, коэффициент преломления п j 1,5010 . Смесь 25,7 г (80 ммоль) этилового эфира (2-ацетаминоэтил}-фенокси -Н-гексановой кислоты, 150 мл воды, 150 мл этанола и 44,9 г (0,8 моль) гидроокиси калия в течение 16 ч выдерживсшт при температуре кипения и затем в вакууме отгоняют спирт. После добавления 150 мл воды подкисляют соляной кислотой до рН 4 и отсасывают образовавшийся осадок, промывают водой и просушивают. Получают 12,5 г, (62% от теории) 2-Г4- 2-аминоэтил)-фенокси -Н-пентанкарбоновой кислоты с Т.пл. 274-276 с. I . Реакцией 2-С4-(2-аминоэтил)-фенокси J-н-пентанкарбоновой кислоты с 4-хлор-бензолсульфонилхлоридом в присутствии водного раствора карбоната калия аналогично примеру 1 получают , 2-{4- 2-(U-хлорбензолсульфониламино)-этил -фенокси J-м-пентанкарбоновую кислоту с т,пл, 138-139 (уксусНый эфир, циклогексан), выход 32%.

Способ получения производных iфеноксиалкилкарбоновой кислоты об- ,. щей фppiмyлы ,«---ТЭ (енг) п -©)- О - ciooH i. - (п где R - водород или низший алкил||ный радикалу RJ - сшкильный радикал с 1-16 атомами углерода, нафтильный радикал, незгилещенный фенильный радикал или замещенный фтором, хлором, . низшей алкил-, гшкокси-, ацетЪксигруппой, низшим алкенильным радикгшом или .низшим алкенил- или алКИЛЬНЫМ р ЦЦ{КаЛОМ и ХЛО1Х г в параположеиии- фенильный радикалj - одинаковые или различные и означают водород или низший алкильный радикал, , а также их солей, сложных эфиров и амидов кислоты, отличают и йс я тем, что амин общей формулы H|;MdH,) R . где R водород или низший алкнлы ный |радикал, в котором амино- или оксигруппа защи,. , . , щена/ . , /:: ,- v - / , П имеет указанные значения, подвергают взаимодейс вик в любой СО последовательности с сульфонилхлоридом общей формулы С vtii) где R имеет указанные значения .в и с соединением общей Формулы ft) эс- d имеют указанные значе-/ где R , и Ri ... . НИЯ; - , .;, .;. . X - хлор или бром Y - группаСООНд- в которой R водород или низший алкильный ; радикал или амиДНсШ группа в присутствии акцептора гаяогенводородной кислоты и при необходимости соединения общей формулы 1 , в которсии R - водород, подвергают алкилиро-:. ванию низшим галогеналкилом в при- . сутствии гидрида натрия и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде сложного эфира, или в виде амида кислоты.