ЛИГАНДЫ РЕЦЕПТОРА H ГИСТАМИНА Российский патент 2003 года по МПК C07D295/12 A61K31/395 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Т

Изобретение относится к соединениям формулы I

где А - -(СН₂)_m, m = от 1 до 3; В - -(СН₂)_n, n = от 1 до 3; x = от 0 до 2; R¹ выбирают из гидрокси, С₁-С₉-алкокси, необязательно замещенного галогеном, С₁-С₉-циклоалкилокси, где циклоалкильная группа необязательно замещена С₁-С₄-алкилом или галогеном, и алкоксильная группа необязательно замещена галогеном, арилалкокси, где арильная группа необязательно замещена С₁-С₄-алкилом, С₁-С₃-алкокси или галогеном, и алкоксильная группа необязательно замещена галогеном и С₁-С₉-алкиламино, где алкильная группа необязательно замещена галогеном; R² выбирают из водорода, алкила, арила, арилалкила, циклоалкила и циклоалкилалкила, где алкильные группы необязательно замещены галогеном, и арильные группы необязательно замещены С₁-С₄-алкилом, С₁-С₄-алкокси или галогеном; R³ является Н, С₁-С₇-алкилом или бензилом, когда -Y-Z-R² не присоединен к W; R³ отсутствует, когда -Y-Z-R² присоединен к W, W является азотом; Х является -СН₂-, -О- или -NR⁴-, R⁴ является Н или С₁-С₃-алкилом; Y замещает атом водорода в любом из А, В, W и Х и является С₂-С₁₀-алкиленом, в котором один неконцевой атом углерода может быть замещен 0; и Z является





R⁵ и R⁷ независимо выбирают из Н, арил(С₁-С₃)алкила и циклоалкил (С₁-С₃)алкила и необязательно замещены галогеном, и Q является Н или метилом или Q связан с R⁵ или R⁷ с образованием пятичленного кольца, или Q связан с R² с образованием шестичленного кольца, при условии, что когда Z является

по меньшей мере один из R⁵ и R⁷ является арил (С₁-С₃)алкилом или циклоалкил (С₁-С₃)алкилом, необязательно замещенным галогеном; или его фармацевтически приемлемой соли; а также к фармацевтической композиции, обладающей способностью связываться с рецепторами Н₃ гистамина, включающей эффективное количество соединения общей формулы I. Предлагаемые соединения относятся к категории малотоксичных и могут найти терапевтическое применение в качестве седативных средств, регуляторов сна, противосудорожных средств, регуляторов гипоталамо-гипофизной секреции, антидепрессантов, модуляторов мозгового кровообращения, при лечении астмы и синдрома раздраженной толстой кишки. 2 с. и 9 з.п.ф-лы, 1 табл., 17 ил.

1. Соединение формулы

где А является (СН₂)_m, m равно от 1 до 3;
В является (СН₂)_n, n равно от 1 до 3;
Х равен от 0 до 2;
R¹ выбирают из гидрокси, С₁-С₉-алкокси, необязательно замещенного галогеном, С₁-С₉-циклоалкилалкокси, где циклоалкильная группа необязательно замещена С₁-С₄-алкилом или галогеном, и алкоксильная группа необязательно замещена галогеном, арилалкокси, где арильная группа необязательно замещена С₁-С₄-алкилом, С₁-С₃-алкокси или галогеном, и алкоксильная группа необязательно замещена галогеном и С₁-С₉-алкиламино, где алкильная группа необязательно замещена галогеном;
R² выбирают из водорода алкила, арила, арилакила, циклоалкила и циклоалкилалкила, где алкильные группы необязательно замещены галогеном и арильные группы необязательно замещены С₁-С₄-алкилом, С₁-С₄-алкокси или галогеном;
R³ является Н, С₁-С₇-алкилом или бензилом, когда -Y-Z-R² не присоединен к W, R³ отсутствует, когда -Y-Z-R² присоединен к W;
W является азотом;
Х является -СН₂-, -О- или -NR⁴-, R⁴ является Н или С₁-С₃-алкилом;
Y замещает атом водорода в любом из А, В, W и Х и является С₂-С₁₀-алкиленом, в котором один неконцевой атом углерода может быть замещен 0; и
Z является





R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из Н, арил(С₁-С₃)алкила и циклоалкил (С₁-С₃)алкила и необязательно замещены галогеном, и Q является Н или метилом или Q связан с R⁵ или R⁷ с образованием пятичленного кольца, или Q связан с R² с образованием шестичленного кольца, при условии, что когда Z является

по меньшей мере один из R⁵ и R⁷ является арил (С₁-С₃)алкилом или циклоалкил (С₁-С₃)алкилом, необязательно замещенным галогеном;
или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, где R выбирают из алкила, арила, арилакила, циклоалкила и циклоалкилалкила, где алкильные группы необязательно замещены галогеном и арильные группы необязательно замещены С₁-С₄-алкилом, С₁-С₄-алкокси или галогеном. 3. Соединение по п.1, где R² выбирают из фенила, галогенфенила, бензила, галогенбензила, фенилэтила, галогенфенилэтила, фенилпропила, галогенфенилпропила, фенилбутила, галогенфенилбутила, толила, метоксибензила, трифторметилбензила, галогенметоксибензила, фенилбензила, адамантанметила, адамантанэтила, адамантанпропила, циклогексанметила, циклогексанэтила и нафтила. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где х равно 0. 5. Соединение по любому из пп.1-3, где х равно 1 или 2, и R¹ выбирают из гидрокси, С₁-С₉-алкокси (необязательно замещенного галогеном), С₁-С₉-циклоалкилалкокси, (где циклоалкильная группа необязательно замещена С₁-С₄-алкилом или галогеном и алкоксильная группа необязательно замещена галогеном) арилалкокси (где арильная группа необязательно замещена С₁-С₄-алкилом, С₁-С₃-алкокси или галогеном и алкоксильная группа необязательно замещена галогеном) и С₁-С₉-алкиламино, где алкильная группа необязательно замещена галогеном. 6. Соединение по любому предшествующему пункту, где R³ является Н, С₁-С₇-алкилом или бензилом. 7. Соединение по любому предшествующему пункту, где R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из Н, арил (С₁-С₃)алкила и циклоалкил (С₁-С₃)алкила и необязательно замещены галогеном. 8. Соединение по любому предшествующему пункту, где Y является пропиленом, бутиленом, пентиленом, гексиленом, гептиленом, октиленом или нониленом. 9. Соединение по любому предшествующему пункту, где m+n≥3. 10. Соединение по любому предшествующему пункту, где m+n≥3, Z-R² является

и R⁵ является бензилом или галогенбензилом. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью связываться с рецепторами Н₃ гистамина, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 и физиологически приемлемый разбавитель или носитель.