СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ МОЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ Российский патент 2003 года по МПК A61K35/74 A61P13/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано при лечении первичных и вторичных пиелонефритов, циститов.

Существующая в настоящее время схема лечения инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочевой системы заключается в применении широкого спектра антибактериальных препаратов. Основными из них являются: β-лактамные антибиотики, цефалоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны, макролиды, производные 8-оксихинолина, нитрофураны, сульфаниламиды.

Однако эффективность этих препаратов далека от желаемой. Трудность лечения связана с достаточно быстрым развитием у возбудителей инфекции мочевой системы резистентности к основным группам применяемых антимикробных препаратов, особенно в условиях стационара, а также с вторичным иммунодефицитным состоянием больных, в том числе и в послеоперационном периоде [1]. С другой стороны, антибиотики обладают целым рядом побочных эффектов: угнетают иммунитет, обладают токсическим влиянием на печень и почки, вызывают аллергические реакции, ведут к развитию дисбактериоза [2].

Известно применение для лечения воспалительных заболеваний верхних и нижних мочевых путей иммуномодулирующих препаратов, например левамизола. Подобные препараты влияют на одно из основных звеньев патогенеза пиелонефрита - вторичную иммунную недостаточность [3]. Иммунотропные препараты имеют различную природу и действуют на разные звенья иммунитета. Однако они лишены антибактериальной активности и их применение при инфекционно-воспалительных процессах требует сочетания с антибиотиками и другими антибактериальными препаратами.

Известно применение для лечения пиелонефрита простатилена в качестве средства, улучшающего микроциркуляцию и повышающего резистентность ткани почки к микробным агентам, стимулирующего иммунную систему [4]. Недостатком применения простатилена в лечении пиелонефрита является отсутствие достаточной бактерицидной активности.

В лечении пиелонефритов, воспалительных заболеваний мочевых путей, простатитов применяются гормональные препараты - производные тестостерона. Показано, что препараты тестостерона и его метаболиты оказывают бактерицидное действие на патогенные и условно-патогенные возбудители инфекции уриногенного тракта, снижают персистентные свойства микроорганизмов, повышают активность местных факторов защиты и лизосомальных бактерицидных белков [5]. Однако гормональные препараты обладают целым рядом побочных эффектов: вызывают маскулинизацию и гирсутизм у женщин, отеки, флебиты, раннее закрытие зон роста у детей, повышение полового возбуждения, угнетение функции яичников.

Наиболее близким к заявленному способу для лечения циститов и пиелонефритов является использование бактериофагов. Бактериофаги высоко специфичны, безвредны, не угнетают нормофлору [6]. Однако штаммоспецифичность бактериофагов затрудняет их применение, т.к. требует перед назначением бактериофагов проведения предварительной адаптации коммерческого препарата к серотипам конкретного микробного эпитопа, поскольку при нерациональном или неадекватном применении происходит быстрое появление фагорезистентных штаммов.

Актуальность проблемы лечения воспалительных заболеваний органов мочевыделительной системы побудили нас к поиску новых препаратов, сочетающих в себе широкую антибактериальную активность и ферментативные свойства, не вызывающих побочных эффектов, активирующих защитные силы организма и которые можно применять при непереносимости антибиотиков в качестве их альтернативы.

Задача изобретения заключается в разработке способа лечения, лишенного указанных недостатков и оказывающего комплексное воздействие при воспалительных заболеваниях органов мочевыводящей системы.

Технический результат заключается в повышении эффективности лечения органов мочевыводящей системы за счет применения средства, сочетающего в себе антибактериальную, противовоспалительную и иммуномодулирующую активность, не оказывающего угнетающего действия на нормофлору биотопов организма человека.

Применяемый препарат не имеет токсических и аллергических побочных эффектов, не требует предварительной бактериологической диагностики на чувствительность к данному препарату ввиду его широкой антагонистической активности к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам.

Поставленная задача решается тем, что в качестве средства для лечения больных с заболеваниями органов мочевой системы применяют препарат Бактиспорин, представляющий собой живые лиофилизированные бактерии Bacillus subtilis штамма ЗН. Препарат применяют перорально в количестве 2х10⁹ - 15х10⁹ микробных клеток 2-3 раза в день в течение 10-20 дней. При вторичном пиелонефрите на фоне дренажных систем дополнительно вводят бактиспорин в количестве 1х10⁹ - 5х10⁹ микробных клеток, разведенный стерильным изотоническим раствором хлорида натрия по дренажу один раз в день в полость лоханки в количестве 5-10 мл, в полость мочевого пузыря в количестве 10-20 мл.

Бактерии Bacillus subtilis штамма ЗН выделяют антибактериальное вещество широкого спектра действия, подавляющее развитие патогенных и условно-патогенных микроорганизмов [7].

Кроме антагонистической активности Bacillus subtilis штамма ЗН обладают устойчивостью к ряду антибиотиков: полимиксину, рифампицину, пенициллину, стрептомицину, линкомицину, что позволяет применять бактиспорин совместно с антибиотиками.

Известно применение бактиспорина для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, дисбактериоза, ферментной недостаточности органов пищеварения, гнойных инфекций, пищевой аллергии, для лечения хирургических инфекций мягких тканей, для профилактики хирургических инфекций при травмах и оперативных вмешательствах [7].

Препараты на основе бактерий Bacillus subtilis обладают неспецифическим иммуномодулирующим действием на разные звенья иммунной системы, восстанавливают иммунный статус человека [8].

Известно, что бактерии Bacillus subtilis при пероральном применении в результате бактериальной транслокации попадают в кровь, лимфу, накапливаются в селезенке, лимфоузлах, в очагах повреждения и воспаления. В очаге воспаления бактерии выделяют биологически активные вещества (антибиотики, протеолитические и сахаролитические ферменты, иммуномодуляторы и др.) и могут оказывать выраженное лечебное действие. В зависимости от вида тканей бактерии Bacillus subtilis сохраняют жизнеспособность от часа до нескольких суток [9, 10].

В предлагаемом способе возможно применение препарата без антибиотиков (в случае непереносимости антибиотиков или лекарственной аллергии) и в сочетании с антибиотиками или уросептиками.

Ввиду широкого спектра антагонистической активности к условно-патогеным и патогенным микроорганизмам и отсутствия появления устойчивости к его антибактериальному действию нет необходимости в проведении предварительного бактериального исследования пациентов и выявления спектра антибиотикоустойчивости патогенов. Препарат можно применять в случае выявления антибиотикоустойчивой микрофлоры. Использование препарата предотвращает появление побочных эффектов лекарственной терапии (препятствует развитию дисбактериоза).

Способ лечения воспалительных заболеваний органов мочевыводящей системы заключается в следующем:
Больной per os получает раствор бактиспорина по 2 дозы (1 доза содержит 1х10⁹ - 5х10⁹ микробных клеток) 2 раза в день за 30 минут до еды в течение 10 дней. При тяжелом течении пиелонефрита в первые 3 дня назначают 3 дозы бактиспорина 3 раза в день с последующим переходом на 2 дозы 2 раза в день на протяжении 15-20 дней. Такой принцип лечения позволяет максимально воздействовать на патогенную микрофлору в первые дни, с переходом в последующие дни на поддерживающую дозу.

При развитии пиелонефрита или цистита в послеоперационном периоде на фоне дренажных систем (нефростома, цистостома, уретральный катетер) прием per os дополняется асептическим введением 1 дозы бактиспорина, разведенного стерильным изотоническим раствором хлорида натрия, по дренажу в полость лоханки один раз в день в количестве 5-10 мл, в полость мочевого пузыря в количестве 10-20 мл.

Предлагаемый способ апробирован на 30 больных с вторичными воспалительными заболеваниями органов мочевыводящей системы. В 14 случаях бактиспорин назначался только внутрь, в 16 случаях применялась комбинированная схема: назначение препарата перорально сочеталось с введением его в полость лоханки или мочевого пузыря.

При пероральном приеме 2 доз бактиспорина натощак уже через 4-7 минут бактерии Bacillus subtilis определялись в крови путем посева на картофельный агар. Продолжительность выявления бактерий Bacillus subtilis в крови после однократного приема составляла 30-40 минут. При этом каких-либо клинических проявлений у пациентов в ответ на бактериальную транслокацию не отмечалось.

При отсутствии воспалительных процессов в органах мочевыводящей системы Bacillus subtilis при пероральном приеме в моче не определялась. На фоне активного воспалительного процесса со стороны верхних или нижних мочевых путей Bacillus subtilis высевалась из мочи в дозе 10³-10⁴ КОЕ/мл. Данные результаты указывают на способность Bacillus subtilis при пероральном приеме гематогенным путем попадать в органы мочевыделения, подтверждают ее высокую тропность к очагам воспаления и способность вегетировать в них. Длительность выделения вегетативных форм Bacillus subtilis с мочой после однократного приема может составлять до 3-4 суток.

Наряду с этим применение бактиспорина внутрь способствовало активации неспецифических факторов антибактериальной защиты организма. Исследование показателей иммунитета у больных с вторичными воспалительными заболеваниями мочевых путей выявило по сравнению с исходным уровнем активацию синтеза иммуноглобулинов G и М (Ig G с 12,4±1,2 до 14,25±1,4; Ig М с 1,45±0,1 до 2,0±0,3 г/л), фагоцитарного индекса (ФИ с 46,8±3,4% до 56,37± 4,2%); фагоцитарного числа (ФЧ с 3,8±0,4 до 5,14±0,34). При этом уровень факторов антибактериальной защиты через 10-12 дней после начала лечения бактиспорином достигал нормальных значений (табл.1), чего не удавалось достичь при традиционной антибактериальной схеме лечения и при применении бактериофагов.

Ни в одном случае применение заявленной схемы лечения не выявило признаков дисбактериоза кишечника на фоне проводимой антибактериальной терапии, что предотвращало возможность эндогенного инфицирования мочевых путей.

Предложенная схема лечения в отличие от прототипа обладает большей широтой антимикробного спектра в отношении возбудителей мочевой инфекции (табл. 2), не требует предварительной адаптации.

В большинстве случаев бактиспорин применялся в сочетании с антибактериальными препаратами, однако высокая антагонистическая активность Bacillus subtilis в отношении антибиотикорезистентных штаммов, способность попадать в кровь и проникать в очаги воспаления, безвредность для организма человека позволяют говорить о возможности применения бактиспорина без антибиотиков. Согласно полученным данным бактериологическая эффективность бактиспорина в отношении антибиотикорезистентных возбудителей инфекции мочевых путей составляет для Ps. aeruginosa - 85%, для Proteus spp. - 66%, для Enterococcus spp. - 100%, для Enterobacter spp. -100% (табл.3)
В лечении воспалительного процесса мочевых путей, развивающегося в послеоперационном периоде на фоне дренажей, являющихся дополнительными воротами для экзогенного инфицирования мочевых путей, наилучшие результаты были получены, когда назначение Bacillus subtilis внутрь сочеталось с местным введением его в полость дренированного органа по нефростомическому или цистостомическому дренажам.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Больная Г., 26 лет поступила в урологическое отделение в экстренном порядке с диагнозом: Острый пиелонефрит справа. Сахарный диабет первый тип. Среднетяжелое течение. На момент поступления больной себя считает в течение 4 суток.

При обследовании в крови выявлялся лейкоцитоз 10,6x10⁹/л, снижение гемоглобина (НВ 97 г/л), повышение СОЭ (58 мм/ч). В моче - пиурия, снижение удельного веса (1004), щелочная реакция. Признаков нарушения уродинамики по данным рентгеноурологического обследования нет. По данным УЗИ - признаки острого серозного пиелонефрита без очагов гнойной деструкции.

Больной назначена превентивная антибактериальная терапия, включающая антибиотик Цефазолин 1,0х2 раза в день в/м и Бактиспорин сухой по 2 дозы 2 раза в день per os. Перед назначением антибактериальной терапии взята проба мочи на бактериологическое исследование.

На фоне проводимого лечения через двое суток нормализовалась температура тела, снизился лейкоцитоз, уменьшились явления интоксикации. Из мочи выделен Enterobacter agglomerans 10⁵ КОЕ/мл, чувствительный к ципрофлоксацину, абакталу, клафорану, азитромицину. Учитывая положительную клиническую динамику, решено продолжить первоначально назначенную этиотропную терапию. Посев мочи на селективную среду (картофельный агар с рифампицином) позволил выделить бактерии Bacillus subtilis в концентрации 10³ КОЕ/мл. Через 8 суток острый воспалительный процесс в почке разрешился, достигнута клинико-лабораторная ремиссия. При контрольном посеве мочи роста бактерий не обнаружено. Больная выписана из стационара на 10-е сутки после поступления на амбулаторный этап долечивания.

Пример 2.

Больной Ш., 69 лет, поступил в урологическое отделение РКБ им. Г.Г. Куватова в экстренном порядке через 4 суток после начала заболевания с диагнозом: мочекаменная болезнь, окклюзирующий камень тазового отдела правого мочеточника, острый пиелонефрит справа, пионефроз. Поливалентная аллергия.

По срочным показаниям произведена операция - ревизия правой почки, нефростомия, декапсуляция. При бактериологическом исследовании гноя, полученного из полостей почки, выделен полирезистентный штамм Е. blatte чувствительный только к ципрофлоксацину и офлоксацину.

В условиях аллергии к антибиотикам больному назначена терапия препаратом Бактиспорин по 2 дозы 2 раза в день per os и однократно 1 доза препарата вводилась по нефростомическому дренажу в полость лоханки. В первые двое суток после операции сохранялась субфебрильная температура. На 3 сутки температурная реакция нормализовалась, уменьшились явления интоксикации, появился аппетит, восстановился адекватный диурез. Десятидневный курс терапии привел к купированию острого воспалительного процесса в правой почке, заживлению послеоперационной раны первичным натяжением, нормализации показателей крови. На 6-е сутки из мочи, полученной по нефростоме, высеяна Е. coli 5х10⁵ КОЕ, чувствительная к широкому спектру антибактериальных препаратов (гентамицин, карбенициллин, клафоран, цефтазидим, ципрофлоксацин, офлоксацин, цефтриаксон).

Достигнутая ремиссия позволила через 20 дней после операции без осложнений произвести дистанционную литотрипсию камня, восстановить проходимость мочеточника, удалить нефростомический дренаж. Больной выписан с выздоровлением.

Пример 3.

Больной М. , 37 лет, поступил в Белебеевскую ЦРБ в экстреном порядке с диагнозом: мочекаменная болезнь, камень средней трети правого мочеточника, острый пиелонефрит справа.

Выполнена срочная операция: декапсуляция правой почки; пластика пельвиоуретрального отдела; нефростомия; стентирование правого мочеточника. В раннем послеоперационном периоде развилась новая атака пиелонефрита, сопровождающаяся гипертермией до 39^oС, температурная реакция приобрела гектический характер, лейкоцитоз вырос до 10x10⁹/л. Больному проводилась массивная антибактериальная терапия, поэтапно включающая: цефазолин, абактал, нистатин, цефалексин, цефатоксим, метрогил, диоксидин.

На фоне проводимого лечения улучшения состояния не отмечалось, нарастала интоксикация, количество палочкоядерных лейкоцитов увеличилось до 31%, СОЭ выросло до 42 мм/ч, снизилась экскреторная функция правой почки.

Учитывая отсутствие эффекта от комбинированной антибиотикотерапии в течение 35 дней, в схему лечения был введен Бактиспорин сухой по 2 дозы 2 раза в день, и ежедневно однократно 1 дозу бактиспорина вводили в полость лоханки. Курс лечения бактиспорином составил 10 дней. Через два дня после начала терапии наметилась положительная динамика. Температурная реакция снизилась до субфебрильной, уменьшилась интоксикация, увеличилось количество мочи по нефростомическому дренажу, появился аппетит. Нормализация температуры наступила через 4 суток после начала лечения, нарушений функции кишечника не отмечалось. Нормализация лабораторных показателей крови и мочи наступила на 10 сутки. Роста бактерий в крови и моче не обнаружено. Пациент выписан через 12 суток после начала лечения Бактиспорином с улучшением состояния.

Пример 4.

Больной И. , 69 лет, поступил в урологическое отделение РКБ им. Г.Г. Куватова в плановом порядке с жалобами на невозможность самостоятельного мочеиспускания, наличие надлобкового мочепузырного свища. Диагноз при поступлении: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, надлобковый мочепузырный свищ, вторичный цистит.

После дообследования в плановом порядке больному проведена операция - трансуретральная резекция предстательной железы. В послеоперационном периоде больной получал антибактериальную терапию препаратами гентамицин по 80 мг 2 раз в день и ампициллин по 1,0 г 4 раза в день в течение 7 дней.

На фоне проводимой терапии воспалительный процесс в мочевом пузыре не купировался. При бактериологическом исследовании из мочи высеян антибиотикорезистентный штамм Proteus vulgaris 5х10⁶ КОЕ.

Пациенту был назначен Бактиспорин сухой по 2 дозы 2 раза в день per os и один раз в день вводился в полость мочевого пузыря с экспозицией 15 минут. Курс лечения бактиспорином составил 10 дней. Был отмечен хороший антибактериальный и противовоспалительный эффект, позволивший уже через 7 дней закрыть надлобковый мочепузырный свищ и восстановить нормальный режим мочеиспускания. В контрольных посевах мочи роста бактерий не обнаружено. Пациент выписан с выздоровлением.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет проводить эффективную терапию воспалительных заболеваний органов мочевыводящей системы.

Источники информации
1. Страчунский Л. С. Состояние антибиотикорезистентности в России. - Клин. фармакология и терапия. - 2000. - 9. - 2. - С. 6-9.

2. Справочник Видаль Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2000 г. 1504 с.

3. Шехаб Л.Ф. Клинико-иммунологические аспекты хронического пиелонефрита у взрослых при разной степени активности воспалительного процесса/. Автореф. дисс. М., 1987).

4. Аль-Шукри С.X., Горбачев А.Г., Кузьмин И.В., Хавинсон В.X. Введение в биорегулирующую терапию при урологических болезнях. - СПб.: Наука, 1996. - 93 с.

5. Бухарин О.В., Кузмин М.Д., Иванов Ю.Б. Коррекция микробиоценоза урогенитального тракта мужчин на фоне гормональной терапии. - Журн. микробиол. - 2000. - 4. - с. 88-92.

6. Пушкарев А. М. Этиотропная терапия нозокомиальной инфекции мочевых путей в послеоперационном периоде поливалентными бактериофагами. Автореф. дисс. канд. мед наук. - Уфа, 2000.

7. Патент РФ 2130316, кл. А 61 К 35/74, 20.05.1999 г.

8. Кудрявцев В.А., Сафронова Л.А., Осадчая А.И. и др. Влияние живых культур Bacillus subtilis на неспецифическую резистентность организма // Микробиол. ж. - 1996 - Т. 58, 2. - С. 46-53.

9. Смирнов В.В., Резник С.Р., Сорокулова И.Б., Вьюницкая В.А Дискуссионные вопросы создания и применения бактериальных препаратов для коррекции микрофлоры теплокровных // Микробиол. ж. - 1992. - Т. 54, 6. - С. 82-92.

10. Никитенко В.И., Бородин А.В., Никитенко М.В. Некоторые новые данные о механизме действия спорообразующих пробиотиков // Актуальные вопросы военной и практической медицины. Сб. трудов научно-практической конференции врачей Приволжского военного округа. Оренбург, 2000 - http:esculapus.hl.ru.

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний органов мочевыводящей системы. В качестве лекарственного средства используют Бактиспорин перорально в количестве 2•10⁹ - 15•10⁹ микробных клеток 2-3 раза в день в течение 10-20 дней. При вторичном пиелонефрите на фоне дренажных систем дополнительно вводят бактиспорин в полость лоханки в количестве 1-5•10⁹ микробных клеток. При вторичном цистите на фоне дренажных систем дополнительно вводят бактиспорин в полость мочевого пузыря в количестве 1-5•10⁹ микробных тел. Способ позволяет предупредить развитие дисбактериоза и аллергических реакций. 2 з. п.ф-лы, 3 табл.

1. Способ лечения воспалительных заболеваний органов мочевыводящей системы, включающий введение лекарственных средств, отличающийся тем, что в качестве лекарственного средства используют бактиспорин перорально в количестве 2•10⁹-15•10⁹ микробных клеток 2-3 раза в день в течение 10-20 дней. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при вторичном пилонефрите на фоне дренажных систем дополнительно вводят бактиспорин в полость лоханки в количестве 1-5•10⁹ микробных клеток. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при вторичном цистите на фоне дренажных систем дополнительно вводят бактиспорин в полость мочевого пузыря в количестве 1-5•10⁹ микробных тел.