ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3-ПРОПАНДИОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ Российский патент 2003 года по МПК C07C69/587 C07C69/30 A61K31/44 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Изобретение относится к новым соединениям со структурой, связанной 1,3-пропандиолом, обладающим способностью проникать через липидные барьеры, формулы 1, где R¹ обозначает ацильную группу или группу жирного спирта, производную от С_12-30, предпочтительно C_16-30 жирной кислоты желательно с двумя или более двойными связями в цис- или транс-положении, и R² обозначает водород, ацильную группу или группу жирного спирта, которая является такой же или отличной от указанной для R¹ либо является биологически активным остатком, отличным от остатка ниацина, химическая структура которого позволяет связаться с 1,3-пропандиолом через доступную карбоксильную, спиртовую или аминогруппу. Соединения со структурой, связанной 1,3-пропандиолом, обладающие способностью проникать через липидные барьеры, формулы 1, где R¹ обозначает ацильную группу или группу жирного спирта, производную от С_12-30, предпочтительно С_16-30 жирной кислоты желательно с двумя или более двойными связями в цис- или транс-положении, и R² обозначает водород, ацильную группу или группу жирного спирта, которая является такой же или отличной от указанной для R¹ либо является биологически активным остатком, отличным от остатка ниацина, химическая структура которого позволяет связаться с 1,3-пропандиолом через доступную карбоксильную, спиртовую или аминогруппу, в которых между группой R¹ и/или R² и остатком 1,3-пропандиола включена фосфатная, сукцинатная или другая бифункциональная кислотная группа, в частности, когда R² является биологически активным остатком с гидроксильной или амино функциональными группами. Лекарственный препарат для терапии для переноса лекарственного средства или другого активного вещества через липидные мембраны в организме либо имеющий действие, дополнительное, или комплементарное, или синергическое вместе с R¹, содержащий в качестве активного агента соединение формулы 1. Технический результат - новые соединения, обладающие способностью проникать через липидные барьеры. 7 с. и 8 з.п.ф-лы.

1. Соединения со структурой, связанной 1,3-пропандиолом, обладающие способностью проникать через липидные барьеры:

где R¹ обозначает ацильную группу или группу жирного спирта, производную от С₁₂-C₃₀, предпочтительно С₁₆-C₃₀ жирной кислоты желательно с двумя или более двойными связями в цис- или транс-положении;
R² обозначает водород, ацильную группу или группу жирного спирта, которая является такой же или отличной от указанной для R¹ либо является биологически активным остатком, отличным от остатка ниацина, химическая структура которого позволяет связаться с 1,3-пропандиолом через доступную карбоксильную, спиртовую или аминогруппу. 2. Соединения со структурой, связанной 1,3-пропандиолом, обладающие способностью проникать через липидные барьеры:

где R¹ обозначает ацильную группу или группу жирного спирта, производную от С₁₂-C₃₀, предпочтительно С₁₆-C₃₀ жирной кислоты, желательно с двумя или более двойными связями в цис- или транс-положении;
R² обозначает водород, ацильную группу или группу жирного спирта, которая является такой же или отличной от указанной для R¹ либо является биологически активным остатком, отличным от остатка ниацина, химическая структура которого позволяет связаться с 1,3-пропандиолом через доступную карбоксильную, спиртовую или аминогруппу, в которых между группой R¹ и/или R² и остатком 1,3-пропандиола включена фосфатная, сукцинатная или другая бифункциональная кислотная группа, в частности, когда R² является биологически активным остатком с гидроксильной или амино функциональными группами. 3. Соединение по п. 1 или 2, в котором жирная кислота является незаменимой жирной кислотой ряда n-6 или n-3, или олеиновой кислотой, или колумбиновой кислотой, или паринаровой кислотой, или сопряженной линолевой кислотой. 4. Соединение по п. 3, в котором жирная кислота является гамма-линоленовой кислотой, дигомо-гамма-линоленовой кислотой, арахидоновой кислотой, адреновой кислотой, стеаридоновой кислотой, эйкозапентаеновой кислотой, докозапентаеновой кислотой n-3, докозагексаеновой кислотой или сопряженной линолевой кислотой. 5. Соединение по пп. 1-3 или 4, в котором R² является лекарственным средством или другим активным веществом, для которого необходимо проникать через липидные мембраны в организме, чтобы оказывать необходимое действие внутри клетки или при перемещении в клетку, в которой оно должно действовать, или проходить через кожу, гематоэнцефалический или другие барьеры. 6. Соединение по пп. 1-3 или 4, в котором независимо от необходимости проникновения через липидные мембраны R² является лекарственным средством, витамином, аминокислотой, антиоксидантом или другим активным веществом, которое требуется для оказания аддитивного, комплементарного или синергического действия вместе с R¹. 7. Лекарственный препарат для терапии для переноса лекарственного средства или другого активного вещества через липидные мембраны в организме либо имеющий действие, дополнительное, или комплементарное, или синергическое вместе с R¹, отличающийся тем, что в качестве активного агента включает соединение по любому из предшествующих пп. 1-4. 8. Соединения по любому из пп. 1-4 как таковые, кроме соединений, в которых как R¹, так и R² представляют остатки насыщенных жирных кислот, и соединений, в которых R¹ и R² имеют одинаковые значения и являются производными олеиновой кислоты, линолевой кислоты или альфа-линоленовой кислоты. 9. Соединения по любому из пп. 1-6 для получения препаратов для ухода за кожей или волосами или лечения кожных болезней. 10. Соединения по любому из пп. 1-6 для получения продуктов питания, пищевых добавок или кормовых добавок. 11. Производные 1,3-пропандиола, содержащие две жирные кислоты, из которых одна жирная кислота является гамма-линоленовой кислотой или дигомо-гамма-линоленовой кислотой, а другая гамма-линоленовой кислотой, дигомо-гамма-линоленовой кислотой, стеаридоновой кислотой, эйкозапентаеновой кислотой, докозагексаеновой кислотой, сопряженной линолевой кислотой или колумбиновой кислотой, предназначенные для использования в терапии. 12. Производные 1,3-пропандиола, содержащие две жирные кислоты, из которых одна жирная кислота является арахидоновой кислотой, а другая - арахидоновой кислотой, гамма-линоленовой кислотой, докозагексаеновой кислотой, дигомо-гамма-линоленовой кислотой или эйкозапентаеновой кислотой, предназначенные для использования в терапии. 13. Производные 1,3-пропандиола, содержащие две жирные кислоты, из которых одна жирная кислота является эйкозапентаеновой кислотой, а другая - эйкозапентаеновой кислотой или докозагексаеновой кислотой, предназначенные для использования в терапии. 14. Производные 1,3-пропандиола, содержащие в одном положении жирную кислоту, выбранную из гамма-линоленовой кислоты, дигомо-гамма-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, стеаридоновой кислоты, сопряженной линолевой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты или докозагексаеновой кислоты, а в другом положении средство, выбранное из указанных ниже, химическая структура которого позволяет ему связываться с 1,3-пропандиолом через доступную карбоксильную, спиртовую или аминогруппу: (a) триптофан; (b) фенилаланин; (c)аргинин; (d) карнитин или производные карнитина; (e) любая другая аминокислота или ее производные или аминолевулиновая кислота или ее производные; (f) аденилсукцинат или его производные; (g) аспирин, салициловая кислота, индометацин, ибупрофен или любое нестероидное противовоспалительное лекарственное средство; (h) любой антибиотик, в частности тетрациклин, клиндамицин, миноциклин, хлортетрациклин и эритромицин; (i) любое противомалярийное или антипротозойное средство, в частности хлорохин, мепакрин, хинакрин и мефлохин; (j) любое противогрибковое лекарственное средство, в частности метронидазол и противогрибковые имидазолы, нитроимидазолы и амфотерицин; (k) любой противовоспалительный стероид, в частности гидрокортизон и бетаметазон, беклометазон и будезонид; (l) любой гонадальный стероид, в частности оэстрогены, прогестогены и андрогены; (m) любой надпочечниковый стероид, в частности дегидроэпиандростерон; (n) любой ретиноид, в частности третиноин и изотретиноин; (о) любое противораковое средство; (p) любое антипсихотическое средство; (q) любой антидепрессант; (r) любой транквилизатор; (s) любое иммуносупрессивное средство, в частности циклоспорин и такролимус; (t) любой ингибитор протонного насоса или антагонист Н2; (u) любое мочегонное средство; (v) любой антагонист кальция; (w) любой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или антагонист ангиотензина; (x) любой бета-блокатор; (y) любое противоэпилептическое лекарственное средство, в частности фенитоин, карбамазепин, валпроат, этосуксимид, вигабатрин или ламотригин; (z) любое гиполипидемическсе средство, в частности фибраты и статины; (аа) любые пероральные гипогликемические или инсулин-сенсибилизирующие средства; (bb) любой бифосфонат; (ее) любое контрастное средство, применяемое в радиологии, в том числе соединения диатризоата, иодипамид, иогликаматы, иопаноаты, иофендилат, иоталамат, иоксаглат, метризамид и их производные; (dd) любой пептид или белок, в том числе инсулин, кальцитонин или эритропоетин; (ее) любой витамин; (ff) любой антиоксидант; (gg) любой порфирин, хлорин или лекарственное средство на основе бактериохлорина, в частности их тетракис(гидроксифенильные) производные. 15. Производные 1,3-пропандиола по п. 14, содержащие в одном положении жирную кислоту, выбранную из гамма-линоленовой кислоты, дигомо-гамма-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, стеаридоновой кислоты, сопряженной линолевой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты или докозагексаеновой кислоты, а в другом положении - витамин или антиоксидант, химическая структура которого позволяет ему связаться с 1,3-пропандиолом через доступную карбоксильную, спиртовую или аминогруппу, для использования в пищевых добавках, продуктах питания или питательных веществах.

Приоритет по пунктам и признакам:
01.05.1995 по пп. 1 и 2, где R¹ и R² группы, производные от жирной кислоты с двумя или более цис- или транс двойными связями, биологически активный остаток, связанный с 1,3-пропандиолом;
п. 3, где жирная кислота является незаменимой жирной кислотой ряда n-6 или n-3;
п. 4, за исключением сопряженной линолевой кислоты;
п. 14, где производные 1,3-пропандиола, содержащие в одном положении жирную кислоту, выбранную из гамма-линоленовой кислоты, дигомо-гамма-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, стеаридоновой кислоты, сопряженной линолевой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты или докозагексаеновой кислоты, а в другом положении лекарственное средство (а), (с), аминокислоты (е), (g), (h), метронидазол (j), (k), (о), (р), (q) и витамины группы (В) (ее);
п. 15, где производные 1,3-пропандиола, содержащие в одном положении жирную кислоту, выбранную из гамма-линоленовой кислоты, дигомо-гамма-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, стеаридоновой кислоты, сопряженной линолевой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты или докозагексаеновой кислоты, а в другом положении витамин группы В;
21.08.1995 по п. 3, за исключением сопряженной линолевой кислоты;
п. 9 - для ухода за кожей;
пп. 10, 12 и 13;
15.03.1996 по пп. 1 и 2, за исключением признака "отличный от остатка ниацина";
п. 8, за исключением признаков, исключающих ряд соединений;
п. 14, где производные 1,3-пропандиола, содержащие в одном положении жирную кислоту, выбранную из гамма-линоленовой кислоты, дигомо-гамма-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, стеаридоновой кислоты, сопряженной линолевой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты или докозагексаеновой кислоты, а в другом - положении - лекарственное средство (b), производные карнитина (d), хлорохин, мепакрин (i), (v), (cc), пептиды (dd), (ее), (ff);
п. 15, за исключением сопряженной линолевой кислоты.