СПОСОБ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ ПРИ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗЕ У ДЕТЕЙ Российский патент 2003 года по МПК A61B5/00 A61N5/00 A61P35/00 

Изобретение относится к способам лечения онкологических заболеваний у детей, а именно оптимизации лечебной тактики при лимфогранулематозе (лимфоме Ходжкина) путем использования индивидуального прогностического индекса.

За последние три десятилетия лимфогранулематоз у детей из некогда фатального заболевания стал наиболее курабельным злокачественным процессом в онкопедиатрии и к настоящему времени отдаленные результаты лечения достигли "плато" на уровне 85-90% выживаемости. Вместе с тем, с увеличением сроков наблюдения за излеченными выяснилось, что многие пациенты, оставаясь в полной ремиссии по основному заболеванию (лимфогранулематозу), страдают от тяжелых, а порой и фатальных осложнений (атрофия мягких тканей в зонах облучения, деформации скелета, кардиомиопатии, пневмосклероз, бесплодие, вторые опухоли), индуцированных применявшимися методами лечения (облучением и полихимиотерапией). Поскольку достигаемые результаты уже в течение десятилетия находятся на "плато", появились предпосылки к оптимизации лечебной тактики путем снижения лечебных нагрузок в зависимости от группы "риска", в которую на основании первичного обследования включается пациент. При этом предполагается, что уменьшение лечебных нагрузок (а вместе с этим, и частоты осложнений лечения) у определенных категорий больных не приведет к ухудшению отдаленных результатов. Известно, что стандартное применение современных программ комплексного лечения приводит к "перелечиванию" примерно трети пациентов, т.е. больной, лечебная программа у которого определялась без учета группы риска, может получить дополнительные (и ненужные данному пациенту) курсы полихимиотерапии и, соответственно, подвергнуться в будущем увеличению риска осложнений лечения.

Попытки прогнозирования течения лимфогранулематоза известны достаточно давно и, в основном, у взрослых. Следует отметить, что прогностические признаки, включаемые в модели дожития, как правило, избирались эмпирически или с использованием методов однофакторного анализа, который не вполне корректен для целей индивидуального прогнозирования (Schellong G. The balance between cure and Late effects in childhood Hodgkin's lymphoma: the experience of the German-Austrian Study-Group since 1978. An overview.// Ann.Oncol. - 1996. - Vol. 7 (Suppl. 4). - P.67-72). При этом выделяется 3 группы риска, и больные в зависимости от группы получают от 2 до 6 циклов полихимиотерапии (2 цикла в 1 группе, 4 цикла во 2-й и 6 циклов в 3-й группе риска) и облучение пораженных зон в СОД от 20 до 35 Гр (в зависимости от эффективности полихимиотерапии). Следует отметить, что для адекватного стадирования необходима современная радиодиагностическая аппаратура, нередко отсутствующая в медицинских учреждениях нашей страны. Кроме того, информация, получаемая с использованием даже этой аппаратуры, достаточно разноречива и не всегда дает достоверные сведения о распространенности процесса, т.е. стадии заболевания. От более объективных методов определения стадии заболевания (нижняя прямая рентгено-контрастная лимфография и диагностическая лапаротомия со спленэктомией) в связи с их инвазивным характером в настоящее время в детской практике отказались полностью.

Прототипом заявляемого изобретения является способ оптимизации лечения лимфогранулематоза у детей (Колыгин Б.А. и др. Результаты комплексного лечения лимфогранулематоза у детей// Вопросы онкологии, научно-практический журнал, 2000, т.46, 2, с. 232-235). Данный известный способ, как и заявляемый, включает определение 6 прогностически неблагоприятных факторов, а именно: возраст больного старше 10 лет, наличие 4 и более пораженных зон, размеры конгломерата >5, биологическая стадия "b", наличие общих симптомов - В и IV стадия заболевания. В прототипе только на ретроспективном материале были определены прогностические факторы и сформированы группы риска, а именно: по количеству выявленных факторов выделяют три группы риска: 1-я 0-2 фактора, 2-я 3-4, 3-я 5-6 неблагоприятных прогностических факторов, а также облучают пораженные зоны у всех больных в СОД 25-30 Гр после химиотерапии.

В предполагаемом изобретении на основании этих разработок предлагается принципиально новый подход к объему лечебной программы, т.е. уменьшение числа циклов химиотерапии в зависимости от группы риска.

Техническим результатом изобретения является оптимизация лечебной тактики при лимфогранулематозе у детей уменьшением лечебных нагрузок на растущий организм. Это достигается за счет использования индивидуального прогностического индекса, четко коррелирующего с отдаленными результатами лечения (выживаемостью и безрецидивным течением). Для разработки индивидуального прогностического индекса проанализированы сведения о течении заболевания у 334 детей с лимфогранулематозом, подвергавшихся однотипному комплексному лечению (полихимиотерапии и лучевой терапии). Из 21 признака, когда-либо упоминавшегося в литературе в качестве влияющего на прогноз, при однофакторном и многофакторном анализе (с построением моделей Сох'а для выживаемости и безрецидивного течения) выявлено 6 факторов, статистически достоверно (Р<0,05) коррелирующих с отдаленными результатами: возраст больного старше 10 лет, наличие 4 и более пораженных зон, размеры конгломерата пораженных лимфатических узлов более 5 см, биологическая стадия "b", наличие общих симптомов (В) и IV стадия заболевания (признаки перечислены по степени их влияния на прогноз). Следует обратить внимание, что общие симптомы и стадия заболевания, наиболее часто используемые при стратификации на группы риска в детской практике, по влиянию на прогноз занимают последние места в этом перечне. Индивидуальный прогностический индекс определяется суммой выявленных неблагоприятных для прогноза факторов. Предприняв дополнительный анализ сведений о выживаемости и безрецидивном течении в 7 группах больных (индивидуальный прогностический индекс от 0 до 6), мы выделили 3 группы риска, лечебная программа в которых должна быть различной:
1 группа - 0-2 неблагоприятных прогностических фактора ("благоприятный прогноз") - достаточно проведения 2 циклов полихимиотерапии;
2 группа - 3 неблагоприятных признака ("группа промежуточного прогноза") - необходимо проведение 4 циклов полихимотерапии;
3 группа - 4-6 неблагоприятных признаков ("группа плохого прогноза") - после 4 циклов полихимиотерапии тактика должна быть дифференцированной: в случае полной ремиссии следует провести еще 2 цикла, при частичной ремиссии - использовать схемы полихимиотерапии 2-го порядка или высокодозную химиотерапию с последующей пересадкой стволовых периферических клеток.

Облучение ранее пораженных зон в СОД 25-30 Гр осуществляется у всех больных, достигших полной или частичной ремиссии в результате полихимиотерапии.

Задачей изобретения являлось создание достоверного способа определения объема лечебной программы с тем, чтобы избежать "перелечивания" больных и при этом сохранить высокий уровень отдаленных результатов, отмечающийся в последнее десятилетие во всем мире.

Для лучшего понимания сущности заявляемого изобретения приводим конкретные сведения об использовании данного индекса при определении лечебной тактики в сравнении с традиционно использовавшимся принципом стратификации на группы риска с учетом только стадии заболевания и общих симптомов. Анализ проведен в группе из 70 больных, объем лечебной программы у которых зависел от группы риска, определенной только с учетом стадии заболевания и наличия общих симптомов (Schellong G., 1996) (см. табл.1).

Как следует из табл. 1, практически отсутствуют различия между 1 и 2 группами в свете отдаленных результатов, что вообще ставит под сомнение правомочность использования этого принципа стратификации на группы риска. Необычна для детской практики и частота (24,3%) прогностически неблагоприятных форм (3-я группа), поскольку по данным литературы группа больных с резистентными формами составляет не более 10-15%.

В табл.2 приводятся данные о тех же больных, но распределенных на группы риска с использованием индивидуального прогностического индекса.

Как видно из табл.2, при использовании для стратификации на группы риска индивидуального прогностического индекса более четко обозначаются границы между группами в свете отдаленных результатов, большее число больных включается в 1 группу, где программа минимальна по объему и заметно уменьшается контингент 3-й группы, приближаясь к числу резистентных форм, указываемому в литературе. В целом, при подобном принципе стратификации около 30% больных не будет перелечиваться, что также соответствует данным литературы.

Для большей конкретизации наших предложений приводим клинические примеры:
1. Андрей М., 6 лет, лимфогранулематоз с поражением шейно-надключичных и парааортальных лимфоузлов (IIIА стадия). В соответствии с ранее принятыми принципами стратификации у ребенка определена 2-я группа риска, что требует проведения 4-х циклов полихимиотерапии и облучения пораженных зон. Индивидуальный прогностический индекс равен "0" - 1 группа риска. В связи с этим проведено 2 цикла полихимиотерапии и облучение пораженных зон в СОД 25 Гр. При наблюдении с 1991 года (10 лет) рецидива заболевания и ятрогенных осложнений не зафиксировано.

2. Надя Н., 14 лет, лимфогранулематоз с поражением лимфоузлов средостения и левой надключичной области (IIА стадия) - 1 группа риска по Schellong. Проведено 2 цикла полихимиотерапии и облучение пораженных зон в СОД 30 Гр. В соответствии с индивидуальным прогностическим индексом у девочки 2-я группа риска (имелось 3 прогностически неблагоприятных признака), т.е. больная не долечена, что и подтвердилось при наблюдении, - через 4 мес. по завершении лечебной программы возник рецидив заболевания с поражением костного мозга. Проведена высокодозная полихимиотерапия (схема BEAM) и пересадка стволовых клеток. С февраля 1997 г. (4 года 9 мес.) девочка в полной клинической ремиссии.

Изобретение относится к способам лечения онкологических заболеваний у детей, предназначено для оптимизации лечебной тактики при лимфогранулематозе путем использования индивидуального прогностического индекса. Способ включает выявление неблагоприятных прогностических факторов: возраст больного старше 10 лет, наличие 4 и более пораженных зон, размеры конгломерата пораженных лимфатических узлов более 5 см, биологическая стадия "b", наличие общих симптомов - В и IV стадия заболевания. По сумме выявленных неблагоприятных факторов выявляют три группы риска с облучением пораженных зон в СОД 25-30 Гр во всех группах больных, достигших ремиссии в результате полихимиотерапии. При этом в первой группе при выявлении 0-2 факторов проводят 2 цикла полихимиотерапии, во второй группе - при 3 факторах проводят 4 цикла полихимиотерапии, в третьей группе - при 4-6 факторах в случае полной ремиссии после 4 циклов полихимиотерапии проводят еще 2 цикла, а при частичной ремиссии проводят схему химиотерапии 2-й линии или высокодозную химиотерапию с последующей пересадкой периферических стволовых клеток. Способ позволяет уменьшить лечебную нагрузку на растущий организм. 2 табл.

Способ оптимизации лечебной тактики при лимфогранулематозе у детей, включающий выявление неблагоприятных прогностических факторов: возраст больного старше 10 лет, наличие 4 и более пораженных зон, размеры конгломерата пораженных лимфатических узлов более 5 см, биологическая стадия "b", наличие общих симптомов - В и IV стадия заболевания, определение трех групп риска по сумме выявленных неблагоприятных факторов с облучением пораженных зон в СОД 25-30 Гр во всех группах больных, достигших ремиссии в результате полихимиотерапии, отличающийся тем, что в первой группе при выявлении 0-2 факторов проводят 2 цикла полихимиотерапии, во второй группе - при 3 факторах проводят 4 цикла полихимиотерапии, в третьей группе при 4-6 факторах в случае полной ремиссии после 4-х циклов полихимиотерапии проводят еще 2 цикла, а при частичной ремиссии проводят схему химиотерапии 2-й линии или высокодозную химиотерапию с последующей пересадкой периферических стволовых клеток.