СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗА Российский патент 2007 года по МПК A61K31/16 A61K31/17 A61K31/475 A61K31/70 A61K31/704 A61K38/02 A61P35/00 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к способам комплексного лечения лимфогранулематоза, и может быть использовано в любом онкологическом (радиологическом) учреждении.

Известны различные способы комплексного лечения с использованием цикловой полихимиотерапии и лучевой терапии. В последнее десятилетие в России и за рубежом наиболее часто применяется режим полихимиотерапии ВЕАСОРР (циклофосфан, доксорубицин, этопозид, прокарбазин, винкристин, блеомицин, преднизолон), когда после 6-8 курсов полихимиотерапии по схеме ВЕАСОРР проводятся локальные программы лучевой терапии. Существует два варианта ВЕАСОРР: базовый и эскалированный, различающиеся в применении более высоких дозировок цитостатиков в эскалированном варианте.

Используется и другой способ комплексного лечения с применением 6-8 курсов полихимиотерапии по схеме ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) и лучевой терапии.

Однако этот способ комплексного лечения лимфогранулематоза имеет ряд недостатков. При применении схем ВЕАСОРР, особенно в эскалированном варианте, отмечена высокая гематологическая токсичность. Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости при использовании базового варианта ВЕАСОРР с последующей лучевой терапией не превышают 75-80%. Отдаленные последствия и осложнения программ ВЕАСОРР при лимфогранулематозе, в том числе и процент острых нелимфобластных лейкозов, из-за малых сроков наблюдения достоверно не изучены. Применение 6-8 курсов полихимиотерапии приводит к высоким материальным затратам и длительным срокам лечения.

Для повышения эффективности лечения и уменьшения затрат на его проведение пациенту назначают в первом и третьем курсе белустин в первый день, этопозид в первый, второй и третий дни, доксорубицин в первый и пятнадцатый дни, блеомицин, винбластин, дакарбазин в пятнадцатый день; при этом в первый и восьмой дни второго и четвертого курсов вводят доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин.

Способ осуществляется следующим образом. Пациенту проводится детальное клинико-инструментальное обследование, включающее сбор анамнеза, осмотр, лабораторные анализы, ЭКГ, функциональные тесты, рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов. Диагноз обязательно подтверждается гистологическим и гистоиммунохимическим исследованием. Устанавливается стадия заболевания, определяется прогностическая группа по лимфогранулематозу. Низкое функциональное состояние пациентов до начала специального лечения не является противопоказанием к назначению химиотерапии. После этого пациенту назначается 1 курс полихимиотерапии по разработанной нами схеме CEA/ABVD: на первый день цикла внутривенно струйно вводятся доксорубицин в расчетной дозе 25 мг/м², внутривенно капельно этопозид в расчетной дозе 100 мг/м² и больной принимает белустин (CeCeNU) перорально в расчетной дозе 80 мг/м². На второй и третий дни цикла продолжается внутривенное капельное введение этопозида в расчетной дозе 100 мг/м². На пятнадцатый день цикла проводится внутривенное струйное введение доксорубицина в расчетной дозе 25 мг/м², блеомицина в расчетной дозе 10 мг/м², винбластина в расчетной дозе 6 мг/м², дакарбазина в расчетной дозе 375 мг/м². После окончания курса проводится трехнедельный перерыв в лечении после второго внутривенного введения химиопрепаратов. Перед вторым циклом полихимиотерапии пациенту проводится контрольное клинико-инструментальное обследование, включающее осмотр, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости, лабораторные анализы. После этого больному назначается 2 курс полихимиотерапии по схеме ABVD: на первый день цикла внутривенно струйно вводятся доксорубицин в расчетной дозе 25 мг/м², блеомицин в расчетной дозе 10 мг/м², винбластин в расчетной дозе 6 мг/м², дакарбазин в расчетной дозе 375 мг/м². На восьмой день цикла вводятся доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин в тех же расчетных дозах. После окончания курса проводится трехнедельный перерыв в лечении. Перед третьим циклом полихимиотерапии пациенту проводится контрольное клинико-инструментальное обследование, включающее осмотр, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости, лабораторные анализы. После этого больному назначается 3 курс полихимиотерапии по схеме CEA/ABVD. На первый день цикла внутривенно струйно вводятся доксорубицин в расчетной дозе 25 мг/м², внутривенно капельно этопозид в расчетной дозе 100 мг/м² и больной принимает белустин (CeCeNU) перорально в расчетной дозе 80 мг/м². На второй и третий дни цикла продолжается внутривенное капельное введение этопозида в расчетной дозе 100 мг/м². На пятнадцатый день цикла проводится внутривенное струйное введение доксорубицина в расчетной дозе 25 мг/м², блеомицина в расчетной дозе 10 мг/м², винбластина в расчетной дозе 6 мг/м², дакарбазина в расчетной дозе 375 мг/м². После окончания курса проводится трехнедельный перерыв в лечении. Перед четвертым циклом полихимиотерапии пациенту проводится контрольное клинико-инструментальное обследование, включающее осмотр, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости, лабораторные анализы. После этого больному назначается курс полихимиотерапии по схеме ABVD. На первый день цикла внутривенно струйно вводятся доксорубицин в расчетной дозе 25 мг/м², блеомицин в расчетной дозе 10 мг/м², винбластин в расчетной дозе 6 мг/м², дакарбазин в расчетной дозе 375 мг/м². На восьмой день цикла вводятся доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин в тех же расчетных дозах. Рестадирование осуществляется через 3 недели после 4 курса полихимиотерапии и включает осмотр, ЭКГ, функциональные тесты, рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов, лабораторные анализы. Пересматривается функциональный статус пациента по шкале Карновского. При достижении полного эффекта или частичного эффекта с 70% регрессией опухолевой ткани, программа полихимиотерапии считается завершенной. Пациенту назначается субрадикальная программа лучевой терапии. На первом этапе облучаются коллекторы выше диафрагмы: шейно-надключичные, подмышечные и средостение облучаются с двух встречных фигурных полей с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарные очаговые дозы на весь коллектор - 26 Гр, далее в зависимости от массивности поражения зон внутри лимфатического коллектора проводится сокращение размеров полей и СОД доводятся до 30/36 Гр, на остаточную опухоль до суммарной очаговой дозы 44 Гр. Через три недели после окончания первого этапа лучевой терапии после краткого клинико-инструментального обследования проводится 2 этап лучевой терапии на парааортальную область и селезенку с двух встречных фигурных полей с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарная очаговая доза на весь коллектор - 26 Гр, далее в зависимости от массивности поражения зон внутри лимфатического коллектора проводится сокращение размеров полей и СОД доводятся до 30/36 Гр, на остаточную опухоль до суммарной очаговой дозы 44 Гр. На этом программа комплексного лечения считается законченной. Подвздошно-паховые коллекторы облучаются только при их первоначальном поражении, лучевая терапия носит зональный (локальный) характер - весь объем коллектора из-за гематологических последствий не облучается.

В дальнейшем проводились контрольные обследования пациентов с общепринятыми интервалами.

Пример 1. Больная П., 19 лет, амбулаторная карта 3002/02. Пациентке проведено детальное клинико-инструментальное обследование, включающее сбор анамнеза, осмотр, ЭКГ, функциональные тесты, рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов, лабораторные анализы. Установлена IIA стадия заболевания и неблагоприятная прогностическая группа. Диагностировано поражение надключичных лимфатических узлов с обеих сторон (умеренное), лимфатических узлов средостения (МТИ=0.31), корневых слева (массивное). Симптомов интоксикации не было, СОЭ 17 мм/час. Из факторов риска неблагоприятного прогноза заболевания наблюдалось поражение внутригрудных лимфоузлов, четыре пораженных зоны, массивно - одна. Диагноз подтвержден гистологическим исследованием - склеронодулярный вариант лимфогранулематоза. Функциональный статус пациентки по шкале Карновского составил 90%. При расчете номограммы по соотношению роста, массы тела поверхность тела соответствовала 1,6 м². С 8 июля 2002 года больной назначен 1 курс полихимиотерапии по схеме CEA/ABVD. На первый день цикла внутривенно струйно введено доксорубицина 40 мг, внутривенно капельно этопозида 160 мг и больная приняла CeCeNU перорально 120 мг. На второй и третий дни цикла проведено внутривенное капельное введение этопозида 160 мг. На пятнадцатый день цикла проведено внутривенное струйное введение доксорубицина 40 мг, блеомицина 15 мг, винбластина 10 мг, дакарбазина 600 мг. После окончания курса проведен трехнедельный перерыв в лечении. Перед вторым циклом полихимиотерапии пациентке проводилось контрольное клинико-инструментальное обследование, при котором диагностирована 70% регрессия опухолевой ткани. После этого больной назначен 2 курс полихимиотерапии по схеме ABVD. На первый день цикла внутривенно струйно введены доксорубицин в дозе 40 мг, блеомицин в дозе 15 мг, винбластин в дозе 10 мг, дакарбазин в дозе 600 мг. На восьмой день цикла вводились доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин в тех же дозах. После окончания курса проведен трехнедельный перерыв в лечении. Перед третьим циклом полихимиотерапии пациентке проводилось контрольное клинико-инструментальное обследование, при котором диагностирована положительная динамика в виде 90% регрессии опухолевой ткани в левом корне и 100% в остальных пораженных зонах. После этого больной назначен 3 курс полихимиотерапии по схеме CEA/ABVD. На первый день цикла внутривенно струйно введено доксорубицина 40 мг, внутривенно капельно этопозида 160 мг и больная приняла CeCeNU перорально 120 мг. На второй и третий дни цикла проведено внутривенное капельное введение этопозида 160 мг. На пятнадцатый день цикла проведено внутривенное струйное введение доксорубицина 40 мг, блеомицина 15 мг, винбластина 10 мг, дакарбазина 600 мг. После окончания курса проведен трехнедельный перерыв в лечении. Перед четвертым циклом полихимиотерапии пациентке проводится контрольное клинико-инструментальное обследование, при котором зафиксирована полная ремиссия. После этого больной назначен 4 курс полихимиотерапии по схеме ABVD. На первый день цикла внутривенно струйно введены доксорубицин в дозе 40 мг, блеомицин в дозе 15 мг, винбластин в дозе 10 мг, дакарбазин в дозе 600 мг. На восьмой день цикла вводились доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин в тех же дозах. В процессе лечения у больной наблюдались умеренные гематологические осложнения: гемоглобин - 97 г/л (II степени), лейкоциты - 3900 (I степени), тромбоциты 202000 (0 степени). Рестадирование проведено через 3 недели после 4 курса полихимиотерапии, включало осмотр, ЭКГ, функциональные тесты, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов, лабораторные анализы. Подтверждена полная ремиссия. Пересмотрен функциональный статус пациентки по шкале Карновского - 100%. Пациентке начата субрадикальная программа лучевой терапии. На первом этапе облучались коллекторы выше диафрагмы. Шейно-надключичный, подмышечные и внутригрудной коллекторы облучались с двух встречных фигурных полей с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарные очаговые дозы доведены до 26 Гр, в последующем проведено локальное облучение надключичных зон до 30 Гр, средостения и левого корня до 36 Гр, левого корня до 36 Гр. Через три недели после окончания первого этапа лучевой терапии после краткого клинико-инструментального обследования, при котором подтверждена полная ремиссия, проведен 2 этап лучевой терапии на парааортальную область и селезенку с двух встречных фигурных полей с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной очаговой дозой 26 Гр. Лечение закончено 20 февраля 2003 года и больная была отпущена под динамическое наблюдение. В дальнейшем проводились регулярные контрольные обследования. Последнее - в сентябре 2004 года. Диагностирована 2-летняя полная ремиссия.

Пример 2. Больной С., 24 лет, амбулаторная карта 2186/98. Пациенту проведено детальное клинико-инструментальное обследование, включающее сбор анамнеза, осмотр, ЭКГ, функциональные тесты, рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов, лабораторные анализы. Установлена IIIB стадия заболевания и неблагоприятная прогностическая группа. У пациента диагностировано поражение следующих лимфатических зон: надключичной справа (умеренное), подчелюстной, шейной и надключичной слева (массивное), подмышечных с двух сторон (умеренное), медиастинальной (МТИ=0.27), парааортальной (массивное), ворот печени (умеренное), подвздошной справа (умеренное), селезенки (умеренное), отмечены выраженные симптомы интоксикации и СОЭ до 46 мм/час. Из факторов риска неблагоприятного прогноза заболевания наблюдались IIIB стадия (подвздошный вариант), большое число зон поражения, вовлечение в процесс селезенки. Диагноз подтвержден гистологическим исследованием - смешанноклеточный вариант лимфогранулематоза. Функциональный статус пациента по шкале Карновского составил 80%. При расчете номограммы по соотношению роста, массы тела поверхность тела соответствовала 2,1 м². С 15 июля 2002 года больному назначен 1 курс полихимиотерапии по схеме CEA/ABVD. На первый день цикла внутривенно струйно введено доксорубицина 50 мг, внутривенно капельно этопозида 200 мг и больной принял CeCeNU перорально 160 мг. На второй и третий дни цикла проведено внутривенное капельное введение этопозида 200 мг. На пятнадцатый день цикла проведено внутривенное струйное введение доксорубицина 50 мг, блеомицина 15 мг, винбластина 10 мг, дакарбазина 800 мг. После окончания курса проведен трехнедельный перерыв в лечении. Перед вторым циклом полихимиотерапии пациенту проводилось контрольное клинико-инструментальное обследование, при котором диагностирована 60% регрессия опухолевой ткани. После этого больному назначен 2 курс полихимиотерапии по схеме ABVD. На первый день цикла внутривенно струйно введены доксорубицин в дозе 50 мг, блеомицин в дозе 15 мг, винбластин в дозе 10 мг, дакарбазин в дозе 800 мг. На восьмой день цикла вводились доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин в тех же дозах. После окончания курса проведен трехнедельный перерыв в лечении. Перед третьим циклом полихимиотерапии пациенту проводилось контрольное клинико-инструментальное обследование, при котором диагностирована положительная динамика в виде 80% регрессии опухолевой ткани. После этого больному назначен 3 курс полихимиотерапии по схеме CEA/ABVD. На первый день цикла внутривенно струйно введено доксорубицина 50 мг, внутривенно капельно этопозида 200 мг и больной принял CeCeNU перорально 160 мг. На второй и третий дни цикла проведено внутривенное капельное введение этопозида 200 мг. На пятнадцатый день цикла проведено внутривенное струйное введение доксорубицина 50 мг, блеомицина 15 мг, винбластина 10 мг, дакарбазина 800 мг. После окончания курса проведен трехнедельный перерыв в лечении. Перед четвертым циклом полихимиотерапии пациенту проводится контрольное клинико-инструментальное обследование, при котором зафиксирована практически 100% регрессия опухолевой ткани (недоказанная полная ремиссия). После этого больному назначен 4 курс полихимиотерапии по схеме ABVD. На первый день цикла внутривенно струйно введены доксорубицин в дозе 50 мг, блеомицин в дозе 15 мг, винбластин в дозе 10 мг, дакарбазин в дозе 800 мг. На восьмой день цикла вводились доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин в тех же дозах. В процессе лечения у больного наблюдались умеренные гематологические осложнения: гемоглобин - 113 г/л (I степени), лейкоциты - 4200 (0 степени), тромбоциты 161000 (0 степени). Рестадирование проведено через 3 недели после 4 курса полихимиотерапии, включало осмотр, ЭКГ, функциональные тесты, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ-исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов, лабораторные анализы. Установлена полная ремиссия. Пересмотрен функциональный статус пациентки по шкале Карновского - 100%. Пациенту начата субрадикальная программа лучевой терапии. На первом этапе облучались коллекторы выше диафрагмы. Шейно-надключичный, подмышечные и внутригрудной коллекторы облучались с двух встречных фигурных полей с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарные очаговые дозы доведены до 26 Гр, в последующем проведено сокращение размеров полей и локально облучены надключичная зона справа до 30 Гр, левая половина шеи до 36 Гр, средостение до 30 Гр. Через три недели после окончания первого этапа лучевой терапии после краткого клинико-инструментального обследования, при котором подтверждена полная ремиссия, проведен 2 этап лучевой терапии на парааортальную область и селезенку с двух встречных фигурных полей с разовой очаговой дозой 2 Гр, суммарной очаговой дозой 30 Гр. В последующем проведено сокращение размеров полей и локально облучена парааортальная зона до 36 Гр. Через 2 месяца проведен заключительный этап лечения - локальное облучение подвздошной зоны справа до 26 Гр. Лечение закончено 20 мая 2003 года и больной был отпущен под динамическое наблюдение. В дальнейшем проводились регулярные контрольные обследования, последнее - в ноябре 2004 года. Диагностирована 2-летняя полная ремиссия.

С 2001 по настоящее время пролечен 31 пациент с морфологически подтвержденным лимфогранулематозом I-IV стадии заболевания. У всех проведено 4 курса полихимиотерапии: 2 CEA/ABVD, 2 ABVD. Объективный эффект после лекарственного этапа зафиксирован у всех пациентов, полная или полная недоказанная ремиссия у 21 больного (67%). Используемые схемы полихимиотерапии имели обратимую токсичность, что позволило у всех больных проводить введения цитостатиков в строго положенные сроки без увеличения интервалов между циклами и с соблюдением режима дозировок. Процент гематологических осложнений III-IV степени был невысок. Серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы нами не отмечено, клинико-лабораторных данных, демонстрирующих токсическое воздействие вышеуказанных препаратов на печень и почки, мы не получили.

Получены ближайшие обнадеживающие показатели двухлетней выживаемости: свободной от неудач лечения - 96,7%, общей опухольспецифической - 100%, общей - 96,7%. Один больной пожилого возраста на фоне лекарственного этапа скончался от инфекционных осложнений на фоне сниженных гематологических показателей. Рецидивов лимфогранулематоза в исследуемой группе отмечено не было.

У 45 пациентов контрольной группы в других медицинских учреждениях проведена программа ВЕАСОРР, после которой лучевая терапия - в РНЦРР. Ближайшие показатели двухлетней выживаемости составили: свободной от неудач лечения - 74,7%, общей опухольспецифической - 93,4%, общей - 93,4%. Отмечен значительно более низкий процент полных или полных недоказанных ремиссий после программы ВЕАСОРР (29%).

Предложенный способ комплексного лечения лимфогранулематоза позволил улучшить двухлетние показатели безрецидивной выживаемости, сократить время комплексного лечения лимфогранулематоза за счет снижения числа циклов полихимиотерапии до четырех и уменьшить общие затраты на проводимое лечение. Предварительные обнадеживающие результаты позволяют продолжить изучение новой программы полихимиотерапии при лимфогранулематозе.

Предложенный способ является доступным во всех онкологических (радиологических) отделениях, не требует специальной подготовки - это открывает широкие перспективы к его применению в практическом здравоохранении.

Литература

1. Diehl V., Franklin J., Hasenclever D. et all. BEACOPP: A new regimen for advanced Hodgkin's disease // Annals of Oncology. - 1998. - v.9. - (Suppl.5). - p.67-71.

2. Bonnadona G., Santoro A., Viviani S., Valagussa P. Treatment strategies for Hodgkin's disease // Semin Hematol. - 1988. - v.25. - (Suppl 2). - p.51-57.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при комплексном лечении лимфогранулематоза. Для этого проводят полихимиотерапию 4-мя курсами с трехнедельными перерывами между ними. Первый и третий курсы имеют продолжительность по 15 дней, а второй и четвертый - по 8 дней, полихимиотерапию проводят по схеме: в первом и третьем курсах белустин вводят в первый день, этопозид - в первый, второй и третий дни, доксорубицин - в первый и пятнадцатый дни, блеомицин, винбластин, дакарбазин - в пятнадцатый день; второй и четвертый курсы заключаются во введении в первый и восьмой дни доксорубицина, блеомицина, винбластина, дакарбазина. Способ позволяет сократить время комплексного лечения лимфогранулематоза за счет снижения числа циклов полихимиотерапии при улучшении двухлетних показателей безрецидивной выживаемости.

Способ комплексного лечения лимфогранулематоза, включающий полихимиотерапию и лучевую терапию, отличающийся тем, что полихимиотерапию проводят 4-мя курсами с трехнедельными перерывами между ними, при этом первый и третий курсы имеют продолжительность по 15 дней, а второй и четвертый - по 8 дней, и полихимиотерапию проводят по схеме: первый и третий курсы заключаются во введении белустина в первый день, этопозида - в первый, второй и третий дни, доксорубицина - в первый и пятнадцатый дни, блеомицина, винбластина, дакарбазина - в пятнадцатый день; а второй и четвертый курсы заключаются во введении в первый и восьмой дни доксорубицина, блеомицина, винбластина, дакарбазина.