СПОСОБ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА IIIА СТАДИИ У ВЗРОСЛЫХ Российский патент 2010 года по МПК A61N5/00 A61K31/475 A61K31/573 A61K31/196 A61P35/00 

Изобретение относится к способам лечения онкологических заболеваний у взрослых, а именно определению показаний к химиолучевой терапии с учетом вариантов гистологического строения опухоли у пациентов, страдающих лимфомой Ходжкина IIIА стадии при морфологическом подтипе нодулярный склероз.

В настоящее время лимфома Ходжкина является одним из наиболее высоко курабельных онкологических заболеваний, при локализованных формах которого выживаемость достигает 85-90%. При I-II стадиях лимфомы Ходжкина крайне положительно зарекомендовало себя химиолучевое лечение, состоящее из 2-3 циклов стандартной комбинированной химиотерапии (МОРР, MOPP/ABV, ABVD) с последующим тотальным или субтотальным облучением лимфатических узлов. В то же время при лечении лимфомы Ходжкина III-IV стадий в большинстве центров мира применяется, как самостоятельный метод, 6-8 циклов комбинированной химиотерапии с последующей лучевой терапией или без нее. Столь агрессивное химиотерапевтическое лечение приводит к серьезным осложнениям и отдаленным негативным эффектам.

Безусловно, в пределах лимфомы Ходжкина III стадии существует группа пациентов, которые не нуждаются в проведении 6-8 циклов комбинированной химиотерапии.

Значительное количество публикаций посвящено изучению влияния на прогноз гистологических подтипов лимфомы Ходжкина. В частности по данным, полученным Британской Лимфомной Ассоциацией (BNLI), неблагоприятное течение лимфомы Ходжкина с нодулярным склерозом наблюдалось при наличии зон лимфоцитарного истощения и большим количеством анапластических клеток Березовского-Штенберга (Haybittle J.L., Hayhoe F.G., Easterling M.J. et al. Review of British National Lymphoma Investigation studies of Hodgkin's disease and development of prognostic index // Lancet. - 1985. - Vol.1. - P.967-972., MacLennan K.A., Bennett M.H., Tu A. et al. Relationship of histopathologic features to survival and relapse in nodular sclerosing Hodgkin's disease. A study of 1659 patients // Cancer. - 1989. - Vol.64. - P.1686-1693). Однако другие исследователи не подтвердили прогностического значения подобного подтипа (Hess J.L., Bodis S., Pinkus G. et al. Histopathologic grading of nodularsclerosis Hodgkin's disease. Lack of prognostic significance in 254 surgically staged patients // Cancer. - 1994. - Vol.74. - P.708-714).

Прототипом данного способа может служить работа MacLennan K.A. и соавторов (MacLennan K.A., Bennett M.H., Tu A. et al. Relationship of histopathologic features to survival and relapse in nodular sclerosing Hodgkin's disease. A study of 1659 patients // Cancer. - 1989. - Vol.64. - P.1686-1693.), где приводятся данные о влиянии градаций нодулярного склероза на выживаемость больных лимфомой Ходжкина.

Техническим результатом изобретения является повышение эффективности лечения пациентов, страдающих лимфомой Ходжкина IIIА стадии. Это осуществляется за счет применения способа выявления больных, у которых химиолучевое лечение в виде вводной комбинированной химиотерапии по схемам МОРР, MOPP/ABV или ABVD с последующим тотальным или субтотальным облучением лимфатических узлов будет высокоэффективно.

Способ заключается в определении у больных лимфомой Ходжкина IIIА стадии с гистологическим подтипом нодулярный склероз гистологического грейда (G) по следующим критериям индекс G1 присваивается в тех случаях, когда в 75% и более клеточных узелков (нодулей) содержатся лишь рассредоточенные клетки Березовского-Штенберга, находящиеся на богатом лимфоцитами, смешенноклеточном или фиброгистиоцитарном фоне. В противоположность этому индекс G2 выставляется, если не менее чем в 25% клеточных нодулей содержится увеличенное количество клеток Березовского-Штенберга с выраженной атипией, образующих компактные скопления, занимающие все поле зрения большого увеличения (×40) микроскопа, на фоне отчетливого лимфоцитарного истощения, синтициальный тип изменений также относится к G2.

Пациенты, отнесенные в группу G1 после 2-3 курсов вводной комбинированной химиотерапии, должны подвергаться лучевому лечению, что обеспечивает длительную безрецидивную выживаемость.

Предлагаемый способ оптимизации лечения лимфомы Ходжкина IIIА стадии принципиально отличается от прототипа по контингенту пациентов, в котором он должен применяться (больные лимфомой Ходжкина исключительно IIIА стадии, а не все пациенты страдающие лимфомой Ходжкина), кроме того, в прототипе не рассматривается возможность выбора лечебной тактики на основе градаций нодулярного склероза.

Для лучшего понимания сущности изобретения приводим полученные данные о результатах химиолучевого лечения 208 пациентов, страдающих лимфомой Ходжкина III стадии с гистологическим подтипом нодулярный склероз. IIIA стадия была установлена у 143 (у 88 пациентов установлен индекс G1, у 65 - G2) пациентов ШБ - у 65(48 - G1, 17 - G2). При длительном наблюдении за пациентами после проведенного химиолучевого лечения (2-3 курса комбинированной химиотерапии с последующим тотальным или субтотальным облучением лимфатических узлов) выяснилось, что общая 15-летняя выживаемость пациентов, страдающих лимфомой Ходжкина IIIА стадии, гистологическое строение опухоли у которых соответствовало подтипу нодулярный склероз с индексом G1, превысила 95%, в то время как при нодулярном склерозе с индексом G2 была лишь 45% (p<0,00001). Безрецидивная 15-летняя выживаемость при G1 составила 90%, а при G2 даже не превысила 57% (p<0,00001).

В то же время у больных лимфомой Ходжкина IIIБ стадии при длительном наблюдении общая 15-летняя выживаемость составила порядка 70% и не зависела от того, какой градации нодулярного склероза соответствовало гистологическое строение опухоли (p=0,65), достоверных различий по показателю безрецидивной выживаемости также не было.

Таким образом, при отсутствии симптомов интоксикации определение градации нодулярного склероза имеет огромное предсказательное значение, поскольку при G1 пациенты, безусловно, должны подвергаться химиолучевому лечению с минимальным числом (2-3) циклов комбинированной химиотерапии по широко принятым схемам (МОРР, MOPABV, ABVD) с последующим тотальным или субтотальным облучением лимфатических узлов. Токсичность стандартных схем комбинированной химиотерапии при указанном числе циклов весьма невелика, практически никогда не превышает I-II степени, что с клинической точки зрения не вызывает опасений, т.к. не требует коррекции специфической терапии, что позволяет в полном объеме в адекватные сроки выполнить радиотерапевтический компонент химиолучевого лечения. В то же время при нодулярном склерозе G2 такое лечение значительно менее эффективно, в связи с чем следует отдавать предпочтение многоцикловой комбинированной химиотерапии, как основному методу лечения. В тех случаях, когда имеются симптомы интоксикации, гистологический грейд нодулярного склероза предсказательного значения не имеет.

С целью иллюстрации представленных данных, считаем необходимым привести конкретные клинические примеры.

Пример 1. Больной Е., 30 лет, находился на лечении в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова с апреля 1993 г. Гистологическое заключение: лимфогранулематоз нодулярный склероз G1. При клиническом обследовании была установлена IIIА стадия с поражением шейных лимфатических узлов справа, средостенных, парааортальных и правых и левых подвздошных лимфоузлов, паховых лимфоузлов слева. Проведено 3 вводных цикла химиотерапии по схеме МОРР и тотальное облучение лимфоузлов в суммарной очаговой дозе (СОД) 40 Гр. Достигнута клиническая ремиссия, которая сохраняется более 15 лет.

Пример 2. Больная А., 26 лет, находилась на лечении в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова с июня 1992 г. Гистологическое заключение: лимфогранулематоз нодулярный склероз G2. При клиническом обследовании была установлена IIIА стадия с поражением шейных лимфатических узлов с обеих сторон, левых подмышечных, средостенных, парааортальных и правых подвздошных лимфоузлов, селезенки. Проведено 2 вводных цикла химиотерапии по схеме MOPP и тотальное облучение лимфоузлов в СОД 40 Гр. Достигнута клиническая ремиссия, однако в октябре 1993 года возник рецидив с поражением шейных лимфоузлов справа, проводилось химиотерапевтическое лечение, вновь достигнута клиническая ремиссия. В июле 1997 г. возник рецидив с множественным поражением костей. Несмотря на проводимое лечение достигнуть ремиссии не удалось и в сентябре 1999 г. пациентка скончалась.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для оптимизации лечения лимфомы Ходжкина IIIa стадии у взрослых. Способ осуществляют следующим образом. При отсутствии симптомов интоксикации больным с гистологическим подтипом - нодулярный склероз и с гистологическим грейдом, при котором в 75% и более клеточных узелков содержатся лишь рассредоточенные клетки Березовского-Штенберга, находящиеся на богатом лимфоцитами смешенноклеточном или фиброгистиоцитарном фоне, проводят 2-3 цикла вводной комбинированной химиотерапии по схемам МОРР, MOPPABV или ABVD. Затем проводят тотальное или субтотальное облучение лимфатических узлов. Использование изобретения позволяет определить показания к химиолучевой терапии с учетом вариантов гистологического строения опухоли, обеспечивает длительную безрецидивную выживаемость и уменьшает токсичность лечения.

Способ оптимизации лечения лимфомы Ходжкина IIIА стадии у взрослых, отличающийся тем, что при отсутствии симптомов интоксикации больным с гистологическим подтипом - нодулярный склероз и с гистологическим грейдом, при котором в 75% и более клеточных узелков содержатся лишь рассредоточенные клетки Березовского-Штенберга, находящиеся на богатом лимфоцитами смешенноклеточном или фиброгистиоцитарном фоне, проводят 2-3 цикла вводной комбинированной химиотерапии по схемам МОРР, MOPPABV или ABVD, а затем проводят тотальное или субтотальное облучение лимфатических узлов.