СПОСОБ ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ ПРИ ЛИМФОМЕ ХОДЖКИНА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ Российский патент 2009 года по МПК A61B5/00 A61K31/16 A61K31/704 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения онкологических заболеваний у детей и подростков.

Цитостатики при лимфоме Ходжкина начали использоваться 60 лет назад в виде монотерапии мустаргеном. Первые же сенсационные сообщения о высокой эффективности четырехкомпонентной схемы полихимиотерапии МОРР (мустарген/эмбихин, онковин/винкристин, прокарбазин/натулан, преднизолон) появились 20 лет спустя (De Vita V. et al., 1967, 1970). Однако с увеличением числа леченных и удлинением сроков наблюдения за ними стали выявляться и серьезные последствия применения МОРР (особенно у детей и подростков): снижение фертильности, в большей степени наблюдающаяся у мужчин; увеличение риска вторых опухолей и лейкозов и т.д. В дальнейшем было выяснено, что эти осложнения обусловлены использованием алкилирующих препаратов и натулана, но попытки их замены приводили к ухудшению результатов лечения. За 40 лет было испытано огромное количество различных схем полихимиотерапии, но лишь ABVD (адрибластин, блеомицин, винбластин, дакарбазин), предложенная G.Bonadonna с соавт. (1975), оказалась способной конкурировать с МОРР по эффективности, а ее применение сопровождалось меньшим числом отдаленных последствий. В настоящее время ABVD считается «золотым» стандартом в терапии лимфомы Ходжкина у взрослых несмотря на то, что использование больших суммарных доз блеомицина может в ряде случаев обусловить развитие пневмосклероза, а применение антрациклинов - кардиомиопатий. В настоящее время в зарубежной литературе активно обсуждается вопрос как об отдаленных последствиях лечения лимфомы Ходжкина, так и о качестве жизни излеченных пациентов. Отмечена четкая зависимость частоты отдаленных последствий от числа алкилирующих препаратов и их кумулятивных доз. Так, G.Schellong с соавт. (1999) выявили, что у 65% пациентов с вторичными новообразованиями суммарная доза циклофосфамида при первичном лечении ЛХ составила 2-6 г/м², прокарбазина - 3-11 г/м². Как показали работы A.T.Meadows с соавт. (1989), риск развития вторичных гемобластозов возрастает пропорционально количеству использованных алкилирующих агентов за период в 6 месяцев. В исследовании авторов у всех детей с лейкозом, возникшим после лечения первичной лимфомы Ходжкина, за указанный интервал времени применялись, как минимум, два препарата с алкилирующим действием. Лучевая терапия индуцирует возникновение вторых опухолей солидного строения, причем две трети этих новообразований (как злокачественного, так и доброкачественного характера) локализуются в зоне или на границе полей облучения.

В связи с этим обстоятельством в онкопедиатрии большое внимание уделяется двум направлениям оптимизации лечебной тактики при лимфоме Ходжкина: применение схем в альтернирующем режиме с тем, чтобы суммарные дозы наиболее «опасных» цитостатиков не превышали пороговых, и исключение этих препаратов из используемых схем. Перспективным путем уменьшения суммарных доз препаратов представляется использование принципов так называемой риск-адаптированной терапии, т.е. зависимость числа циклов полихимиотерапии от группы риска (уменьшение лечебных нагрузок (лучевых и цитостатических) при ранних стадиях лимфомы Ходжкина и интенсификация терапии при распространенных формах заболевания).

Прототипом заявляемого изобретения является известная Немецко-Австрийская риск-адаптированная программа DAL-HD. Начиная с 1978 г., эта исследовательская группа провела 6 последовательных протоколов лечения лимфомы Ходжкина у детей и подростков (общее число первичных наблюдений превышает 2000). Отмечается, что при высокой эффективности этих протоколов удалось снизить и число отдаленных последствий (в частности, вторых опухолей и лейкемий). При этом необходимо отметить, что и в последних версиях протокола при стратификации на группы риска используются лишь сведения о стадии заболевания и общих симптомах, а в лечебных схемах остаются антрациклины и алкилирующие препараты. DAL-HD был адаптирован для нашей страны (руководитель исследований G.Schellong) и внедрен в практику сотрудничащих с ФРГ онкопедиатрических отделений. Наше отделение начало использовать протокол DAL-HD с 1987 г. (в рамках сотрудничества с бывшей ГДР), т.е. раньше других отделений. Были получены неплохие результаты, которые тем не менее ниже, сообщаемых участниками DAL-HD (особенно в цифрах бессобытийной выживаемости). Риск развития вторых неоплазий (в особенности острого миелобластного лейкоза) был снижен с 10,4% до 0,9%. На нашем материале этот факт подтвердился, однако, вероятность возникновения миелолейкозов все-таки еще остается (при увеличении сроков наблюдения), что можно объяснить применением натулана и циклофосфана. В протоколе DAL-HD количество использованных алкилирующих агентов за период в 6 месяцев равно 2-3, кумулятивная доза циклофосфамида была 0-4,8 г/м², прокарбазина - 3-9 г/м², что, как показали исследования A.T.Meadows с соавт.(1989), повышает риск развития вторых неоплазий. Несмотря на то, что в нашем исследовании у 60 пациентов 1 и 2 групп (72,3%) цитостатические нагрузки были существенно уменьшены, 5-летние результаты лечения (общая выживаемость - OS - для всей когорты леченных равна 93,4% при бессобытийной выживаемости - EFS - 80,1%) можно считать удовлетворительными. Вместе с тем отмечено большое число (12%) неудач при первичном лечении, что, надо полагать, и послужило причиной снижения показателей бессобытийной выживаемости. Выявлен значительный "разброс" в цифрах выживаемости между группами риска, а это, как известно, свидетельствует об определенном несовершенстве принципов стратификации на группы риска. Учитывая то обстоятельство, что почти в половине случаев рецидивы возникали в необлученных лимфатических зонах, правомерен вопрос как об адекватности стадирования, так и о необходимости использования при стратификации на группы риска большего числа прогностически значимых факторов.

В предлагаемом изобретении предлагается принципиально новый подход к выбору лечебной тактики у детей и подростков с лимфомой Ходжкина.

Техническим результатом изобретения является оптимизация терапии и уменьшение лечебных нагрузок у больных с ранними формами заболевания при использовании риск-адаптированного протокола СПбЛХ-05.

При разработке оригинального протокола СПбЛХ-05 мы руководствовались двумя моментами: использование в индуктивной полихимиотерапии схем, не содержащих антрациклинов и алкилирующих цитостатиков (или снизить их применение до минимума), и стремление оптимизировать систему рандомизации на группы риска путем учета большего числа прогностических факторов. Была избрана схема VBVP, которая, на наш взгляд, соответствовала поставленной задаче. «Слабыми» местами этой схемы являлись необходимость использования сравнительно больших суммарных доз блеомицина (90 мг/м² у больных 3 группы риска) и недостаточная ее эффективность в 3 группе риска. В связи с этим в последней версии протокола у больных 2 и 3 групп риска в альтернирующем режиме использованы VBVP и ABVD.

Определенные изменения произошли и в системе стратификации на группы риска. Применение последней прогностической модели (патент РФ на изобретение №2218861 «Способ оптимизации лечебной тактики при лимфогранулематозе у детей». Колыгин Б.А., Лебедев С. В. Дата регистрации 20.12.03) позволяет распределить больных следующим образом: 1 группа риска включает 65,8% пациентов, 2 - 17,8% и 3 - 16,4%, тогда как при использовании принципов стратификации, принятых в DAL-HD, эти цифры равны 32,5%, 39,8% и 27,7% соответственно. Другими словами, предлагаемая система стратификации вдвое увеличивает число пациентов в 1 группе (65,8% vs. 32,5%) и практически вдвое уменьшает число больных 3 группы (16,4% vs. 27,7%). Из этого следует, что у большего числа больных существенно снижаются цитостатические нагрузки.

В протоколе использован метод стратификационной рандомизации. Стратификация на группы риска проводится в зависимости от значений прогностического индекса (ПИ), формирующегося с учетом 6 признаков (возраст старше 10 лет, число пораженных зон 4 и более, размер наибольшего конгломерата 5 см и более и/или МТИ более 0,333, IV стадия заболевания, наличие общих симптомов и биологической активности). Было несколько модифицировано и определение биологической стадии заболевания, поскольку по нашим данным значимое влияние на отдаленные результаты оказывали лишь значения СОЭ, уровня альбуминов и анемии.

Больные рандомизируются на группы низкого (1 группа, ПИ=0-2), промежуточного (2 группа, ПИ=3-4) и высокого (3 группа, ПИ=5-6) риска, что и определяет число циклов индуктивной полихимиотерапии: у больных 1 группы риска (с наличием 0-2 неблагоприятных прогностических признаков) проводится 2 цикла ПХТ по схеме VBVP, 2 группы риска (3-4 признака) - 4 цикла в альтернирующем режиме (VBVP-ABVD-VBVP-ABVD), 3 группы риска (5 и более признаков) - 6 циклов в альтернирующем режиме (VBVP-ABVD-VBVP-ABVD-VBVP-ABVD). Для консолидации ремиссии через 2 недели после окончания лекарственной терапии при нормализации показателей крови проводится облучение всех ранее пораженных зон. СОД для конкретной лимфатической зоны зависит от полноты ремиссии после лекарственной терапии: при достижении полной ремиссии в лимфатической зоне или при уменьшении размеров конгломератов в результате ПХТ на 75% и более от первоначальной опухоли СОД составляет, как правило, 25 Гр, а при регрессии опухолевых новообразований менее, чем на 75% - 30-36 Гр; СОД на легкие и печень - 12-15 Гр.

Задачей изобретения являлось создание достоверного определения объема лечебной программы, с тем чтобы избежать «перелечивания» больных и при этом сохранить высокие показатели выживаемости.

Для лучшего понимания сущности заявляемого изобретения приводим конкретные сведения об использовании данной лечебной программы в сравнении с программой DAL-HD.

Существенных различий в показателях выживаемости в зависимости от примененного протокола не отмечено: OS, DFS и EFS в группе «DAL-HD» составили

94,9%, 90,9% и 78,4%. в группе «СПбЛХ-05» - 94,3%, 88,6% и 85,3% соответственно (log-rank test 0,5-0,6).

В табл.1 приведены показатели 3-летней выживаемости в зависимости от протокола лечения и группы риска.

Как видно в табл.1, OS в 1-й группе риска при использовании протокола DAL-HD составила 100%, во 2-й - 96,7%, в 3-ей - 87,0% при безрецидивной выживаемости (DFS) 88,0%, 95,6% и 84,6% и EFS 84,4%, 81,1% и 72,7% соответственно. Общая и безрецидивная выживаемость в 1-й и во 2-й группах риска при использовании протокола СПбЛХ-05 достигала 100%, в 3-й - показатели были равны 83,1% и 60,3% соответственно. EFS в 1-й, 2-й и 3-й группах была 92,9%, 100% и 53,8% соответственно.

Показатели выживаемости в группах низкого и промежуточного риска указывают на правомочность предложенных принципов стратификации. Несомненно, увеличение числа наблюдений внесет определенные коррективы в лечебную тактику, которые, на наш взгляд, в первую очередь коснутся 3 группы риска, в которой ряд больных несомненно нуждается в ранней эскалации терапии (ВЕАСОРР, высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток).

Предлагаемый нами подход к стратификации на группы риска позволяет снизить лечебные нагрузки (как цитостатические, так и лучевые) на организм ребенка, что вероятнее всего снизит риск развития постцитостатических и лучевых последствий (вторые опухоли, кардиомиопатии, снижение фертильности).

Для большей конкретизации наших предложений приводим клинические примеры:

1. Елена 3., 16 лет, лимфома Ходжкина с поражением шейно-надключичных, внутригрудных и параартальных лимфатических узлов (III Аа ст.). В соответствии с принципами стратификации протокола DAL-HD-90 у больной определена 2-я группа риска, что требует проведения 4 циклов полихимиотерапии. Однако, используя прогностический индекс протокола СПбЛХ-05, девочка отнесена к 1-й группе риска, в связи с чем проведено 2 цикла полихимиотерапии по схеме VBVP (без использования алкилирующих препаратов) и консолидирующее облучение пораженных зон в СОД-25 Гр. При наблюдении в течение 2,5 лет после завершения лечебной программы рецидива заболевания, отдаленных осложнений не обнаружено.

3. Наталья Р., 4 лет, лимфома Ходжкина с поражением носоглотки, левых шейно-надключичных, парааортальных лимфатических узлов, селезенки (IIIS Вв ст.). Лечебная программа проводилась по протоколу DAL-HD-90 и состояла из 6 циклов полихимиотерапии (2 ОРРА и 4 СОРР) и облучения шейно-надключичных и парааортальных зон в СОД - 36-38 Гр (3-я группа риска). Количество алкилирующих препаратов составило 3, суммарная доза циклофосфамида - 4,8 г/м², прокарбазина - 9 г/м². Через 6 лет после окончания лечения диагностирован индуцированный цитостатиками острый нелимфобластный лейкоз. При использовании наших принципов стратификации больная принадлежала бы ко 2-й группе риска и получила бы 4 курса полихимиотерапии с одним препаратом алкилирующего действия (дакарбазин).

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано для оптимизации лечебной тактики при лимфоме Ходжкина у детей и подростков. Способ осуществляется следующим образом. Выявляют такие неблагоприятные прогностические факторы, как: возраст более 10 лет, IV стадия заболевания, размеры конгломерата более 5 см и/или значение медиастинально-торакального индекса более 0,33, число пораженных зон более 4-х, симптомы интоксикации и биологическая активность процесса. Затем определяют три группы риска по сумме выявленных неблагоприятных факторов. В первой группе при выявлении 0-2 факторов проводят 2 цикла полихимиотерапии по схеме VBVP, во второй группе, при 3-4 факторах риска - 4 цикла в альтернирующем режиме VBVP-ABVD-VBVP-ABVD, в третьей группе, при 5-6 факторах риска - 6 циклов в альтернирующем режиме VBVP-ABVD-VBVP-ABVD-VBVP-ABVD. Через 2 недели после проведения полихимиотерапии во всех группах проводят облучение всех ранее пораженных зон. Способ позволяет снизить риск развития постцитостатических и лучевых осложнений за счет уменьшения лечебных нагрузок у больных. 1 табл., 1 ил.

Способ оптимизации лечебной тактики при лимфоме Ходжкина у детей и подростков, включающий выявление таких неблагоприятных прогностических факторов, как: возраст более 10 лет, IV стадия заболевания, размеры конгломерата более 5 см и/или значение медиастинально-торакального индекса более 0,33, число пораженных зон более 4, симптомы интоксикации и биологическая активность процесса, с последующим определением трех групп риска по сумме выявленных неблагоприятных факторов, отличающийся тем, что в первой группе при выявлении 0-2 факторов проводят 2 цикла полихимиотерапии по схеме VBVP, во второй группе, при 3-4 факторах риска - 4 цикла в альтернирующем режиме VBVP-ABVD-VBVP-ABVD, при которой кумулятивная доза дакарбазина и доксорубицина составляет 750 и 100 мг/м² соответственно, в третьей группе при 5-6 факторах риска - 6 циклов в альтернирующем режиме VBVP-ABVD-VBVP-ABVD-VBVP-ABVD, при которой кумулятивная доза дакарбазина и доксорубицина составляет 1125 и 150 мг/м² соответственно; через 2 недели после проведения полихимиотерапии во всех группах проводят облучение всех ранее пораженных зон, при котором СОД составляет 25 Гр при достижении полной ремиссии в лимфатической зоне или при уменьшении размеров конгломератов в результате полихимиотерапии на 75% и более от первоначальной опухоли, и 30-36 Гр - при регрессии опухолевых новообразований менее чем на 75%.