ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЕГО СОДЕРЖАЩАЯ, И ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ Российский патент 2004 года по МПК C07D213/74 C07D233/88 C07D295/18 C07D295/22 C07D243/08 C07D401/04 C07D401/12 C07D405/12 C07D413/12 C07D417/12 A61K31/444 A61K31/4439 A61P5/26 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)а

Описываются новые гетероциклические соединения общей формулы I

где R означает циано или нитрогруппу; R¹ - атом водорода, атом галогена, циано, галоген(низший)алкил, низший алкил или R⁶-A-; R² и R³ независимо означают атом водорода или низшую алкильную группу; R⁴ -атом водорода, низший алкил, -С(O)низший алкил, R³ - низший алкил, фенил (низший)алкил-О-, -С(O)-O-(низший)алкил, фенил, нафтил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, тиазолил, пиримидинил, изоксазолил, хинолил, бензофуразанил, бензоимидазолил, бензотмазолил, тетразолил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил или циклоалкил, которые могут быть замещены; R⁶ - низший алкил, возможно замещенный группой низший алкил-O-, N(R⁹)R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил; k означает 1, 2, 3 и n означает 1; m означает 1 или 0; р означает 0,1 или 2; А -атом кислорода или NR⁸, где R⁸ - водород или низший алкил; Х -С(=O)- или -S(O)₂-; Z₁ и Z₂ независимо означают СН или N; Y - простая связь, низший алкилен, -С(=O)-, при условии, что когда R⁵ - низший алкил, Y означает группу, иную, чем низший алкилен; или их соли, фармацевтическая композиция, их содержащая, и промежуточный продукт. Описываемые соединения могут найти применение в качестве антиандрогенных средств. 4 с. и 3 з.п.ф-лы, 13 табл.

1. Гетероциклическое производное, представленное следующей общей формулой (I), или его соль:

в которой R представляет собой циано или нитрогруппу,

R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена или циано, галогеннизшийалкил, низший алкил, R⁶-A-;

R², R³ могут быть одинаковыми или различными, и означать атом водорода или низшую алкильную группу;

R⁴ представляет собой атом водорода, низший алкил, -С(О)- низший алкил;

R⁵ представляет собой низший алкил, фенилнизшийалкил-O-, С(О)-O-низшийалкил или фенил, нафтил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, тиазолил, пиримидинил, изоксазолил, хинолил, бензофуразанил, бензоимидазолил, бензотиазолил, тетразолил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил или циклоалкил, которые могут иметь группу-заместитель, выбранную из группы, включающей: атом галогена, галогеннизшийалкил, низший алкил, низший алкил-O, низший алкил-S-, низший алкил-S(О)-, низший алкил-S(O)₂, сульфамоил, который может быть замещен одной или двумя низшими алкильными группами, галогеннизшийалкил-O-, циано, нитро, оксо, низший алкил-С(О)-, амино, который может быть замещен одной или двумя низшими алкильными группами или группой низший алкил-С(=O)- или низший алкил-O-С(=O)-, фенил-O-, фенил-С(О)-, амино-O-, карбамоил (который может быть замещен низшей алкильной группой), карбоксил, низший алкил-O-С(=O)-, морфолинил, морфолиноалкил-O-, имидазолил, циклопропил и ОН-группу;

R⁶ представляет собой низший алкил, который может быть замещен группой низший алкил-O-, N(R⁹)R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил;

k означает 1, 2, 3;

n означает 1;

m означает 1 или 0;

р означает 0, 1 или 2;

А представляет собой атом кислорода или NR⁸, где R⁸ означает водород или низший алкил;

Х представляет собой -С(=O)- или -S(O)₂-;

Z₁ и Z₂ могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает СН или N;

Y представляет собой простую связь, низший алкилен, -С(=O)-, при условии, что когда R⁵ представляет собой низшую алкильную группу, Y представляет собой группу, иную, чем низший алкилен;

при условии, что (1) когда R¹ представляет собой атом водорода, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой низший алкил, (2) когда R представляет собой нитрогруппу, k означает 2 и m означает 0, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой низший алкил, и (3) когда R представляет собой цианогруппу, Z₁ представляет собой атом азота, Х представляет собой -С(=O)-, а n означает 1, k означает 2, и m означает 0, и R⁵ представляет собой метильную группу, то R¹ представляет собой группу, иную, чем атом фтора.

(2R,5S)-4-(4-циано-3-трифторметилфенил)-N-(6-метокси-3-пиридил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-циано-3-трифторметилфенил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксамид,

(2R,5S)-4-(4-циано-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-N-(6-трифторметил-3-пиридил)пиперазин-1-карбоксамид,

(2R,5S)-4-(4-циано-3-трифторметилфенил)-N-(2-фтор-4-пиридил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксамид, и

(2R,5S)-N-(2-бром-4-пиридил)-4-(4-циано-3-трифторметилфенил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксамид.

в которой группы имеют следующие значения: R представляет собой циано или нитрогруппу,

R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, галогеннизший алкил, низший алкил, R⁶-A-;

R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает атом водорода или низшую алкильную группу;

R⁶ представляет собой низший алкил, который может быть замещен N(R⁹)R¹⁰-, где R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота к которому они присоединены могут образовывать морфолинил, или низший алкил-O-;

k означает 2 или 3;

n означает 1;

А представляет собой атом кислорода;

Z¹ или Z₂ одинаковы или различны и каждый обозначают СН или атом азота,

при условии, что (1) когда Z₁=Z₂=CH, n означает 1, и k означает 2: (i) когда R представляет собой CN, и R¹ представляет собой атом галогена или цианогруппу, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой группу, иную, чем атом водорода, (ii) когда R представляет собой CN, и R¹ представляет собой атом водорода, то оба R² и R³ не являются атомами водорода, или один из R² и R³ представляет собой метильную группу, а другой представляет собой группу, которая является иной, чем атом водорода, (iii) когда R представляет собой нитрогруппу и R¹ представляет собой метильную группу, метоксигруппу, СF₃, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой группу, которая является иной, чем атом водорода, (iv) когда R представляет собой нитрогруппу, и R¹ представляет собой атом водорода, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой группу, которая является иной, чем атом водорода и метильная группа, (v) когда R и R¹ представляют собой нитрогруппу, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой группу, которая является иной, чем атом водорода и метильная группа; (2) когда Z₁=Z₂=СH, n означает 1, и k означает 3: когда R представляет собой цианогруппу, и R¹ представляет собой атом водорода, или когда R представляет собой нитрогруппу, и R¹ представляет собой атом водорода, атом хлора, цианогруппу, трифторметильную или метильную группу, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой группу, которая является иной, чем атом водорода; (3) когда Z₁=N, Z₂=СН, n означает 1, и k означает 2: когда R и R¹ представляют собой нитрогруппу, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой группу, которая является иной, чем атом водорода.