СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ НАРУШЕНИЙ ОВАРИАЛЬНО-МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА И ЭНДОКРИННОГО БЕСПЛОДИЯ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С КЛЕЩЕВЫМИ НЕЙРОИНФЕКЦИЯМИ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/375 A61K31/355 A61K31/195 A61K35/78 A61P15/08 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к гинекологии, и касается способа профилактики нарушений овариально-менструального цикла (ОМЦ) и эндокринного бесплодия у женщин с клещевыми нейроинфекциями (КНИ).

В проанализированной авторами научно-медицинской и патентной литературе не найдено способов профилактики нарушений ОМЦ и эндокринного бесплодия у женщин с КНИ.

Установлено, что в острый период КНИ 41,8% женщин отмечают нарушения ОМЦ преимущественно (91%) по типу метроррагии. Изменения ОМЦ носят преходящий характер, и спустя 2-3 месяца у 63% больных отмечается его нормализация. Основные проявления воздействия КНИ у 73,3% развиваются в отдаленном периоде наблюдения (более 1 года с момента инфицирования). Они представлены у женщин молодого репродуктивного возраста нарушениями ОМЦ по типу олигоменореи (97,3%) и бесплодием (66,7%), факторами которого являются хроническая ановуляция и недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) (табл.1. Гинекологическая патология, ассоциированная с КНИ). Исследование гормонального статуса этих женщин выявило достоверное снижение уровней ФСГ, ЛГ и прогестерона на 22-24 дни менструального цикла (табл.2. Показатели гормонального статуса (М±m)), что указывает на вовлечение в патологический процесс гипоталамо-гипофизарной области [1, 2, 3, 4].

Таким образом, предотвращение развития нарушений ОМЦ и эндокринного бесплодия у женщин, перенесших КНИ, является актуальной задачей.

Задачей, решаемой данным изобретением, является предотвращение развития нарушений ОМЦ и эндокринного бесплодия у женщин репродуктивного возраста, перенесших КНИ.

Поставленная задача решается способом профилактики нарушений ОМЦ и эндокринного бесплодия у женщин репродуктивного возраста с КНИ путем назначения на фоне стандартной этиопатогенетической и симптоматической терапии гемореологического средства, содержащего диквертин и аскорбиновую кислоту при следующем соотношении компонентов: 1:2,5, по 1 таблетке 3 раза в день в течение 12-14 дней, и дополнительно в первую фазу менструального цикла - фолиевой кислоты в суточной дозе 300 мг, а во вторую фазу - α-токоферола ацетата в суточной дозе 400 мг.

Новым в предлагаемом изобретении является то, что с целью профилактики развития нарушений ОМЦ и эндокринного бесплодия женщинам на фоне стандартной этиопатогенетической и симптоматической терапии острого периода КНИ назначают гемореологическое средство, содержащее диквертин и аскорбиновую кислоту, при соотношении компонентов 1:2,5, по 1 таблетке 3 раза в день в течение 12-14 дней, и дополнительно фолиевую кислоту в суточной дозе 300 мг в первую фазу менструального цикла и α-токоферола ацетат в суточной дозе 400 мг во вторую фазу менструального цикла.

В проанализированной авторами литературе не найдено данной совокупности отличительных признаков. Таким образом, данный способ соответствует критерию изобретения "Новизна".

Данная совокупность отличительных признаков не вытекает для специалиста из уровня техники. Таким образом, это соответствует критерию изобретения "изобретательский уровень".

Данный способ профилактики прошел клиническое испытание и может быть использован в клинической практике. Таким образом, он соответствует критерию изобретения "промышленно применимо".

Способ осуществляют следующим образом. Больной в остром периоде клещевой нейроинфекции на фоне стандартной этиопатогенетической и симптоматической терапии назначают гемореологическое средство, содержащее диквертин и аскорбиновую кислоту при соотношении компонентов 1:2,5, по 1 таблетке 3 раза в день в суточных дозах 60 и 150 мг соответственно в течение 12-14 дней, фолиевую кислоту в суточной дозе 300 мг в первую фазу менструального цикла и α-токоферола ацетат в суточной дозе 400 мг во вторую фазу менструального цикла.

Показания для использования данного способа:
1. Острые формы клещевого энцефалита.

2. Острые формы иксодового клещевого боррелиоза.

3. Острые формы микст-патологии (КЭ+ИКБ).

Пример 1.

Больная А.В., 24 года.

Диагноз: Микст-инфекция - клещевой энцефалит, лихорадочная форма и иксодовый клещевой боррелиоз острое течение, манифестная безэритемная форма, легкой степени тяжести.

При поступлении предъявляла жалобы на головную боль в лобно-височной области, повышение температуры тела до 37,8^oС, общую слабость, боли в мышцах и суставах, отсутствие аппетита, сонливость, тошноту, не связанную с приемом пищи, однократную рвоту, которая не принесла облегчение. Заболела остро, 2 дня назад. Вначале отметила умеренную головную боль, слабость, снижение аппетита, через несколько часов поднялась температура, появился озноб, присоединились мышечно-суставные боли и тошнота. Самостоятельно принимала "Фервекс", аспирин. В связи с отсутствием эффекта от лечения, нарастанием симптомов заболевания в порядке скорой помощи доставлена в инфекционную клинику СГМУ. При транспортировке пациентку вырвало.

Из эпидемиологического анамнеза выяснено, что 10 дней назад во время работы на дачном участке в области левой лопатки больная обнаружила присосавшегося клеща. Клещ находился на теле приблизительно 5-6 часов. Обратилась в центр серопрофилактики клещевых нейроинфекций, где было проведено удаление клеща и его обследование (обнаружено высокое содержание вируса клещевого энцефалита), пациентке введены специфический противоклещевой иммуноглобулин в титре 1/80-3 мл и бициллин - 5-1,5 млн ЕД.

Объективно: общее состояние средней степени тяжести. Кожные покровы обычной окраски, влажные. Язык у корня обложен бело-желтым налетом. Температура тела - 37,8^oС, пульс - 98 ударов в минуту, артериальное давление - 95/60 мм рт.ст.

Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС - 102 удара в минуту. Живот умеренно вздут по ходу толстого кишечника, безболезненный при пальпации.

Неврологический статус: в позе Ромберга - тремор век и пальцев рук. Координационные пробы выполняет уверенно. Зрачки D=S, движения глазных яблок в полном объеме, в крайних отведениях - легкие нистагмоидные подергивания. Язык отклонен чуть вправо. Пальпация точек выхода ветвей тройничного нерва безболезненна. Хоботковый ±. Рефлексы с рук и ног живые, D≥S. Патологических знаков нет, менингеальных знаков нет. Диффузный гипергидроз. Чувствительность не изменена.

Консультация гинеколога. Жалоб не предъявляет. Менархе с 13 лет, цикл установился через 0,5 года; месячные через 30 дней, по 4-5 дней, умеренные, безболезненные. Половая жизнь с 19 лет, контрацепция барьерная. Беременность - 1 (2000 г.), закончилась мед. абортом в сроке 5-6 недель, без осложнений. Гинекологические заболевания отрицает. В настоящее время планирует беременность.

Гинекологический осмотр на 8-й день менструального цикла: наружные половые органы развиты правильно, оволосение по женскому типу, влагалище нерожавшей. В зеркалах: шейка матки чистая. Матка в правильном положении, не увеличена, подвижна. Область придатков безболезненна. Бели светлые, слизистые. Степень чистоты влагалищного содержимого - II.

Общий анализ крови: Нв - 125 г/л, Эр - 3,5•10¹²/л, Л - 9,5•10⁹л, СОЭ - 23 мм/ч. Сегментояд. лейкоциты - 65%, палочкояд. - 4%, эозинофилы - 5%, лимфоциты - 16%, моноциты - 10%.

При УЗ-сканировании внутренних органов: диффузные изменения паренхимы печени.

Серологические исследования:
Клещевой энцефалит (ИФА) - обнаружено высокое содержание вируса клещевого энцефалита в плазме крови, Ig M к вирусу клещевого энцефалита в титре 1/100.

Иксодовый клещевой боррелиоз - н-РИФ с боррелиозным антигеном в титре 1/80.

Назначено лечение:
- режим стационарный, этиотропное: йодантипирин по 1 таблетке 3 раза в день, доксипиклин по 200 мг в сутки. Патогенетическое: дезинтоксикационное - 5% раствор глюкозы - 500 мл, 0,9% раствор натрия хлорида - 200 мл, реополиглюкин - 200 мл, внутривенно капельно; десенсибилизирующее - трексил по 1 таблетке 3 раза в день; общеукрепляющее - витамин В1 6% - 1 мл, витамин В2 1% - 1 мл, внутримышечно. Препараты, улучшающие мозговое кровообращение, - кавинтон 2 мл, эуфиллин 2,4% - 10 мл; препараты, улучшающие метаболические процессы головного мозга, - ноотропил 5 мл, внутривенно капельно. Противогрибковые средства - Хилак Форте по 60 капель 3 раза в день. Симптоматическое: аспирин по 1 таблетке 3 раза в день. Ваготоники - Новопассит по 1 чайной ложке 3 раза в день. Снотворные - нозепам по 1 таблетке на ночь. Гемореологическое средство, содержащее диквертин и аскорбиновую кислоту при соотношении компонентов 1:2,5, в суточных дозах 60 и 150 мг соответственно со 2-х суток по 1 таблетке 3 раза в день после еды в течение 14 дней, учитывая наличие 1-й фазы менструального цикла, фолиевая кислота по 300 мг в сутки со 2-х суток в течение 7-и дней, затем с 9-х суток (с началом 2-й фазы) α-токоферол 400 мг в сутки в течение 14-и дней.

На 2-3 сутки от начала лечения отмечена выраженная положительная динамика. Субъективно пациентка указывает на улучшение самочувствия, появление аппетита, исчезновение тошноты, ломоты в мышцах и суставах, сонливости к середине 3-х суток, головной боли к концу 4-х суток. В объективном статусе на 3-и сутки с момента поступления в стационар: состояние удовлетворительное, кожные покровы обычной окраски, умеренной влажности, язык у корня обложен бело-желтым налетом, температура тела - 36,8^oС, пульс - 78 ударов в минуту, артериальное давление - 100/70 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС - 78 ударов в минуту, дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. При неврологическом исследовании на 4-е сутки в позе Ромберга - легкий тремор век. Координационные пробы выполняет уверенно. Зрачки D=S, движения глазных яблок в полном объеме, нистагма нет. Язык чуть вправо, пальпация точек выхода ветвей тройничного нерва безболезненна. Рефлексы с рук и ног живые, D≥S. Патологических знаков нет. Менингеальных симптомов нет. Дистальный гипергидроз. Чувствительность не изменена. На 6-е сутки в позе Ромберга - устойчива, движения глазных яблок в полном объеме, нистагма нет. Язык по средней линии. Зрачки равны. Пальпация точек выхода ветвей тройничного нерва безболезненна. Рефлексы с рук и ног живые, D≥S. Патологических знаков нет. Менингеальных симптомов нет. Дистальный гипергидроз. Чувствительность не изменена.

При обследовании после курса лечения пациентка жалоб не предъявляет. В соматическом, неврологическом и гинекологическом статусах изменений не обнаружено. Общеклинические анализы в пределах нормы.

Через 1 месяц женщина вызвана на контрольный осмотр. Жалоб не предъявляет. Менструация пришла в срок. В соматическом, неврологическом и гинекологическом статусах отклонений нет. Результаты серологических исследований: клещевой энцефалит (ИФА) - вирус клещевого энцефалита в крови не обнаружен, Ig М отсутствуют, Ig G в титре 1/320; иксодовый клещевой боррелиоз - н-РИФ с боррелиозным антигеном в титре 1/10. Состояние оценено как стабильное.

Через 6 месяцев - повторный осмотр. Жалоб не предъявляет. Менструальный цикл не нарушен. Состояние стабильное, в связи с отсутствием признаков перехода процесса в хронический документируется как клиническое выздоровление. Отдаленный результат лечения расценен как очень хороший.

Через 12 месяцев в связи с планированием беременности обследована по тестам функциональной диагностики (ТФД), определены уровни ФСГ, ЛГ и прогестерона на 22-24 дни менструального цикла. Изменений не обнаружено. Беременность наступила через 3 месяца после осмотра.

Достоверность способа профилактики подтверждена клинически. Обследовано 43 женщины в возрасте от 19 до 28 лет, находившихся на стационарном лечении в связи с острыми формами КНИ легкой и средней степени тяжести, а также в сроки 6 и 12 месяцев после курса терапии. Пациентки не имели в анамнезе нарушений ОМЦ и бесплодия (табл.1).

Основная группа включала в себя 20 женщин, которые наряду со стандартной этиопатогенетической и симптоматической терапией получали гемореологическое средство, содержащее диквертин и аскорбиновую кислоту в соотношении компонентов 1: 2,5 в сочетании с приемом фолиевой кислоты в первую фазу и α-токоферола ацетата во вторую фазу менструального цикла.

Контрольную группу составили 23 женщины, лечение которых не содержало данного комплекса.

Обследование включало в себя изучение анамнеза, гинекологический осмотр, УЗИ органов малого таза, оценку ОМЦ по (ТФД), и при последнем обследовании определение уровней ФСГ, ЛГ и прогестерона на 22-24 дни менструального цикла (табл.2)
Выявлено, что в остром периоде КНИ нарушения ОМЦ в обеих группах преимущественно представлены метроррагией и дисменореей.

Через 6 месяцев 52% женщин контрольной группы отметили нормализацию ОМЦ, в основной группе данный показатель составил 75%. Женщины, у которых не произошло восстановления менструального цикла, отметили появление задержек на 12-14 дней и уменьшение объема менструального кровотечения.

Помимо этого 8 женщин контрольной группы и 1 - основной впервые отметили у себя нарушения менструального цикла, также характеризующиеся его удлинением в среднем на 10-12 дней.

После 12 месяцев наблюдения в основной группе 8 из 20 женщин обследованы в связи с планированием беременности. Обследование этих пациенток по ТФД, определение уровней ФСГ, ЛГ и прогестерона на 22-24 дни менструального цикла только у 2-х из них выявило нарушения в виде недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) и хронической ановуляции. Тогда как в группе сравнения нарушения менструального цикла выявлены достоверно чаще (р<0,05) - у 7-и пациенток, при этом у 3-х - НЛФ, у 4-х - хроническая ановуляция.

Таким образом, женщины, перенесшие в анамнезе КНИ, относятся к группе высокого риска по возникновению гинекологической патологии, ассоциированной с КНИ: в остром периоде - в виде нарушений ОМЦ по типу метроррагии и/или дисменореи, в отдаленные сроки - олиго- и/или дисменореи. Кроме того, в отдаленном периоде достоверно чаще выявляется формирование бесплодия, основными факторами которого являются хроническая ановуляция либо НЛФ (табл.3).

Использование гемореологического средства, содержащего диквертин и аскорбиновую. кислоту в соотношении 1: 2,5 (патент РФ 2150282, приоритет от 06.11.1998), разрешенного к применению в качестве биологической активной добавки к пище "Антоксид" (регистрационное удостоверение МЗ РФ 001284.Р. 643.01.2000), в сочетании с циклическим назначением фолиевой кислоты и α-токоферола ацетата в остром периоде в предлагаемых дозах в комплексе с традиционной терапией способствует снижению частоты вышеперечисленной патологии (табл.3. Нарушения менструального цикла у женщин с клещевыми нейроинфекциями в различные сроки с момента заболевания при использовании гемореологического средства, содержащего диквертин и аскорбиновую кислоту). Достигнутый положительный профилактический эффект имеет стабильный характер и сохраняется в течение года с момента заболевания.

Полученные результаты подтверждают необходимость использования данного способа для профилактики нарушений ОМЦ и эндокринного бесплодия у женщин репродуктивного возраста с КНИ.

Клиническим путем было установлено, что гемореологическое средство, состоящее из диквертина и аскорбиновой кислоты при соотношении компонентов 1: 2,5, позволяет предотвратить развитие гинекологической патологии, ассоциированной с КНИ. Данный композит использовался нами в сочетании с применением фолиевой кислоты и α-токоферола ацетата.

Коферменты фолиевой кислоты участвуют в биосинтезе нуклеиновых кислот и поэтому играют роль в процессах деления клеток тканей, подвергающихся периодическому обновлению (клетки крови, эпителий желудочно-кишечного тракта, фолликулярный аппарат яичника, эндометрий и др.). Кроме того, имеются сообщения об участии фолиевой кислоты в инициации роста фолликулов и дифференцировке фолликулярного эпителия. α-Токоферола ацетат обеспечивает расцвет и нормальное функционирование желтого тела.

В условиях инфекционного воздействия, нарушающего регулирующее гормональное обеспечение со стороны центральных механизмов (гипофиз, гипоталамус), дополнительное введение фолиевой кислоты и α-токоферола ацетата в циклическом режиме является обоснованным в связи со способностью поддерживать нормальную работу органов-мишеней.

Кроме профилактического действия наблюдается положительный эффект в лечении самой КНИ. Уже на 3-и сутки после терапии больных в остром периоде КНИ отмечена выраженная положительная динамика, заключающаяся в снижении температуры тела, стабилизации общего состояния, исчезновении симптомов интоксикации, на 5-е сутки нормализации параметров неврологического статуса, что значительно отличается от средней продолжительности клинических проявлений при использовании традиционной терапии [5, 6, 7, 8, 9, 10].

При обследовании женщин после окончании терапии, а также через 1, 6 и 12 месяцев характерных, по литературным данным [1, 2, 3, 4], изменений в гинекологическом статусе не обнаружено, помимо этого зарегистрировано отсутствие субъективной и объективной симптоматики, характеризующей последствия перенесенной КНИ, продолжительность которой по данным различных авторов может достигать 2-5 лет [7, 8, 10, 11, 12, 13].

Непосредственный результат профилактики по совокупности объективных, лабораторных и дополнительных методов исследований оценен как очень хороший у 93% и удовлетворительный - у 7% женщин.

Источники информации
1. Мороз Н.Н., Тихоновская О.А. Состояние менструального цикла у женщин, перенесших клещевые нейроинфекции. // Материалы III Российского Форума "Мать и дитя". / Тезисы докладов. Москва, 2001. - С. 413-414.

2. Мороз Н. Н. Гинекологическая патология у женщин после перенесенного клещевого энцефалита и клещевого боррелиоза. // Сб. статей по результатам 60-й юбилейной студенческой научной конференции им. Н.И. Пирогова. Томск, 2001. - С.4-16.

3. Мороз Н.Н. Гинекологическая патология, ассоциированная с клещевой нейроинфекцией. // Тезисы работ участников Открытого Российского Конкурса на лучшую научную работу студентов 2001 года по разделу "Медицинские науки". Москва, 2002. - С. 122-123.

4. Тихоновская О.А., Мороз Н.Н. К вопросу о гинекологической патологии, ассоциированной с клещевой нейроинфекцией. // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера: Вторая научная конференция. Тезисы докладов (29-31 мая 2002, Новосибирск, Россия). - Новосибирск: ЦЭРИС, 2002. - С. 156.

5. Лепехин А.В., Лукашова Л.В., Портнягина Е.В., Кощевец Е.С. Клинические аспекты ассоциированных инфекций - иксодового клещевого боррелиоза и клещевого энцефалита. // Материалы круглого стола в рамках VI Российско-Итальянской научной конференции. 14-16 декабря 2001 г., Санкт-Петербург. СПб, 2000. - С. 107.

6. Леонова Г.Н. Клещевой энцефалит в Приморском крае. Владивосток: Дальнаука, 1997. - 189 с.

7. Шаповал А.Н. Клещевой энцефалит. Л., 1961. - 318 с.

8. Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит. Новосибирск, 2001. - 360 с.

9. Бондаренко А. Л., Аббасова С.В., Тихомолова Е.Г. и др. Клинико-эпидемиологические и лабораторные особенности раннего периода Лайм-боррелиоза в Кировской области. // Мед. паразитология и пар. болезни. - 1997. - 4. - С. 18-21.

10. Перванова Г.В., Частиков О.Ю. Эпидемиологический анализ заболеваемости иксодовым клещевым боррелиозом в Кирово-Чепецком районе Кировской области за 1996-1998 г. // Мед. паразитология и пар. болезни. - 2000. - 3. - С. 16-18.

11. Смирнов В.Д. Состояние мозгового кровообращения у больных клещевым энцефалитом: Автореф. дисс.... канд. мед наук. Новосибирск, 2000. - 25 с.

12. Коннова Т.В. Сравнительная клинико-эпидемиологическая характеристика клещевых нейроинфекций в Томске. // Современные проблемы фундаментальной и клинической медицины. / Сб. Статей молодых ученых и студентов. Томск, 1999. - С. 65-66.

13. Шаповал А.Н. О причинах стойкой астении при клещевом энцефалите. // Вирусы и вирусные инфекции человека. / Тезисы конференции. М., 1981. - С. 164.1

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается способа профилактики нарушений овариально-менструального цикла и эндокринного бесплодия у женщин с клещевыми нейроинфекциями. Для этого у женщин репродуктивного возраста с клещевыми нейроинфекциями на фоне стандартной этиопатогенетической и симптоматической терапии дополнительно вводят гемореологическое средство, содержащее диквертин и аскорбиновую кислоту, при следующем соотношении компонентов: 1: 2,5, по 1 таблетке 3 раза в день в течение 12-14 дней, а также в первую фазу менструального цикла - фолиевую кислоту в суточной дозе 300 мг, а во вторую фазу - α-токоферола ацетат в суточной дозе 400 мг. Способ обеспечивает предотвращение эндокринных нарушений, приводящих к бесплодию, у женщин с нейроинфекцией. 3 табл.

Способ профилактики развития нарушений овариально-менструального цикла и эндокринного бесплодия у женщин с острой формой клещевых нейроинфекций, заключающийся в назначении на фоне стандартной и симптоматической терапии гемореологического средства, содержащего диквертин и аскорбиновую кислоту при соотношении компонентов 1:2,5, по 1 таблетке 3 раза в день в течение 12-14 дней, и дополнительно фолиевой кислоты в суточной дозе 300 мг в первую фазу менструального цикла и α-токоферола ацетата в суточной дозе 400 мг во вторую фазу менструального цикла.