СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ОКРУГЛЫХ ГРАНУЛ Российский патент 2004 года по МПК A61K9/16 

Описание патента на изобретение RU2221553C2

Настоящее изобретение относится к способу изготовления округлых гранул с содержанием обладающего очень высокой растворимостью в воде фармацевтического действующего вещества до 90 мас.% с помощью водной влажной экструзии и последующей сфероидизации.

Экструзия с последующей сфероидизацией представляет собой хорошо известный метод изготовления гранулята, имеющего определенную форму и размер зерен, причем такой метод также получил широкое распространение в технологии изготовления округлых гранул в фармацевтике (J. W. Conine и др., Drug & Cosmetic ind. 106, 38-41 (1970)). При этом такая же технология используется для переработки многочисленных фармацевтических действующих веществ, поскольку получаемые в результате состоящие из множества частиц формы введения, как правило, являются более предпочтительными по сравнению с монолитными лекарственными формами благодаря более высокой биологической доступности, безопасности лекарственного средства и надежности действия. Кроме того, имеется большое число литературных источников, посвященных вопросам оптимизации параметров технологического процесса, изменения состава рецептуры и различия между отдельными типами экструдеров, а также основам метода экструзии/сфероидизации (L. Hellen и др. , Int. J.Pharm., 95, 197-204 и 205-216 (1993); L. Baert и др., Int. J.Pharm., 225-229 (1993), Int. J.Pharm., 81, 225-233 (1992), и Int. J.Pharm., 97, 79-92 (1993); К.Thoma и др., Drug Dev. Ind. Pharm., 24(5), 401-411 (1998)).

Преимущество метода экструзии/сфероидизации при изготовлении округлых гранул по сравнению с изготовлением округлых гранул нарастительной грануляцией, когда на сердцевину гранулы последовательно наносится несколько слоев покрытия, заключается помимо прочего в более высокой степени уплотнения (спрессовывания) округлых гранул. По этой причине с использованием упомянутого метода могут быть получены гомогенные округлые гранулы с более высоким содержанием действующего вещества, а именно с содержанием действующего вещества вплоть до 90 мас.%. При этом изготовленные методом экструзии/сфероидизации округлые гранулы обладают не только более высокой плотностью, но и более низкой пористостью поверхности, что позволяет существенно уменьшить количество материала, из которого на поверхность гранулы наносится пленочное покрытие, выполняющее определенную функцию, и достигаются более равномерные характеристики (т.е. скорость) высвобождения действующего вещества (G.Zhang и др., Drug Dev. Ind. Pharm., 16(7), 1171-1184 (1990)). Поэтому метод экструзии/сфероидизации является предпочтительным для изготовления округлых гранул, главным образом для изготовления содержащих высокую дозу действующего вещества округлых гранул, которые имеют ретардирующее (т.е. замедляющее высвобождение действующего вещества) покрытие.

Наряду с так называемой экструзией расплава экструзия увлажненного водой гранулята является наиболее распространенным методом экструзии. При этом действующее вещество гранулируют вместе со вспомогательными веществами при добавлении воды и затем экструдируют, после чего экструдату в сфероидизаторе придают округлую форму и сушат. Преимущество такой технологии в сравнении с методом экструзии расплава состоит в возможности избежать нежелательной тепловой обработки смеси, содержащей действующее вещество.

В то время как экструзией расплава могут быть изготовлены округлые гранулы с содержанием действующего вещества до 90 мас.% и в том случае, если действующее вещество обладает водорастворимостью от хорошей до очень хорошей (WO 96/14059), для предельного содержания действующего вещества в округлых гранулах, изготавливаемых водной экструзией, решающее значение имеет степень растворимости действующего вещества в воде. Так, например, из литературы известен способ получения округлых гранул с содержанием действующего вещества свыше 80 мас.%, растворимость в воде которого можно оценить как от слабой до плохой, при этом округлые гранулы несмотря на небольшую долю вспомогательного вещества все еще являются достаточно круглыми и могут характеризоваться узким диапазоном распределения частиц по размерам (G.A.Hileman и др., Drug Dev. Ind. Pharm., 19(4), 483-491 (1993)). Однако общепризнанным среди специалистов в данной области техники фактом является то, что чем выше водорастворимость действующего вещества, тем меньшее количество действующего вещества может быть включено в округлую гранулу (J.M.Newton и др., Pharm. Research, 509-514 (1998); Р. Н. Harrison, J.Pharm. Pharmacol, 37, 686-691 (1985)). В соответствии с этим для обладающих высокой растворимостью в воде действующих веществ, составляющей до 0,3 г/мл, водной влажной экструзией, как правило, могут быть изготовлены округлые гранулы хорошего качества только с содержанием действующего вещества максимум 60 мас.%.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача получить такие округлые гранулы на основе хорошо растворимых в воде фармацевтических действующих веществ, а именно веществ с водорастворимостью ≥0,5 г/мл, предпочтительно ≥1 г/мл, которые можно было бы получать водной влажной экструзией и которые предпочтительно не только имели бы определенный размер частиц и близкую к сферической округлую форму, но и сравнительно узкий спектр крупности частиц.

Указанная задача решается согласно изобретению с помощью способа изготовления округлых гранул, содержащих ≥50 мас.% фармацевтического действующего вещества с водорастворимостью ≥0,5 г/мл, путем грануляции содержащей действующее вещество смеси с водой, экструзии, придания округлой формы и сушки влажных округлых гранул. Такой способ отличается тем, что используют содержащую действующее вещество смесь, состоящую из
А) по крайней мере 50 мас.%, предпочтительно 65 мас.%, по крайней мере одного действующего вещества с водорастворимостью >0,5 г/мл, предпочтительно >1 г/мл, и
Б) максимум 50 мас. %, предпочтительно максимум 35 мас.% комбинации, включающей
а) микрокристаллическую целлюлозу со средним размером частиц 15-25 мкм, определяемым методом лазерной дифракции (прибор типа Malvern Master Sizer), и
б) (низш.) замещенную гидроксипропилцеллюлозу со средним размером частиц в интервале от 10 до 25 мкм, определяемым методом лазерной дифракции,
при этом массовое соотношение компонентов а) и б) составляет от 4:6 до 6: 4, и указанную смесь перерабатывают с добавлением лишь такого количества воды, которого требуется для придания смеси достаточной для экструзии и сфероидизации пластичности.

Способом по изобретению могут быть получены округлые гранулы, которые содержат до 90 мас.% действующего вещества, обладающего очень высокой водорастворимостью, а именно составляющей по крайней мере 0,5 г/мл, например, такого как гидрохлорид трамадола (с водорастворимостью >3,0 г/мл), гидрохлорид хлорпромазина (с водорастворимостью 2,5 г/мл), метамизол-Na (с водорастворимостью >1 г/мл), гидрохлорид дифенгидрамина (с водорастворимостью 860 мг/мл).

Существенное отличие предлагаемого способа изготовления состоит в том, что используемые в качестве добавок вспомогательные вещества, а именно микрокристаллическая целлюлоза и (низш. ) замещенная гидроксипропилцеллюлоза, имеют определенный средний размер частиц и применяются в определенном массовом соотношении друг с другом. Так, в частности, следует использовать микрокристаллическую целлюлозу со средним размером частиц 15-20 мкм, такую как, например, AvicelТМ PH105 или Emcocel SP 15ТМ, или (низш.) замещенную гидроксипропилцеллюлозу со средним размером частиц 10-25 мкм, такую, как, например, I-HPC LH 31ТМ, I-HPC LH 32ТМ или I-HPC LH 41ТМ, предпочтительно со средним размером частиц ≤20 мкм (например, I-HPC LH 32ТМ, I-HPC LH 30ТМ или I-HPC LH 41ТМ), при этом содержание гидроксипропила должно составлять от 10 до 13% (I-HPC LH 31).

Сравнительные испытания показали, что при изготовлении способом влажной экструзии округлых гранул, содержащих хорошо растворимые в воде действующие вещества, такие как гидрохлорид трамадола, с использованием предпочтительно применяемой в настоящее время в качестве добавки микрокристаллической целлюлозы с размером частиц приблизительно 50 мкм могут быть получены с приемлемым выходом только округлые гранулы с содержанием действующего вещества максимум 40-45 мас.%. При повышенном же содержании действующего вещества в зависимости от количества воды получают агломераты или лишь слегка закругленные экструдаты (гантелевидные продукты) с высоким выделением пыли. При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанную проблему можно решить, используя в предлагаемом способе вышеописанные вспомогательные вещества.

Доля этих вспомогательных веществ в содержащей действующее вещество смеси должна составлять от 10 до 50 мас.%, предпочтительно от 20 до 30 мас.%, причем соотношение микрокристаллической целлюлозы и (низш.) замещенной гидроксипропилцеллюлозы должно составлять от 4:6 до 6:4, предпочтительно 1:1, наиболее предпочтительно 5,1:4,9.

Остальные технологические параметры, такие как определение продолжительности и скорости сфероидизации и количеств загружаемых в ходе процесса сфероидизации материалов в зависимости от содержания влаги в экструдате, выбор типа экструдера и параметры сфероидизации, известны специалистам в данной области.

Изготовленные предлагаемым способом округлые гранулы сначала не обладают свойством замедленного высвобождения включенных в них хорошо растворимых в воде действующих веществ. Несмотря на высокую разрыхляющую способность (низш. ) замещенной гидроксипропилцеллюлозы, они также не разлагаются после высвобождения действующего вещества и многочасового пребывания в физиологических средах, в которых происходит высвобождение. Они представляют собой идеальный субстрат для нанесения функциональных покрытий, таких как, например, ретардирующие покрытия или стойкие к действию желудочного сока покрытия. Также возможно осуществлять прессование округлых гранул с нанесенным покрытием с получением быстро разлагающихся таблеток, состоящих из округлых гранул, при необходимости в сочетании с округлыми гранулами без покрытия в качестве начальной дозы. При этом преимущество такой препаративной формы заключается во включении в нее действующего вещества в больших количествах даже несмотря на его высокую водорастворимость. Благодаря этому высокие дозы вводимого действующего вещества могут быть включены в лекарственные препараты в форме небольших капсул или таблеток, которые в любом случае более удобны для приема пациентами.

Другим объектом изобретения является способ изготовления округлых гранул, которые имеют ретардирующие и/или стойкие к действию желудочного сока покрытия и которые при необходимости прессуют в таблетки или заполняют ими капсулы, при этом на изготовленные согласно изобретению округлые гранулы после их получения наносят соответствующее покрытие.

В качестве материалов для нанесения покрытий пригодны все фармацевтически приемлемые материалы, известные специалистам в данной области. Предпочтительно в качестве материалов для нанесения покрытия использовать природные, при необходимости модифицированные полимеры или синтетические полимеры. К таковым относятся такие полимеры, как, например, простой эфир целлюлозы или акриловая смола. Особенно предпочтительными являются водонерастворимые или водонабухающие производные целлюлозы, такие как алкилцеллюлоза, предпочтительно этилцеллюлоза, или водонерастворимые акриловые смолы, такие как поли(мет)акриловая кислота и/или ее производные, например ее соли, амиды или эфиры. В качестве материалов для нанесения покрытия также могут использоваться водонерастворимые воски.

Такие материалы являются известными в данной области, и они описаны, например, у Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang в " Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1998, с. 69 и далее (публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки).

Наряду с водонерастворимыми полимерами и восками для регулирования скорости высвобождения действующего вещества при необходимости также могут совместно применяться, предпочтительно в количестве до 30 мас.%, неретардирующие, предпочтительно водорастворимые полимеры, такие как, например, поливинилпирролидон или водорастворимые производные целлюлюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, при необходимости в сочетании с известными пластификаторами.

Наряду с ретардирующим покрытием на содержащие действующее вещество композиции могут быть нанесены другие покрытия. Так, например, такое покрытие из материала, отличного от материала ретардирующего покрытия, может быть нанесено на внешнюю поверхность субстрата в качестве неретардирующего разделительного слоя.

В качестве материалов для нанесений покрытия для такого разделительного слоя предпочтительно следует применять простые эфиры целлюлозы, поливидон, полиакрилаты, а также полимерные природные материалы.

Также возможно предусмотреть дополнительное покрытие, предпочтительно поверх ретардирующего покрытия, из действующего вещества, используемого в субстрате, или из отличного от него действующего вещества, из которого данное действующее вещество высвобождается после орального введения без задержки. При таком многослойном покрытии после введения препарата можно очень быстро обеспечить начальную дозу для первой стадии терапии, при этом требуемый уровень действующего вещества может поддерживаться за счет последующего замедленного высвобождения действующего вещества. В качестве материалов для нанесения покрытий в этих целях могут использоваться фармацевтически приемлемые материалы в сочетании с начальным действующим веществом, например, такие как простые эфиры целлюлозы, поливидон или полиакрилаты.

Далее, округлые гранулы наряду с ретардирующим покрытием могут также иметь дополнительные покрытия, растворимость которых зависит от значения рН. Так, например, можно изготовить такое лекарственное средство, при введении которого по крайней мере часть округлых гранул будет проходить через желудочный тракт без высвобождения действующего (их) вещества (веществ), которое (ые) начнут высвобождаться только в кишечном тракте.

Примеры
Пример 1
Изготовление округлых гранул, включающих гидрохлорид трамадола с содержанием действующего вещества 55 мас.%
Состав:
Микрокристаллическая целлюлоза со средним размером частиц 20 мкм (Avicel PH 105) - 1150 г
(Низш. ) замещенная гидроксипропилцеллюлоза (1-НРС LH 31) со средним размером частиц 20 мкм - 1100 г
Трамадол•НСl - 2750 г
Действующее вещество и вспомогательные вещества сначала смешивали в течение 10 мин в грануляторе типа Diosna P25, а затем гранулировали в течение 10 мин при добавлении 2100 г очищенной воды. Влажный гранулят экструдировали в экструдере типа NICA E140, снабженном матрицей с размером отверстий 1•2 мм, а затем придавали округлую форму в течение 10 мин в сфероидизаторе типа NICA S450 при 900 мин-1 и количестве загружаемого материала по 3 кг. Влажные округлые гранулы сушили в течение ночи в сушильном шкафу при 45oС и затем расфасовывали.

Ситовый анализ 100 г округлых гранул проводили в колонне с виброгрохотом фирмы Fritsch (10 мин), используя для анализа сита с размером ячеек от 630 до 2000 мкм. Остаток на рабочих поверхностях отдельных сит определяли взвешиванием и массу отдельных фракций, различающихся по крупности, выражали в виде мас.% в пересчете на массу всего образца. Представленные ниже данные о долях отдельных фракций получали, проводя каждый раз по 3 ситовых анализа (n=3).

Фракции по крупности частиц в мкм, мас.%:
<800 - 3
800-1250 - 94
1250-1400 - 3
Выход круглых гранул крупностью от 800 до 1250 мкм составлял 94%.

Пример 2
Изготовление округлых гранул, включающих гидрохлорид трамадола с содержанием действующего вещества 70 мас.%
Состав:
Микрокристаллическая целлюлоза со средним размером частиц 20 мкм (Avicel PH 105) - 77,5 г
(Низш. ) замещенная гидроксипропилцеллюлоза (1-НРС LH 31) со средним размером частиц 20 мкм - 72,5 г
Трамадол•НСl - 350,0 г
Изготовление округлых гранул осуществляли аналогично примеру 1. Однако смешение порошков и грануляцию проводили в смесителе типа Kenwood Chef Mixer с использованием 108 г очищенной воды. Гранулят экструдировали с использованием матрицы с размером отверстий 1,2•2,4 мм и подвергали сфероидизации при загрузке в сфероидизатор приблизительно 600 г материала. Ситовый анализ округлых гранул проводили аналогично примеру 1.

Фракция по крупности в мкм, мас.%:
<1000 - 1
1000-1600 - 98
1600-2000 - 1
Выход круглых гранул крупностью от 1000 до 1600 мкм составлял 98%.

Пример 3
Изготовление округлых гранул, включающих гидрохлорид трамадола с содержанием действующего вещества 90 мас.%
Состав:
Микрокристаллическая целлюлоза со средним размером частиц 15 мкм (Emcocel SP 15) - 27,5 г
(Низш.) замещенная гидроксипропилцеллюлоза (1-НРС LH 31) со средним размером частиц 20 мкм - 22,5 г
Трамадол•НСl - 450,0 г
Грануляцию осуществляли с использованием 70 г очищенной воды, а в остальном изготовление и анализ проводили аналогично примеру 2.

Фракция по крупности в мкм, мас.%:
<1000 - 2
1000-1600 - 90
1600-2000 - 8
Выход круглых гранул крупностью от 1000 до 1600 мкм составлял 90%.

Пример 4
Изготовление округлых гранул, включающих натрийметамизол с содержанием действующего вещества 80 мас.%
Состав:
Микрокристаллическая целлюлоза со средним размером частиц 20 мкм (Avicel PH 105) - 100,0 г
(Низш. ) замещенная гидроксипропилцеллюлоза (1-НРС LH 41) со средним размером частиц 10 мкм - 100,0 г
Метамизол-Na - 800,0 г
Грануляцию осуществляли с использованием 200 г очищенной воды, для экструзии применяли матрицу с размером отверстий 1•2 мм, а количество загруженного в сфероидизатор материала составляло 1200 г. В остальном изготовление и анализ проводили аналогично примеру 2.

Фракция по крупности в мкм, мас.%:
<800 - 2
800-1250 - 95
1200-2000 - 3
Выход круглых гранул крупностью от 800 до 1250 мкм составлял 95%.

Пример 5
Изготовление округлых гранул с покрытием, включающих гидрохлорид трамадола с содержанием действующего вещества 70 мас.%.

Округлые гранулы с содержанием гидрохлорида трамадола 70 мас.% были приготовлены в соответствии с примером 2. На предварительно фракционированные высушенные округлые гранулы круностью 800-1200 мкм наносили в псевдоожиженном слое неретардирующее защитное покрытие (подслой) в количестве 3 мас.% (в расчете на массу округлых гранул без покрытия), содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу, 3mРа*s, полиэтиленгликоль (=макроголь) (PEG 400) и микронизированный тальк. Затем на округлые гранулы, покрытые подслоем, наносили слой, обеспечивающий замедленное высвобождение действующего вещества в количестве 11 мас.% (в расчете на массу округлых гранул с подслоем), при температуре подачи 60oС, температуре продукта 37-41oС и непрерывной сушке.

Состав водной дисперсии для получения защитного слоя на 5 кг округлых гранул:
Гидроксипропилметилцеллюлоза (фармацевтическое покрытие 603/ShinEtsu) - 104,0 г
PEG 400 - 12,0 г
Микронизированный тальк - 35,0 г
Очищенная вода - 2160,0 г
Общее количество - 2311,0 г
Состав водной композиции для нанесения на 5 кг округлых гранул слоя, обеспечивающего замедленное высвобождение действующего вещества:
Водная дисперсия этилцеллюлозы Е-7-7050 (Соlorсоn*) - 2115,0 г
Очищенная вода - 1323,0 г
Общее количество - 3438,0 гп

Похожие патенты RU2221553C2

название год авторы номер документа
ПЕРОРАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ 2000
  • Циглер Ирис
  • Бартоломойз Иоганнес
RU2240786C2
ЛЕКАРСТВЕННАЯ РЕТАРД-ФОРМА, СОДЕРЖАЩАЯ САХАРИНАТ ТРАМАДОЛА 2000
  • Бартоломойз Иоганнес
  • Кугельманн Генрих
  • Циглер Ирис
RU2292877C2
АНАЛЬГЕТИК С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА 2000
  • Бартоломеус Иоганнес
  • Бетцинг Йюрген
RU2244541C2
ОПИОИДНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ 2000
  • Бартоломеус Иоганнес
  • Бетцинг Йюрген
RU2239417C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЛИ ТРАМАДОЛА 2000
  • Кугельманн Генрих
RU2292876C2
ТРАМАДОЛСОДЕРЖАЩИЕ КОМПОЗИЦИИ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ, СПОСОБНЫЕ СОХРАНЯТЬ ПРИ ХРАНЕНИИ ЗАДАННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА, И СПОСОБ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2000
  • Бартоломеус Иоганнес Хайнрих
  • Циглер Ирис
RU2225198C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЛИ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2002
  • Бартоломэус Иоганнес
  • Кугельманн Генрих
RU2309942C2
ПРЕПАРАТЫ В ВИДЕ ПЕЛЛЕТ СФЕРИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 2003
  • Стронг Брайан
  • Клемкес Мартин
  • Бахманн Дитер
RU2336863C2
ПРЕПАРАТ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ЛЕКАРСТВА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ 1994
  • Биргитта Олссон
  • Маритта Аннели Чефрад
  • Герт Рагнарссон
RU2136283C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ МОДУЛЯТОР S1Р 2007
  • Амбюль Михаэль
  • Бейер Ютта
  • Каррено-Гомес Бегона
  • Рьюггер Коллин
  • Валазза Стивен
RU2487703C2

Реферат патента 2004 года СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ОКРУГЛЫХ ГРАНУЛ

Изобретение относится к способу изготовления округлых гранул, содержащих ≥50 мас.% действующего вещества с водорастворимостью ≥0,5 г/мл, путем водной грануляции содержащей действующее вещество смеси, экструзии, придания округлой формы и сушки влажного гранулята, при этом используют содержащую действующее вещество смесь, состоящую из А) по крайней мере 50 мас.% действующего вещества с водорастворимостью >0,5 г/мл, и Б) максимум 50 мас.% комбинации, включающей а) микрокристаллическую целлюлозу со средним размером частиц 15-25 мкм и б) (низш.) замещенную гидроксипропилцеллюлозу со средним размером частиц 10-25 мкм, причем массовое соотношение компонентов а) и б) составляет от 4:6 до 6:4. Изобретение позволяет вводить высокие дозы действующего вещества в капсулы или таблетки. 6 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 221 553 C2

1. Способ изготовления округлых гранул, содержащих ≥50 мас.% фармацевтического действующего вещества с водорастворимостью ≥0,5 г/мл, путем водной грануляции смеси, содержащей действующее вещество, ее экструзии, придания округлой формы и сушки влажного гранулята, отличающийся тем, что в смесь, состоящую из: А) по крайней мере 50 мас.% по крайней мере одного действующего вещества с водорастворимостью ≥0,5 г/мл и Б) максимум 50 мас.% комбинации, включающей: а) микрокристаллическую целлюлозу со средним размером частиц 15-20 мкм и б) (низш.) замещенную гидроксипропилцеллюлозу со средним размером частиц в интервале от 10 до 25 мкм, при массовом соотношении компонентов а) и б), составляющем от 4:6 до 6:4, добавляют воду в количестве, обеспечивающем пластичность смеси, достаточную для ее экструзии и сфероидизации.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что массовое соотношение компонентов а) и б) составляет 1:1.3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества смесь содержит гидрохлорид трамадола с водорастворимостью >3,0 г/мл, метамизол-Na, гидрохлорид дифенгидрамина, водорастворимость каждого из которых составляет 1 г/мл.4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что изготавливают округлые гранулы с содержанием действующего вещества вплоть до 90 мас.%.5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, то на округлые гранулы наносят ретардирующее и/или стойкое к действию желудочного сока покрытие.6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что округлыми гранулами заполняют капсулы или их прессуют в таблетки.7. Способ по п.1, отличающийся тем, что смесь содержит по меньшей мере 65 мас.% компонента А) и максимум 35 мас.% комбинации Б).

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2004 года RU2221553C2

АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Селезнев Л.Г.
  • Калашников В.А.
  • Софронов Г.А.
  • Петровская Т.Н.
  • Парфенова В.С.
  • Потемкина Л.К.
  • Калистратова Г.В.
RU2034533C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА 1992
  • Грэхем Джон Эткин
  • Питер Дрю
  • Джон Лесли Тернер
RU2123841C1
Приспособление в пере для письма с целью увеличения на нем запаса чернил и уменьшения скорости их высыхания 1917
  • Латышев И.И.
SU96A1
ФУТЕРОВКА ДЛЯ ЭЛЕКТРОЛИЗЕРОВ 0
  • Л. Н. Антипин, Е. Ф. Чалых, В. В. Нерубащенко, И. А. Баранник, В. Г. Брындин, Р. К. Огнев, П. А. Погребной Ю. Н. Бойко
SU204596A1

RU 2 221 553 C2

Авторы

Бартоломеус Иоганнес Хайнрих

Циглер Ирис

Даты

2004-01-20Публикация

2000-01-17Подача