СПОСОБ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/56 A61K31/57 A61P15/18 

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии.

По данным МЗ РФ, 7,3% женщин фертильного возраста (2,8 млн. чел.) используют гормональные контрацептивы (2). При этом частота осложнений и побочных эффектов составляет до 30% (1). В основном это связано с нарушением эстроген-прогестеронового баланса, возникающего вследствие назначения контрацептивов без учета типов гормональной чувствительности женщин (3).

Современные контрацептивы 3-го поколения являются оптимальными для применения, обладая не только контрацептивным, но и лечебньм эффектом при различных патологических состояниях, связанных с нарушениями гормонального фона, однако на сегодняшний день не существует дифференцированного подхода к их назначению.

В клинической практике гормональную контрацепцию назначают при отсутствии противопоказаний к применению контрацептивов (тяжелая сопутствующая патология) с учетом факторов риска и возраста женщин. Распространен эмпирический способ назначения контрацептивов, заключающийся в том, что женщинам назначают монофазные низкодозированные препараты и наблюдают, а при возникновении осложнений меняют дозу и тип препарата (4).

Недостатком этого способа является то, что его использование приводит к увеличению частоты осложнений и побочных эффектов, которые корректируются только после возникновения их клинических проявлений, а не профилактируются путем правильного назначения контрацептивов.

Другой способ назначения гормональной контрацепции проводят с учетом возраста женщин. После 35 лет назначают монофазные микродозированные контрацептивы (6), молодым женщинам назначают трехфазные низкодозированные контрацептивы (5).

Способ, принятый нами за прототип, заключается в том, что при назначении гормональных контрацептивов учитывают типы гормональной чувствительности, выделяя гиперандрогению, гиперэстрогению и норму (1). При гиперандрогении назначают препараты с низким содержанием гестагенного компонента (например, антеовин) и препараты с ципротерона ацетатом (Диане-35), при гиперэстрогении назначают препараты с преобладанием гестагенов (например, ригевидон, овидон), а при определении нормы назначают любой контрацептив.

Оговаривают, что учет типов гормональной чувствительности при назначении гормональной контрацепции необходим только для препаратов 2-го поколения, а контрацептивы 3-го поколения считают приемлемыми для женщин всех типов.

Описанный способ гормональной контрацепции имеет следующие недостатки:
1) отсутствие дифференцированного подхода к назначению контрацептивов 3-го поколения;
2) отсутствие совокупного учета типов гормональной чувствительности и возраста женщин;
3) отсутствие выделения гипоэстрогенного типа и сочетания типов (гипоэстрогении с гиперандрогенией, гиперандрогении с гиперэстрогенией), при которых назначение контрацептивов требует особого подхода;
4) высокая частота осложнений и побочных эффектов вследствие отсутствия их профилактики из-за недостаточной обоснованности тактики назначения гормональной контрацепции.

Задачами нашего предложения являются снижение числа осложнений и побочных эффектов, а также обеспечение максимального лечебного эффекта гормональной контрацепции путем использования нового, удобного для клинического применения, алгоритма назначения гормональных контрацептивов на основе индивидуального прогнозирования их действия.

Мы предлагаем способ гормональной контрацепции, сущностью которого является назначение контрацептивов с учетом возраста и типов гормональной чувствительности женщин: гиперандрогении, гиперэстрогении и нормы, отличающийся тем, что дополнительно выделяют гипоэстрогению, сочетание гипоэстрогении с гиперандрогенией и сочетание гиперэстрогении с гиперандрогенией. При определении гиперандрогении назначают препараты с антиандрогенным действием, при определении гиперэстрогении назначают микродозированные контрацептивы с минимальным содержанием эстрогенов или чистые прогестины, при определении нормы назначают низкодозированные и микродозированные контрацептивы 3-го поколения, при определении гипоэстрогении назначают низкодозированные контрацептивы с минимальным антиэстрогенным действием, при определении сочетания гипоэстрогении с гиперандрогенией назначают низкодозированные контрацептивы с антиандрогенным эффектом и минимальным антиэстрогенным действием, при определении сочетания гиперандрогении с гиперэстрогенией назначают микродозированные контрацептивы с антиандрогенньм действием.

Способ осуществляют следующим образом. После тщательного сбора анамнеза и исключения всех противопоказаний к назначению гормональной контрацепции определяют тип гормональной чувствительности женщины с помощью лабораторной диагностики, для которой используют радиоиммунологический метод определения концентрации половых гормонов в сыворотке крови.

Полученные данные сравнивают с нормативньми значениями, которые могут быть различны в зависимости от используемых тест-систем и лабораторного оборудования. Нормы, использовавшиеся нами (данные лаборатории диагностического центра КМЛДО г.Краснодара), представлены в табл. 2.

Основываясь на превышении или снижении показателей по сравнению с нормальными значениями выявляют тип гормональной чувствительности.

При уменьшении концентрации эстрадиола, увеличении концентрации фоллитропина и прогестерона определяют гипоэстрогению.

При увеличении концентрации тестостерона и 17-оксипрогестерона, преобладании секреции лютропина над фоллитропином определяют гиперандрогению.

При увеличении концентрации эстрадиола, снижении содержания фоллитропина и прогестерона определяют гиперэстрогению.

При отсутствии отклонений данных обследования от нормативных значений гормонов определяют норму.

При снижении концентрации эстрадиола наряду с повышением уровней тестостерона и 17-оксипрогестерона, преобладанием синтеза лютропина над фоллитропином определяют сочетание гипоэстрогении с гиперандрогенией.

При увеличении концентраций тестостерона, 17-оксипрогестерона и эстрадиола, снижении уровней прогестерона и фоллитропина определяют сочетание гиперандрогении с гиперэстрогенией.

С учетом выявленного типа гормональной чувствительности и возраста пациентки (до 25 лет, 25 - 35 лет, старше 35 лет) назначают гормональную контрацепцию. Подбор препарата осуществляют с учетом типа контрацептива (монофазный, трехфазный), дозы эстрогенного компонента, вида и дозы гестагенного компонента. Алгоритм учитывает особенности контрацептивов 3-го поколения, содержащих в качестве гестагенного компонента гестоден, дезогестрел, норгестимат (см. табл.1).

При гипоэстрогении назначают низкодозированные контрацептивы с минимальным антиэстрогенным действием: в возрасте до 35 лет - трехфазные дезогестрелсодержащие контрацептивы, после 35 лет - монофазные дезогестрелсодержащие контрацептивы.

При гиперандрогении назначают препараты с антиандрогенным действием: до 25 лет - трехфазные дезогестрелсодержащие контрацептивы 3-го поколения и ципротерона-ацетатсодержащие препараты, в 25-35 лет - монофазные низкодозированные контрацептивы 3-го поколения и ципротерона-ацетатсодержащие препараты, после 35 лет - монофазные микродозированные контрацептивы 3-го поколения.

При гиперэстрогении назначают микродозированные контрацептивы с минимальным содержанием эстрогенов или чистые прогестины: до 25 лет - монофазные низкодозированные контрацептивы, в 25-35 лет - монофазные микродозированные контрацептивы, после 35 лет - гестагенные контрацептивы (чистые прогестины).

При определении нормы назначают низкодозированные и микродозированные контрацептивы: до 25 лет - трехфазные контрацептивы 3-го поколения, в 25-35 лет - монофазные низкодозированные и трехфазные контрацептивы 3-го поколения, после 35 лет - монофазные микродозированные контрацептивы 3-го поколения.

При сочетании гипоэстрогении с гиперандрогенией назначают низкодозированные контрацептивы с антиандрогенным эффектом и минимальным антиэстрогенным действием (дезогестрелсодержащие): до 25 лет - трехфазные, в 25-35 лет - монофазные низкодозированные, после 35 лет - монофазные микродозированные.

При сочетании гиперандрогении с гиперэстрогенией назначают микродозированные контрацептивы с антиандрогенным действием: до 35 лет - монофазные микродозированные контрацептивы 3-го поколения, после 35 лет - только дезогестрелсодержащие чистые прогестины.

Способ апробирован нами в клинических условиях на 90 пациентках. Назначение нами гормональных контрацептивов с учетом возраста и типов гормональной чувствительности женщин позволило снизить частоту побочных реакций и осложнений гормональной контрацепции с 30% (1) до 6%, а также провести коррекцию гормонального фона и добиться лечебного эффекта у 87% пациенток с исходными нарушениями.

Клинические примеры.

1. Пациентка М., 21 год. Жалобы на слабость, утомляемость, ломкость ногтей, сухость и зуд во влагалище, снижение либидо, болезненные менструации. В анамнезе прием микродозированного гестоденсодержащего препарата (логест), на фоне которого все вышеперечисленные симптомы сохранялись. Объективно: инфантильный тип телосложения, скудное оволосение аксиллярной области, сухие кожа и волосы. При гинекологическом осмотре: скудная влагалищная секреция, гиперемированная слизистая, коническая шейка матки, уменьшенных размеров матка в гиперантефлексии.

Данные лабораторных исследований: эстрадиол в 1 фазу цикла - 64,9 пМоль/л (норма 75,7-314,4 пМоль/л), фоллитропин - 14,5 мМЕ/мл (норма 3-14 мМЕ/мл), прогестерон во 2 фазу цикла - 23,3 нг/мл (норма 0,95-21 нг/мл), тестостерон - 0,55 нг/мл (норма 0,04-0,66 нг/мл), 17-оксипрогестерон в 1 фазу цикла - 0,82 (норма 0,73-1,09 нг/мл), лютропин во 2 фазу цикла - 10,7 мМЕ/мл (норма до 14,7 мМЕ/мл), т.е. было обнаружено снижение эстрадиола и повышение уровней фоллитропина и прогестерона. На основании данных лабораторного и клинического обследования был определен гипоэстрогенный тип гормональной чувствительности.

При гипоэстрогении нежелательно назначение микродозированных контрацептивов, а также гестоденсодержащих препаратов (логест), т.к. они обладают выраженным гестагенным действием и умеренным антиэстрогенным эффектом. С учетом возраста (до 25 лет) пациентке был назначен низкодозированный дезогестрелсодержащий контрацептив (марвелон), на фоне приема которого у нее нормализовалось состояние кожи, волос, уменьшилась ломкость ногтей, отмечалось повышение либидо, исчезновение сухости и зуда во влагалище, безболезненные менструации.

2. Пациентка К., 25 лет. Беспокоит угревая сыпь, скудные и нерегулярные менструации с тенденцией к задержкам. В анамнезе прием три-регола с целью контрацепции, на фоне которого отмечала усиление угревой сыпи, скудные менструации и прибавку массы тела на 4 кг. При осмотре: высокий рост (174 см), спортивный тип телосложения, жирная кожа и волосы, выраженная угревая сыпь, гипоплазия молочных желез.

Данные лабораторных исследований: тестостерон 1,02 нг/мл (норма 0,04-0,66 нг/мл), 17-оксипрогестерон в 1 фазу цикла - 1,34 (норма 0,73-1,09 нг/мл), лютропин во 2 фазу цикла - 18,3 мМЕ/мл (норма до 14,7 мМЕ/мл), эстрадиол в 1 фазу цикла 95,4 пМоль/л (норма 75,7-314,4 пМоль/л), фоллитропин - 8,7 мМЕ/мл (норма 3-14 мМЕ/мл), прогестерон во 2 фазу цикла - 4,37 нг/мл (норма 0,95-21 нг/мл), т.е. были выявлены повышенные уровни тестостерона и 17-оксипрогестерона, преобладание секреции лютропина над фоллитропином. На основании данных клинического и лабораторного обследования был выявлен гиперандрогенный тип гормональной чувствительности.

При гиперандрогении назначение гормональных контрацептивов, содержащих левоноргестрел (три-регол) нежелательно, т.к. этот гестаген обладает андрогенным и анаболическим действием. С учетом возраста (25 лет) пациентке был назначен трехфазный дезогестрелсодержащий гормональный контрацептив (три-мерси), обладающий антиандрогенным действием, и на 1-м месяце приема она отметила уменьшение жирности кожи, на 2-м месяце - уменьшение жирности волос и угревой сыпи, нормализацию объема менструальной кровопотери. Масса тела на фоне 6 мес приема препарата не изменилась. Менструальный цикл стал регулярным на фоне приема контрацептива и не нарушался после его отмены.

3. Пациентка С. , 30 лет. Жалобы на обильные длительные менструации со сгустками, нагрубание, болезненность молочных желез. В анамнезе: мастопатия, варикозное расширение вен, прием трехфазного дезогестрелсодержащего контрацептива (три-мерси), на фоне которого отмечала судороги ног, тошноту, вздутие живота, боли в области сердца, болезненность и нагрубание молочных желез, прибавку массы тела на 3 кг. Объективно: избыточная масса тела (ИМТ= 27,4) с преимущественным отложением жировой ткани на ягодицах и бедрах, нормальный тип кожи и волос, варикозное расширение вен на ногах.

Данные лабораторных исследований: эстрадиол в 1 фазу цикла - 346,9 пМоль/л (норма 75,7-314,4 пМоль/л), фоллитропин - 2,47 мМЕ/мл (норма 3-14 мМЕ/мл), прогестерон во 2 фазу цикла - 038 нг/мл (норма 0,95-21 нг/мл), тестостерон - 0,55 нг/мл (норма 0,04-0,66 нг/мл), 17-оксипрогестерон в 1 фазу цикла - 0,87 (норма 0,73-1,09 нг/мл), лютропин во 2 фазу цикла - 10,7 мМЕ/мл (норма до 14,7 мМЕ/мл), т.е. был выявлен повышенный уровень эстрогенов, снижение концентрации фоллитропина и прогестерона. На основании данных клинического и лабораторного обследования установлен гиперэстрогенный тип гормональной чувствительности.

При гиперэстрогении нежелательно назначать гормональные контрацептивы, содержащие более 20 мкг этинилэстрадиола. Предпочтительно назначение комбинированных монофазных микродозированных контрацептивов или чистых гестагенных препаратов. С учетом возраста пациентке был рекомендован микродозированный гестоденсодержащий контрацептив (логест). На фоне приема препарата в течение 1-го цикла приема были мажущие кровянистые выделения, что расценено нами как адаптационная реакция. Масса тела в течение первых трех месяцев приема снизилась на 3 кг, менструации стали менее обильньми и длительными, не было нагрубания и болезненности молочных желез, показатели коагулограммы через 3 и 6 месяцев приема оставались в пределах нормы.

4. Пациентка В., 36 лет. Жалоб нет. В анамнезе прием монофазного низкодозированного контрацептива, который переносила хорошо. Соматических заболеваний нет, не курит.

Данные лабораторных исследований: эстрадиол в 1 фазу цикла - 192,8 пМоль/л (норма 75,7-314,4 пМоль/л), фоллитропин - 6,7 мМЕ/мл (норма 3-14 мМЕ/мл), прогестерон во 2 фазу цикла - 8,1 нг/мл (норма 0,95-21 нг/мл), тестостерон - 0,25 нг/мл (норма 0,04-0,66 нг/мл), 17-оксипрогестерон в 1 фазу цикла - 0,76 (норма 0,73-1,09 нг/мл), лютропин во 2 фазу цикла - 8,6 мМЕ/мл (норма до 14,7 мМЕ/мл), т.е. все результаты в пределах нормы. Установлен нормальный тип гормональной чувствительности.

С учетом возраста (старше 35 лет) был назначен монофазный микродозированный контрацептив (мерсилон). Во время приема препарата жалоб не предъявляла.

5. Пациентка Н., 27 лет. Жалобы на слабость, утомляемость, скудные болезненные менструации, угревую сыпь. В анамнезе прием трехфазного левоноргестрелсодержащего препарата (тризистон), на фоне которого все вышеперечисленные симптомы усилились. Объективно: инфантильный тип телосложения, высокий рост, гирсутизм, жирные кожа и волосы, угревая сыпь на лбу, щеках, подбородке. При гинекологическом осмотре: скудная влагалищная секреция, уменьшенных размеров матка в ретрофлексии.

Данные лабораторных исследований: эстрадиол в 1 фазу цикла - 54,2 пМоль/л (норма 75,7-314,4 пМоль/л), тестостерон - 0,95 нг/мл (норма 0,04-0,66 нг/мл), 17-оксипрогестерон в 1 фазу цикла - 1,27 нг/мл (норма 0,73-1,09 нг/мл), фоллитропин - 11,7 мМЕ/мл (норма 3-14 мМЕ/мл), прогестерон во 2 фазу цикла - 16,9 нг/мл (норма 0,95-21 нг/мл), лютропин во 2 фазу цикла - 27,6 мМЕ/мл (норма до 14,7 мМЕ/мл), т.е. было выявлено снижение эстрадиола, повышение уровней тестостерона, 17-оксипрогестерона и преобладание синтеза лютропина над фоллитропином. На основании данных лабораторного и клинического обследования было установлено сочетание гипоэстрогении с гиперандрогенией.

При сочетании гипоэстрогении с гиперандрогенией нежелательно назначение левоноргестрелсодержащих контрацептивов, т. к. они обладают выраженными андрогенным и антиэстрогенным эффектами. С учетом возраста (27 лет) пациентке был назначен низкодозированный дезогестрелсодержащий контрацептив (марвелон), на фоне приема которого у нее нормализовалось общее состояние, уменьшилась угревая сыпь, стали безболезненными менструации.

6. Пациентка Т, 29 лет. Жалобы на нерегулярные обильные длительные менструации со сгустками, угревую сыпь, избыточное оволосение. В анамнезе прием монофазного левоноргестрелсодержащего контрацептива (ригевидон), на фоне которого отмечала усиление угревой сыпи, судороги ног, тошноту, вздутие живота, боли в области сердца, болезненность и нагрубание молочных желез, прибавку массы тела на 5 кг. Объективно: избыточная масса тела (ИМТ=30,2) с преимущественным отложением жировой ткани на животе, жирная кожа и волосы, выраженная угревая сыпь, гирсутизм.

Данные лабораторных исследований: тестостерон - 1,21 нг/мл (норма 0,04-0,66 нг/мл), 17-оксипрогестерон в 1 фазу цикла - 1,56 нг/мл (норма 0,73-1,09 нг/мл), эстрадиол в 1 фазу цикла 320,8 пМоль/л (норма 75,7-314,4 пМоль/л), фоллитропин - 1,79 мМЕ/мл (норма 3-14 мМЕ/мл), прогестерон во 2 фазу цикла - 0,27 нг/мл (норма 0,95-21 нг/мл), лютропин во 2 фазу цикла - 16,9 мМЕ/мл (норма до 14,7 мМЕ/мл), т.е. были выявлены повышенные уровни тестостерона, 17-оксипрогестерона и эстрадиола при сниженной концентрации фоллитропина и прогестерона. На основании данных клинического и лабораторного обследования было выявлено сочетание гиперандрогении с гиперэстрогенией.

При сочетании гиперандрогении с гиперэстрогенией нежелательно назначать гормональные контрацептивы, содержащие более 20 мкг этинилэстрадиола и гестагены 1-го и 2-го поколений, в том числе левоноргестрел, т.к. они обладают андрогенным и анаболическим действием (ригевидон). С учетом возраста (29 лет) пациентке был назначен монофазный микродозированный дезогестрелсодержащий гормональный контрацептив (новинет), обладающий антиандрогенным и минимальным эстрогенным эффектами. На фоне приема препарата пациентка отметила уменьшение жирности кожи и волос, уменьшение выраженности угревой сыпи. Масса тела снизилась на 4 кг. Менструации стали регулярными, безболезненными, менее обильными и длительными, не отмечала нагрубания и болезненности молочных желез.

С помощью предлагаемого способа обеспечивается дифференцированный подход к назначению современных гормональных контрацептивов 3-го поколения женщинам фертильного возраста, что позволяет повысить переносимость препаратов, снизить частоту осложнений и побочных эффектов гормональной контрацепции, добиться коррекции гормонального фона и лечебного эффекта у пациенток с исходными нарушениями и является удобным и простым методом для применения в клинической практике.

Литература
1. Серов В. Н. , Пауков С.В. Оральная гормональная контрацепция. - М.: "Триада-X", 1998, 167 с. (стр. 109-112).

2. Служба охраны здоровья матери и ребенка в 2000 году//Сборник МЗ РФ, 2000, стр. 24-29.

3. Мануилова И.А. Современные контрацептивные средства. - М.: "Малая медведица", 1993, 200 с. (стр. 77-80).

4. Международная федерация планирования семьи. Пособие по оказанию услуг в области планирования семьи. 1992, 168 с. (стр. 51-52)
5. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. - М.: Медицинское информационное агенство, 2001, 247 с. (стр. 33).

6. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. СПб. СОТИС, 1995, 224 с. (стр. 133-140).

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается гормональной контрацепции. Способ включает учет возраста и определение типов гормональной чувствительности женщин: гиперандрогении, гиперэстрогении и нормы, с дополнительным выделением гипоэстрогении, сочетания гипоэстрогении с гиперандрогенией и сочетания гиперэстрогении с гиперандрогенией. С учетом выявленного типа гормональной чувствительности и возраста подбор препарата осуществляют с учетом типа контрацептива (монофазный, трехфазный), дозы эстрогенного компонента, вида и дозы гестагенного компонента. Алгоритм учитывает особенности контрацептивов 3-го поколения, содержащих в качестве гестагенного компонента гестоден, дезогестрел, норгестимат. Способ обеспечивает дифференцированный подход к назначению современных гормональных контрацептивов 3-го поколения женщинам фертильного возраста, что позволяет повысить переносимость препаратов, снизить частоту осложнений и побочных эффектов гормональной контрацепции. 2 табл.

Способ гормональной контрацепции, включающей назначение препаратов в зависимости от возраста женщины и уровня половых гормонов в сыворотке крови, отличающийся тем, что при гиперандрогении женщинам до 25 лет назначают трехфазные дезогестрелсодержащие контрацептивы 3-го поколения и ципротерона-ацетатсодержащие препараты, женщинам 25-35 лет - монофазные низкодозированные контрацептивы 3-го поколения и ципротеронацетатсодержащие препараты, а женщинам после 35 лет - монофазные микродозированные контрацептивы 3-го поколения, при гиперэстрогении женщинам до 25 лет назначают монофазные низкодозированные контрацептивы, женщинам 25-35 лет - монофазные микродозированные контрацептивы, а женщинам после 35 лет - прогестины; при нормальных показателях гормонов женщинам до 25 лет назначают трехфазные контрацептивы 3-го поколения, женщинам 25-35 лет - монофазные низкодозированные и трехфазные контрацептивы 3-го поколения, а женщинам после 35 лет - монофазные микродозированные контрацептивы 3-го поколения; при гипоэстрогении женщинам до 35 лет назначают трехфазные дезогестрелсодержащие контрацептивы, а после 35 лет - монофазные дезогестрелсодержащие контрацептивы; при гипоэстрогении, сочетающейся с гиперандрогенией, женщинам до 25 лет назначают трехфазные дезогестрелсодержащие контрацептивы, женщинам 25-35 лет монофазные низкодозированные дезогестрелсодержащие контрацептивы, а женщинам после 35 лет - монофазные микродозированные дезогестрелсодержащие контрацептивы; при гиперандрогении, сочетающейся с гиперэстрогенией, женщинам до 35 лет назначают микродозированные контрацептивы 3-го поколения, после 35 лет - только дезогестрелсодержащие прогестины.