ФИТОСРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2004 года по МПК A61K35/78 A61P31/06 

Изобретение относится к медицине и фитотерапии, а именно к лекарственным средствам растительного происхождения, обладающим противотуберкулезным действием, и может быть использовано в фармакотерапии туберкулеза.

Туберкулез - хроническая инфекционная болезнь, вызываемая бактериями туберкулеза (МБТ). Наиболее часто встречается туберкулез органов дыхания, в частности легких.

Современная фармакотерапия туберкулеза строится на комплексном использовании антибактериальных препаратов и иммуностимуляторов, гормональных препаратов и муколитических средств.

Известны химиотерапевтические средства, используемые для лечения различных форм туберкулеза, основным из них является гидразид изоникотиновой кислоты изониазид и его производные, а также антибиотики рифампицин, стрептомицин, ПАСК и ее производные (М.Д. Машковский. Лекарственные средства, изд. 13-е, Харьков, 1997, т.2, с.331-347). Известные противотуберкулезные химиотерапевтические средства высокоэффективны, однако обладают рядом недостатков. При их применении довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. При изолированном использовании одного препарата устойчивые формы микобактерий могут появляться уже через 2-4 месяца. Развитие устойчивости микобактерий наступает значительно медленнее при одновременном использовании разных препаратов. В связи с этим в настоящее время проводят комбинированную антибактериальную терапию туберкулеза, назначая больному одновременно 2-3 препарата. Кроме того, при применении изониазида и других препаратов этого ряда наблюдаются побочные явления: головная боль, тошнота, рвота, аллергические реакции, боли в области сердца, ухудшение сна, психозы, периферический неврит, атрофия мышц и паралич конечностей. Абсолютным противопоказанием при приеме указанных препаратов являются выраженный атеросклероз, нарушения функции печени и почек, эпилепсия, склонность к судорожным припадкам.

В последние годы внимание разработчиков привлекают лекарственные растения, способные предотвратить или уменьшить побочные явления, возникающие при фармакотерапии туберкулеза. Уже созданы фитокомпозиции, используемые на фоне проведения антибактериальной терапии туберкулеза легких.

Так, в заявке России 96121489, 1996 г. предложен способ лечения туберкулеза легких, включающий лазерное воздействие на фоне антибактериальной терапии с использованием растительной композиции, содержащей цветки багульника, лист подорожника, лист тимьяна, лист крапивы, корень валерианы, лист черной смородины, цветы календулы и корень одуванчика при определенном соотношении компонентов.

В патенте России 2050855 1992 г. описан способ лечения больных инфильтративным туберкулезом легких, включающий пероральный прием экстракта пихтовой лапки на фоне лечения туберкулостатиками; растительный экстракт способствует исчезновению побочных явлений, возникающих от введения туберкулостатиков, стимулирует клеточный иммунитет.

Задачей настоящего изобретения является создание средства, обладающего противотуберкулезным действием и не вызывающего серьезных побочных явлений при введении в организм.

Поставленная задача достигается тем, что предложено средство, обладающее противотуберкулезным действием, содержащее лист алоэ, корневище аира, листья березы, цветки гибискуса, корневища и корни девясила, цветки липы, плоды лимонника, лист крапивы, траву фиалки, лист мяты, корень солодки, траву хвоща и траву череды, при следующем содержании ингредиентов, в частях:
Лист алоэ - 1-30
Корневища аира - 1-30
Лист березы - 1-30
Цветки гибискуса - 1-30
Корневища и корни девясила - 1-30
Цветки липы - 1-30
Плоды лимонника - 1-30
Лист крапивы - 1-30
Трава фиалки - 1-30
Лист мяты - 1-30
Корень солодки - 1-30
Трава хвоща - 1-30
Трава череды - 1-30
Средство (сбор) может быть использовано в виде отвара и настоя.

Средство (сбор) с измельченностью 2 мм может быть использовано фасованным в фильтр-пакеты по 2 г. Указанное средство может быть выполнено в виде гранул, оно дополнительно содержит лактозу и метилцеллюлозу, при этом лекарственные растения используют в виде сухого водного экстракта, при содержании ингредиентов на массу 1 гранулы (в г):
Сухой водный экстракт - 0,1
Лактоза - 0,067
Метилцеллюлоза - 0,03
В гранулах основное вещество использовано в виде сухого водною экстракта. Сухой водный экстракт листьев алоэ, корневищ аира, листьев березы, цветков гибискуса, корневищ и корней девясила, цветков липы, плодов лимонника, листа крапивы, травы фиалки, плодов можжевельника, листа мяты. корня солодки, травы хвоща и травы череды готовят следующим образом. Способ получения сухого водного экстракта включает подготовку сырья, его последовательное исчерпывающее экстрагирование водой очищенной, объединение полученных вытяжек, сгущение суммарной вытяжки и сушку до состояния сухого экстракта. В результате испытаний подобраны оптимальные условия твердофазной экстракции: измельченность сырья 2 мм, соотношение сырье:экстрагент 1(12-20), температурный режим не более 90-95^oС, дробное экстрагирование в течение 3 часов. Упаривание жидкого экстракта проводят в циркуляционном вакуум-выпарном аппарате при температуре реакционной массы 40±5^oС приблизительно до 1/10 первоначального объема. Сушку концентрированного экстракта осуществляют в распылительной сушилке. Выход конечного продукта составляет 81,2.%.

Фитохимический анализ заявленного средства позволил установить наличие в нем таких биологически активных веществ, как флавоноиды, дубильные вещества, полисахариды, сапонины, эфирные масла, витамины, органические кислоты.

При получении сухого водного экстракта ступенчатое экстрагирование сбора горячей очищенной водой обеспечивает переход всех вышеуказанных биологически активных веществ в получаемый сухой водный экстракт.

Основным биологически активным компонентом являются флавоноиды и полисахариды.

Исходя из полученных данных содержание суммы флавоноидов в экстракте сбора противотуберкулезного в пересчете на рутин-стандарт регламентируется не менее 1%.

Полученный сухой водный экстракт представляет собой аморфный порошок от желтовато-зеленого до коричневатого цвета со специфическим запахом, гигроскопичен, комкуется. Растворим в водноспиртовых растворах (30%), в теплой воде.

Насыпная масса экстракта при свободном падении составляет 0,38-0,42 г/см, при уплотнении 0,65-0,69 г/см, сыпучесть 1,5-1,8 г/с, угол естественного откоса 36-40^o. Потеря в массе при высушивании при 100-105^oС не превышает 5%.

В ходе работы сухой водный экстракт из заявленного средства (сбора) использовали в качестве основного действующего компонента для получения гранул, обладающих противотуберкулезным действием.

Учитывая влагопоглощающую способность экстракта, сыпучесть, объемную плотность, заявителем была разработана технология получения гранул. Гранулы по сравнению с сухим водным экстрактом имеют ряд преимуществ: хорошую сыпучесть, способность поддаваться более точному дозированию, сохранять равномерный состав смеси, не расслаиваться на составные части. Кроме того, гранулы имеют более привлекательный и приятный товарный вид, меньшую гигроскопичность, не пылят.

Технология приготовления гранул состоит в следующем. При разработке гранул в результате исследований в качестве наполнителей выбраны лактоза и метилцеллюлоза в соотношениях с сухим водным экстрактом 1,5 и 3 соответственно. В качестве связующего средства подобран 5%-ный раствор метилцеллюлозы. Проводят влажную грануляцию с дробным добавлением сухого водного экстракта рассчитанными количествами: сначала 30%, потом 70%.

Содержание флавоноидов в пересчете на рутин в гранулах составляет 0,01%, что соответствует их содержанию в сухом водном экстракте 1%, это показывает, что при создании гранул на основе сухого водного экстракта полностью сохраняются действующие вещества основного компонента гранул.

Предложенное средство, обладающее противотуберкулезным действием, может быть выполнено в виде таблеток, дополнительно содержит кальция стеарат и крахмал, при этом лекарственные растения используют в виде сухого водного экстракта, при следующем содержании ингредиентов на 1 таблетку (в г):
Сухой водный экстракт - 0,05
Вспомогательные вещества (кальция стеарат, крахмал) - До массы таблетки 0,2
Таблетки удобны для дозирования и приема. Для получения таблеток высушенные гранулы прессуют на таблеточной машине с добавлением крахмала и стеарата кальция к прессуемой массе. Полученные таблетки двояковыпуклой формы от желтого до коричневого цвета.

Содержание флавоноидов в пересчете на рутин составляет 0,01%.

Заявленное средство может быть выполнено в виде сиропа. Он обеспечивает высокую доступность действующих веществ, коррегирование вкуса и удобство приема. Средство в форме сиропа дополнительно содержит фруктозу, сорбит и воду, при этом лекарственные растения используют в виде сухого водного экстракта, при содержании ингредиентов на 100 мл сиропа (в г):
Сухой водный экстракт - 0,1-0,5
Фруктоза - 0,03-0,015
Сорбит - 0,06-0,03
Вода - До 100 мл
Технология приготовления сиропа является общепринятой в фармацевтической практике (ГФ XI изд.: Технология лекарств, Муравьев И.А.).

Содержание флавоноидов в пересчете на рутин не менее 0,01%. Изобретение иллюстрируется примерами, представленными в таблице 1.

Использование заявленного средства в виде отвара и настоя.

Отвар. 500 г средства заливают 5 л кипятка, кипятят 15 мин, охлаждают 30 мин, процеживают.

Настой. Заявленное средство (сбор) заливают кипяченой водой в соотношении 1:20, настаивают в течение 1 часа, процеживают.

Отвар и настой принимают по 50-100 мл 3 раза в день (до, после) еды. Продолжительность курса лечения в зависимости от состояния больного.

Бактериоскопическое исследование
Исследовали мазки-отпечатки из внутренних органов животных - морских свинок. Для подсчета микобактерий туберкулеза (МБТ) из легочной ткани готовили тонкие мазки размером 2х1,5 см, мазки подсушивали на воздухе. Фиксировали на огне и красили по Цилю-Нильсену. При небольшом количестве МБТ в мазке считали их в 100 полях зрения, при большом количестве МБТ просматривали 25-30 полей в разных местах и подсчитывали среднее арифметическое значение МБТ на 1 поле зрения.

Количество МБТ в мазке осуществляли по методу О.О. Макеевой и Г.Н. Першину:
(0) - - отсутствие МБТ
(±) - - от 1 МБТ на 100 до 1 на 10 полей зрения
(+) - - от 1 МБТ на 9 полей до 1 на 1 поле зрения
(++) - - от 2 до 10 МБТ в поле зрения
(+++) - - от 11 до 50 МБТ в поле зрения
(++++) - - более 50 МБТ в поле зрения
Количество крестов у всех животных группы складывали и делили на число животных в группе. Максимально возможный индекс равен 4.

Морские свинки весом 400-500 г были разделены на 3 группы по 3 животных в каждой группе.

I группа - здоровый контроль
II группа - зараженные нелеченные животные
III группа - зараженные животные, леченные заявленным средством, начиная с 1-го дня заражения.

Заражение проводили культурой микобактерий туберкулеза бычьего типа Bovinus-8 в дозе 0,0001 мг в 0,5 мл физраствора подкожно в правую паховую область. Животные III группы получали заявленное средство в дозе 100 в виде кашицы, которое вводили с помощью зонда непосредственно в пищевод животных. Данные представлены в таблице 2.

Как следует из представленных данных, заявленное средство обладает выраженным противотуберкулезным действием.

Изучение противотуберкулезного действия заявленного средства при экспериментальном заражении (морфологические исследования).

Опыты поставлены на 20 морских свинках. Заражение проводили культурой микобактерий туберкулеза бычьего типа Bovinus-8, подкожно. После заражения все животные были разделены на 3 группы: I группа из 5 свинок была забита через 40 дней после заражения, II группа из 5 свинок наблюдалась до гибели. Животные III группы получали перорально в виде кашицы (через зонд) заявляемое средство в дозе 10 г, начиная с 1-го дня заражения и были забиты через 6 дней.

Для гистологического исследования брали паховые лимфоузлы, печень, легкие и селезенку. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином, по Ван-Гизону и импрегнировали аргирофильные волокна по Футу.

Результаты: у животных I группы (забиты через 40 дней) и II группы (гибель животных наступила через 60 дней) имели место массивные казеозно-некротические поражения. В печени обнаружены распространенные цирротические изменения. В печени и селезенке, как следствие поражения сосудов, образовались анемические инфаркты.

Морфологическая картина органов животных III группы, леченных заявленным средством, характеризовалась очаговым склерозом с гиалинозом в пульпе селезенки. В легких отмечена гиперплазия их лимфотического аппарата с появлением многочисленных скоплений лимфоцитов в межуточной ткани.

Таким образом, при лечении заявленным средством, туберкулезный процесс протекает с преобладанием продуктивной тканевой реакции с последующими явлениями заживления очагов путем их склерозирования и рассасывания.

Изобретение относится к медицине, к фитотерапии, а именно к лекарственным средствам растительного происхождения, обладающим противотуберкулезным действием. Предложенное фитосредство содержит лист алое, корневище аира, листья березы, цветки гибискуса, корневища и корни девясила, цветки липы, плоды лимонника, лист крапивы, траву фиалки, лист мяты, корень солодки, траву хвоща и траву череды при определенном содержании ингредиентов. Средство может быть выполнено в виде гранул, таблеток и сиропа, а также может быть использовано в виде отвара и настоя. При лечении заявленным средством туберкулезный процесс протекает с преобладанием продуктивной тканевой реакции с последующими явлениями заживления очагов путем их склерозирования и рассасывания. 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Фитосредство, обладающее противотуберкулезным действием, характеризующееся тем, что оно содержит лист алое, корневище аира, листья березы, цветки гибискуса, корневища и корни девясила, цветки липы, плоды лимонника, лист крапивы, траву фиалки, лист мяты, корень солодки, траву хвоща и траву череды, при следующем содержании ингредиентов, ч.:

Лист алое 1 - 30

Корневище аира 1 - 30

Листья березы 1 - 30

Цветки гибискуса 1 - 30

Корневища и корни девясила 1 - 30

Цветки липы 1 - 30

Плоды лимонника 1 - 30

Лист крапивы 1 - 30

Трава фиалки 1 - 30

Лист мяты 1 - 30

Корень солодки 1 - 30

Трава хвоща 1 - 30

Трава череды 1 - 30

Сухой водный экстракт 0,1

Лактоза 0,067

Метилцеллюлоза 0,3

Сухой водный экстракт 0,05

Вспомогательные вещества (кальция стеарат

и крахмал картофельный) до массы таблетки 0,2

Сухой водный экстракт 0,1 - 0,5

Фруктозу 0,015 - 0,03

Сорбит 0,03 - 0,06

Вода До 100 мл