ПРОИЗВОДНЫЕ N,S-ЗАМЕЩЕННЫХ N'-1-[(ГЕТЕРО)АРИЛ]-N'-[(ГЕТЕРО)АРИЛ]МЕТИЛИЗОТИОМОЧЕВИН ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫМИ КИСЛОТАМИ НХ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИХ СОЛЕЙ И ОСНОВАНИЙ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И СПОСОБ ИЗУЧЕНИЯ ГЛУТАМАТЭРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ Российский патент 2004 года по МПК C07C335/32 C07C335/34 C07D307/52 C07D317/58 C07D307/38 C07D319/18 C07D333/20 C07D409/12 A61K31/155 A61K31/341 A61K31/36 A61P25/00 A61P25/28 C07D409/12 C07D307/00 C07D333/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)е

Изобретение относится к новым производным N, S-замещенных N'-1-[(гетеро)арил] -N'-[(гетеро)арил] метилизотиомочевин общей формулы I, или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами НХ в виде рацемической смеси или в виде смеси стереоизомеров, которые могут быть использованы для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с дисфункцией глутаматэргической нейропередачи. Изобретение также относится к способам получения их солей и оснований, фармацевтической композиции, способу лечения и способу изучения глутаматэргической системы. Соединения общей формулы I, в которых знак (#) означает возможность наличия хирального атома углерода, Y и Z могут быть одинаковыми или различными и независимо означают арил или возможно замещенный гетероарил, R¹ представляет водород, низший алкил, арил, R²-R³ представляют низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил и другие значения, указанные в формуле изобретения, обладают свойствами ингибировать вход в клетки ионов кальция, стимулированный возбуждающими аминокислотами, выбранными из глутаминовой, аспарагиновой и их агонистов, в частности действием, ингибирующим глутаматиндуцированный захват ионов кальция клетками мозга, и, следовательно, обладающие свойствами специфических нейропротекторов. Способ получения солей соединений формулы I заключается во взаимодействии тиомочевины ТМ с эквивалентным или избыточным количеством соответствующего алкилирующего агента R³-G, возможно в полярном инертном растворителе, и в случае, если алкилирующим агентом является R³-ОН, взятый в избытке, возможно в присутствии избытка кислоты, возможно под действием СВЧ-излучения или в виде гомогенизированной смеси исходных соединений без растворителя. С получением соответствующей соли II (см. схему). Для получения стабильных оснований проводят нейтрализацию солей изотиомочевины в двухфазной системе. 6 с. и 22 з.п. ф-лы, 2 табл.

СХЕМА:

1. N,S-замещенные N’-1-(гетеро)арилалкил-N’-(гетеро)арилметилизотиомочевины общей формулы I

в которой Y и Z могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют арил или возможно замещенный гетероарил;

знак (#) обозначает возможность наличия хирального атома углерода;

R¹ представляет Н, низший алкил, арил;

R² представляет низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или группу общей формулы

в которой n=1÷4, a Q выбран из группы, состоящей из арила; возможно замещенного гетероарила; тетрагидрофурфурила; циклоалкила; этенила, необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом; группы COOR⁴ (в которой R⁴ представляет Н, алкил, фенил); группы CH₂OR⁴ (в которой R⁴ имеет значения, определенные выше); группы NR⁵R⁶ (в которой R⁵ и R⁶ могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет

Н; алкил; циклоалкил; аралкил; один из заместителей R⁵ или R⁶ может представлять ацильную группу COR⁴, в которой R⁴ имеет значения, определенные выше; или в которой R⁵ и R⁶ могут совместно образовывать не обязательно замещенные 1,4-бутиленовую или 1,5-пентаметиленовую цепочки, а также цепочку -CH₂-CH₂-О-СН₂СН₂-);

R³ представляет низший алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, аралкил или группу общей формулы

-(CH₂)_n-W

в которой n=1÷4, a W выбран из группы, состоящей из арила; гетероарила; циклоалкила; этенила, необязательно моно- или дизамещенного низшим алкилом; группы COOR⁷ (в которой R⁷ представляет Н, алкил, фенил); группы CH₂OR⁷ (в которой R⁷ имеет значения, определенные выше); группы NR⁸R⁹ (в которой R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет Н; алкил; циклоалкил; аралкил; один из заместителей R⁸ или R⁹ может представлять ацильную группу C(O)R⁷, в которой R⁷ имеет значения, определенные выше; или в которой R⁸ и R⁹ могут совместно образовывать не обязательно замещенные 1,4-бутиленовую или 1,5-пентаметиленовую цепочки, а также цепочку -СН₂СН₂-О-CH₂CH₂-);

группы N(R¹⁰)+3

в виде оснований или их солей с фармакологически приемлемыми кислотами ИХ, в виде рацемической смеси или в виде смеси стереоизомеров.

в которой Y и Z имеют значения, определенные выше для формулы I;

R¹¹ представляет алкил, алкенил, циклоалкил, арил, аралкил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-диалкиламиноэтил, 3-диалкиламинопропил, N-мофолиноалкил, (алкоксикарбонил)метил, фурфурил, тетрагидрофурфурил;

R¹² представляет низший алкил, алкенил, аралкил или группу общей формулы

-(CH₂)_m-V

в которой m=1÷2, а V выбран из группы, состоящей из (при m=1) арила; циклоалкила; этенила, необязательно монозамещенного низшим алкилом;

группы COOR⁷ (в которой R⁷ имеет значения, определенные выше); группы CH₂OR⁷ (в которой R⁷ имеет значения, определенные выше); дифенилфосфинильной группы; (при m=2) арила; группы COOR⁷ (в которой R⁷ имеет значения, определенные выше); N-пиперидина; N-морфолина; N-пирролидина; N-фталимидогруппы.

в которой А представляет арил, определенный выше; а также гетероароматический заместитель, а именно не обязательно замещенный 2- или 3-фурил, не обязательно замещенный 2- или 3-тиенил, не обязательно замещенный 2-пирролил, не обязательно замещенный 3-индолил;

R¹¹ имеет значения, определенные выше для формулы I.1;

R¹² имеет значения, определенные выше для формулы I.1.

в которой Аr представляет арил, определенный выше;

Het представляет не обязательно замещенный 2- или 3-фурил; не обязательно замещенный 2- или 3-тиенил; не обязательно замещенный 2-пирролил; не обязательно замещенный 3-индолил;

R¹² имеет значения, определенные выше для формулы I.1;

R¹³ представляет метил, этил, бутил, арил, аллил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-диалкиламиноэтил, 3-диалкиламинопропил, (этоксикарбонил)метил, циклогексил, не обязательно замещенный бензил, 1-(фенил)этил, 2-(фенил)этил, фурфурил, тетрагидрофурфурил.

в которой А¹ представляет фенил, (не обязательно моно- или дизамещенный такими заместителями, как галоген, низший алкил, метокси, этокси, трифторметил); метилендиоксифенил; 2-фурил;

R¹⁴ представляет метил, этил, бутил, арил, аллил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-диалкиламиноэтил, 3-диалкиламинопропил, бензил, 1-(фенил)этил, 2-(фенил)этил, фурфурил, тетрагидрофурфурил;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила; аллила; бензила, не обязательно замещенного в бензольное кольцо; 2-(фенил)этила; 2-(этоксикарбонил)этила; 2-фталимидоэтила.

в которой А¹, R¹⁴ и R¹⁵ имеют соответствующие значения, определенные выше для формулы I.2.1.

S-метил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-этил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-пропил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-аллил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-бензил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-бутил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-(дифенилфосфинил)метил-N-аллил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-этил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-аллил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-бензил-N-фенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-аллил-N’-бензил-N’-[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;

S-метил-N-аллил-N′-бензил-N′-[(2-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-аллил-N-аллил-N’-бензил-N’-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-бензил-N-аллил-N-бензил-N’-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-метил-N-аллил-N′-бензил-N′-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-этил-N-аллил-N′-бензил-N′-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-2-(триметиламмонио)этил-N-аллил-N′-бензил-N’-[(4-фтор-фенил)метил]изотиомочевину;

S-2-фенилэтил-N-аллил-N’-бензил-N’-[(4-фторфенил)метил]изотиомочевину;

S-метил-N-этил-N’-бензил-N’-[(2-хлорфенил)метил]изотиомочевину;

S-аллил-N-этил-N’-бензил-N’-[(2-хлорфенил)метил]изотиомочевину;

S-2-(этоксикарбонил)этил-N-этил-N’-бензил-N-[(2-хлорфенил)-метил]изотиомочевину;

S-метил-N-аллил-N′-бензил-N’-[(2-хлорфенил)метил]изотиомочевину;

S-аллил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-этил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-(4-фторфенил)метил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-[(4-карбоксифенил)метил]-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-(этоксикарбонил)этил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-трет-бутил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-(метокси)этил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-(дифенилфосфинил)метил-N-этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил] изотиомочевину;

S-этил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;

S-аллил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;

S-бензил-N-аллил-N’,N’-ди[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;

S-метил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)-метил]изотиомочевину;

S-этил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)метил]изотиомочевину;

S-аллил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)-метил]изотиомочевину;

S-аллил-N-метил-N’-[(4-фторфенил)метил]-N’-[(4-метоксифенил)-метил]изотиомочевину;

S-метил-N-аллил-N’,N’-ди-(2-фурилметил)изотиомочевину;

S-метил-N-этил-N’-бензил-N’-[(3,4-метилендиоксифенил)метил]-изотиомочевину;

S-метил-N-метил-N’-(2-тиенилметил)-N’-(2-фурилметил)изотиомочевину;

S-метил-N-1-нафтил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-4-метоксифенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-2-метоксифенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-3-метилфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-4-метилфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-4-фторфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-4-этоксикарбонилфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-3-хлорфенил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-изобутил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-бутил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-3-метоксипропил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-2-метоксиэтил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-2-(фенил)этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-1-(фенил)этил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-фурфурил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-тетрагидрофурфурил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

S-метил-N-(этоксикарбонил)метил-N’,N’-дибензилизотиомочевину;

в виде основания или в виде фармакологически приемлемых солей с НХ.

в которой R¹, R², (#), Y и Z имеют указанные выше значения, подвергают реакции с эквивалентным количеством или избытком (до 200%) соответствующего алкилирующего агента формулы R³-G (в которой R³ определен выше, a G представляет ОН группу или уходящую группу, такую, как галогенид, сульфат, алкилсульфонат, арилсульфонат, трифлат, сульфат, перхлорат, ацетат, а также не обязательно замещенный бензоат), возможно, в полярном инертном растворителе (таком, как спирты, этиленгликоль, уксусная кислота, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, ацетон) при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

в которой R¹, R², R³, (#), Y и Z имеют указанные выше значения, заключающийся в том, что проводят нейтрализацию солей изотиомочевин I в двухфазной системе: инертный растворитель (такой, как гексан, бензол, эфир) - водный (10-40%) раствор гидроокиси щелочного металла, каждая из фаз которой практически не растворяет исходную соль изотиомочевины I, но органическая фаза способна растворять образующееся основание изотиомочевины I, и процесс проводят при температуре от 0 до 20°С при интенсивном перемешивании до полного растворения исходной соли с использованием 5-50-кратного избытка щелочного агента по отношению к соли I.