Способ получения вододиспергируемой композиции оризанола и продукт Российский патент 2004 года по МПК C07J9/00 A23D7/00 A61K31/56 

Родственные заявки

Данная заявка представляет собой частичное продолжение заявки US Serial Number 09/025952, поданной 19 февраля 1998 года, полное содержание которой введено в описание в качестве ссылки.

Предпосылки изобретения

Данное изобретение относится к способу получения вододиспергируемых композиций стерина, высушенных распылением, в частности к способу получения диспергируемого β-ситостерина посредством способа сушки распылением.

Как описывается в Патентах США №№ 5502045, 5578334 и 5244877, известно, что потребление β-ситостерина снижает содержание холестерина в кровотоке. В настоящее время β-ситостерин вводят в продукты питания в качестве пищевого ингредиента при их приготовлении. Несмотря на то, что это эффективно при приготовлении пищи и дает положительные результаты, потребитель ограничивается теми продуктами, в которые производитель решил вводить β-ситостерин.

Было бы очень желательно получать β-ситостерин в удобной готовой к употреблению форме, в которой потребители могли бы использовать его в пищу непосредственно перед употреблением. Особенно удобной формой был бы одноразовый пакет β-ситостерина, подобный тем, которые в настоящее время используются для искусственных подслащивающих веществ. Проблема обеспечения β-ситостерина в такой форме состоит в том, что трудно отделить активный ингредиент от других стеринов, а именно от стигмастерина, кампестерола и т.п.

Попытки решить эту проблему описываются в патентах США № 3881005 и № 4195084, в которых вододиспергируемые ситостерины получают смешением с эксципиентом и подходящим поверхностно-активным веществом. Хотя в этих публикациях раскрывается вододиспергируемый ситостерин, было бы очень выгодно улучшить вододиспергируемость β-ситостерина, поскольку полагают, что это более эффективная форма в качестве агента снижения холестерина.

Краткое описание изобретения

Основным объемом данного изобретения является способ получения стабильной высушенной распылением порошковой матрицы, которая обладает способностью к самоэмульгированию при добавлении в водную среду. Способ, воплощенный в данном изобретении, включает введение β-ситостерина в водную суспензию с использованием смешенной поверхностно-активной системы, содержащей монофункциональное и полифункциональное поверхностно-активное вещество, и сушку суспензии стерина с получением в результате вододиспергируемого β-ситостерина, причем указанный способ выполняют в отсутствие стадий деаэрации и гомогенизации.

Подробное описание изобретения

β-Ситостерины обычно получают из древесных или сельскохозяйственных источников, таких как смеси на основе сои. Кроме β-ситостерина, подразумевается, что в данном описании β-ситостерин включает также сложные эфиры β-ситостерина, а также станол и сложноэфирные производные станола, которые представляют собой восстановленные производные стеринов. Эти производные хорошо известны в данной области и описаны в патентах США №№ 5244887; 5502045 и 5698527. β-Ситостерины, полученные по данному изобретению являются вододиспергируемыми. Термин "вододиспергируемые" в данном описании означает, что когда высушенную распылением композицию β-ситостерина помещают в воду, по меньшей мере 200 мг композиции/мл воды будет диспергироваться при слабом перемешивании. Квалифицированный в данной области специалист понимает, что обычно β-ситостерины являются гидрофобными материалами, и при добавлении β-ситостерина в воду β-ситостерин будет всплывать к поверхности воды и не будет диспергироваться.

Данное изобретение также применимо к другому классу соединений, снижающих содержание холестерина, - к оринзанолу (orynzanol) и его сложным эфирам. Эти материалы также известны в данной области, как и сложные эфиры оризанола (см., например, Патент США № 5514398, содержание которого введено в качестве ссылки, и РСТ WO 98/1519, опубликованную 15 января 1998 года). Данное изобретение также обеспечивает оризанол, сложные эфиры оризанола и другие родственные соединения в более диспергируемой форме. Хотя приведенное далее описание будет относиться к β-ситостерину, настоящее изобретение в равной степени применимо и к указанному оризанолу и родственным соединениям.

Для наиболее эффективного действия при проглатывании размер частиц β-ситостерина должен находиться в интервале от 10 до 40 микрон. Более предпочтительно, размер частиц должен находиться в интервале от приблизительно 20 до 35 микрон. Любой способ измельчения, известный в данной области, может использоваться для измельчения β-ситостерина. Подходящие способы включают порошкование, молотковую ротационную мельницу, воздушное измельчение и т.п., из которых воздушное измельчение является предпочтительным. Частицы меньших размеров являются предпочтительными, поскольку образующийся β-ситостерин более легко подвергается воздействию солей желчных кислот в пищеварительном тракте. Технологические свойства продукта с меньшим размером частиц менее желательны, так как приводят к более высокому углу разрыва, более высокому углу естественного откоса и сжимаемости. Технологичность продукта вододиспергируемого β-ситостерина может быть улучшена при увеличенном размере частиц; однако полагают, что это оказывает вредное воздействие на эффективность β-ситостерина в снижении содержания холестерина в сыворотке.

Для того чтобы получить вододиспергируемые β-ситостерины, необходимы подходящие поверхностно-активные вещества.

В данном изобретении используется двойная поверхностно-активная система. Однако поверхностно-активное вещество в системе является монофункциональным, в то время как второе поверхностно-активное вещество является полифункциональным. Монофункциональные поверхностно-активные вещества имеют тенденцию быть более гидрофобными, в то время как полифункциональные поверхностно-активные вещества имеют тенденцию быть гидрофильными. Применяемая в данном изобретении система из двух поверхностно-активных веществ создает смешанную мицельную систему, которая приводит к получению вододиспергируемого продукта. Термин "монофункциональный" в данном изобретении используется для обозначения способности поверхностно-активного вещества соединяться с β-ситостерином. Полифункциональное поверхностно-активное вещество обладает способностью связываться с β-ситостерином, так же как и с другим поверхностно-активным веществом.

Полезные для практики данного изобретения поверхностно-активные вещества включают сложные эфиры полиглицерина, полисорбаты, моно- и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры пропиленгликоля, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот и полиоксиэтиленпроизводные сложных сорбитэфиров жирных кислот. Эти поверхностно-активные вещества хорошо известны в данной области и являются коммерчески доступными.

Подходящие сложные эфиры полиглицерина включают триглицерилмоностеарат, гексаглицерилдистеарат, гексаглицерилмоно-пальмитат, гексаглицерилдипальмитат, декаглицерилдистеарат, декаглицерилмоноолеат, декаглицерилдиолеат, дикаглицериндипальмитат, декаглицеринмонопальмитат, декаглицеринмоностеарат, октаглицеринмоноолеат, октаглицеринмоностеарат и де-каглицеринмонокаприлат.

Другие полезные поверхностно-активные вещества включают полисорбаты, полученные из продукта реакции моноглицеридов или сложных сорбитэфиров с этиленоксидами. Примеры полезных полисорбатов включают полиоксиэтилен 20 моно- и диглицериды насыщенных жирных кислот, полиоксиэтилен 4 сорбитмоностеарат, полиоксиэтилен 20 сорбиттристеарат, полиоксиэтилен 20 сорбитмоноолеат, полиоксиэтилен 5 сорбитамоноолеат, полиоксиэтилен 20, сорбиттриолеат, сорбитмонопальмитат, сорбитмонолаурат, пропиленгликольмонолаурат, глицеринмоностеарат, диглицеринмоностеарат, глицеринлактилпальмитат.

Другие подходящие поверхностно-активные вещества включают (в квадратных скобках приводятся значения ГЛБ) декаглицеринмонолаурат [15.5]; декаглицериндистеарат [10.5]; декаглицериндиолеат [10.5]; декаглицериндипальмитет [11.0]; декаглицеринмоностеарат [13.0]; декаглицеринмоноолеат [13.5]; гексаглицеринмоностеарат[12.0]; гексаглицеринмоноолеат [10,5]; гексаглицерин слабополимеризованный (hexaglycerolmonoshortening) [12.0]; полиоксиэтилен (20) сорбитмонолаурат [16.7]; полиоксиэтилен (4) сорбитмонолаурат [13.3]; полиоксиэтилен (20) сорбитмонопальмитат [15.6]; полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат [14,9]; полиоксиэтилен (20) сорбиттристеарат [10.5]; полиоксиэтилен (20) сорбитмоноолеат [15.0]; полиоксиэтилен (5) сорбитмоноалеат [10.0]; полиоксиэтилен (20) сорбиттриолеат [11.0]. Для квалифицированного специалиста очевидно, что значение ГЛБ для поверхностно-активного вещества представляет выражение его гидрофильно-липофильного баланса, то есть баланс размера и прочности гидрофильных (полярных) и липофильных (неполярных) групп поверхностно-активного вещества.

Производные молочной кислоты включают стеароиллактилат натрия и стеароиллактилат кальция.

Содержание монофункционального поверхностно-активного вещества обычно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 10 мас.% относительно конечной высушенной массы β-ситостеринового продукта, предпочтительно от приблизительно 1,5 до приблизительно 4, и наиболее предпочтительно от приблизительно 2,0 до приблизительно 2,5 мас.%. Содержание полифункционального поверхностно-активного вещества обычно составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мас.% относительно конечной высушенной массы β-ситостеринового продукта, предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 4, наиболее предпочтительно от приблизительно 2,0 до приблизительно 2,5 мас.%. TWEEN 40 представляет собой предпочтительное монофункциональное поверхностно-активное вещество, и SPAN 80 представляет собой предпочтительное полифункциональное поверхностно-активное вещество. Подходящие соотношения монофункционального/полифункционального поверхностно-активных веществ, которые образуют смешанную мицеллу, включают соотношения в интервале от приблизительно 1:6 до приблизительно 1,5:1, предпочтительно от приблизительно 1:4 до приблизительно 1,3:1, наиболее предпочтительно соотношение приблизительно 1:1. Содержание используемого поверхностно-активного вещества находится в интервале от приблизительно 0,5 до приблизительно 8 мас.% общей массы поверхностно-активной системы, предпочтительно от 1 до приблизительно 6, наиболее предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 4 мас.%.

В предпочтительном воплощении кроме поверхностно-активного вещества при получении суспензии в состав (рецептуру) перед сушкой распылением добавляют другие эксципиенты, добавки для таблетирования и т.д. Это удобно для введения добавок для таблетирования и других необходимых ингредиентов, посредством чего исключается или уменьшается количество стадий изготовления. Если необходимо, ингредиенты могут также добавляться к β-ситостерину после сушки распылением.

Например, в суспензию могут добавляться смазки, вещества, улучшающие скольжение, носители, подслащивающие вещества, дезинтеграторы, консерванты и другие ингредиенты в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 40 мас.%, обычно от приблизительно 10 до приблизительно 30% и наиболее предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 25%. Подходящие ингредиенты включают связующие компоненты, которые представляют собой растительный клей аравийской камеди, растительный клей крахмала, предварительно желатинированный крахмал, альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), крахмальную пасту; поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, кизельгуровую смолу, зеин, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиметакрилаты и карбоксиметилцеллюлозу.

Дезинтегрирующие агенты включают микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel R), натрийкарбоксиметилцеллюлозу (например, Nymcel R), модифицированную целлюлозную смолу (например, Ac-Di-Sol R), сшитый провидон, альгиновую кислоту и альгинаты, предварительно желатинированный крахмал, натриевый гликолят крахмала (sodium starch glycollat) (например, Explotab R, Primojel R), модифицированный кукурузный крахмал (например, крахмал 1500R), крахмал (например, картофельный/маисовый крахмал), и ионно-обменные смолы, такие как полакрин(polacrin) калий (например, Amberlite IRP-88).

Примерами растворимых в воде наполнителей являются растворимая лактоза, сжимаемый сахар, кондитерский сахар, декстроза, маннит, хлорид натрия, сорбит, ксилит. Примерами не растворимых в воде наполнителей являются карбонат кальция, карбонат магния, фосфат кальция (например, ди- и триосновный фосфат кальция), сульфат кальция, каолин, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, предварительно желатинированный крахмал, сульфат бария, трисиликат магния, гидроксид алюминия.

Обычно смазки используются в как можно меньшем количестве. Примеры смазок включают стеараты (например, стеарат магния или кальция), тальк, полиэтиленгликоль, жидкий парафин, натрийлаурилсульфат, магнийлаурилсульфат, коллоидный диоксид кремния, пальмитостеарат, стеариновую кислоту, стеарат цинка, гидрированное растительное масло.

Реагенты, улучшающие скольжение, включают тальк, крахмал, стеарат магния, производные диоксида кремния, такие как коллоидный кремнезем (например, AEROSIL), пирогенный диоксид кремния, гидрированный силикоалюминат натрия, коллоидный диоксид кремния.

Вкусовые агенты включают апельсин, вишню и землянику, малину, виноград и плод страстоцвета.

Подслащивающие вещества включают, например, сахарин натрия, аспартам, кондитерский сахар, сорбит, ксилит и их смеси.

β-Ситостерин и другие ингредиенты в суспензии должны быть однородно смешаны. Предпочтительно суспензию смешивают посредством перемешивания, предпочтительно при использовании высокоскоростного смесителя. Размер частиц мицелл в образованной суспензии составляет от приблизительно 50 до приблизительно 400 микрон, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 300 микрон и наиболее предпочтительно от приблизительно 150 до приблизительно 250 микрон. Размер мицелл, образованных в суспензии, может быть измерен с использованием турбидиметра. При более высокой мутности образуются более крупные мицеллы. Ожидается, что более высокая мутность, то есть более крупные мицеллы, обеспечивает более эффективную форму β-ситостерина для снижения содержания холестерина при употреблении. Предпочтительные уровни мутности составляют более чем приблизительно 2000, предпочтительно более чем 2500 и наиболее предпочтительно более чем 3000 Нефиаловых Единиц Мутности (Nepthialic Turbidity Units - NTU). В данном описании термин "мутность" используется как определено Фармакопеей США (United States Pharmacopeia) , эффект рассеяния света суспендированных частиц и мутность как мера снижения интенсивности падающего луча на единицу длины данной суспензии. Область значений мутности составляет от 0 до 20000 NTU. В качестве точки отсчета мутности используется мутность воды, равная 0. Мутность образцов измеряли при комнатной температуре.

После образования суспензии с частицами подходящих размеров суспензию сушат. Подходящие способы сушки включают сушку вымораживанием, сушку вращением, вакуумную сушку и сушку распылением, из которых сушка распылением является предпочтительной. Конечное содержание влаги высушенного β-ситостерина составляет предпочтительно менее 1 мас.% воды. Меньшее содержание влаги обычно обеспечивает текучесть.

При сушке суспензии распылением предпочтительно температура на входе составляет от приблизительно 100 до 120°С, предпочтительно от приблизительно 105 до приблизительно 115°С и наиболее предпочтительно от 107 до приблизительно 112°С. Температура на выходе распылительной сушилки составляет между приблизительно 65 и 85°С и наиболее предпочтительно от приблизительно 73 до приблизительно 80°С.

Затем высушенный распылением вододиспергируемый β-ситостариновый продукт выделяют. Образующийся вододиспергируемый β-ситостерин состоит из более чем 50 мас.% стерина, более чем 4 и предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 10 мас.% поверхностно-активного вещества. В очень предпочтительном воплощении β-ситестерин также включает приблизительно 5% крахмала и приблизительно 5% диоксида кремния.

После удаления β-ситостерина из сушильной установки, он упаковывается в любую форму подходящего размера, которая может потребоваться. Форма, в которой β-ситостерин употребляется, изменяется в зависимости от предпочтения потребителя. Подходящие формы включает таблетки, дозировки для разжевывания, для приготовления пищи и напитков, а также для применения в приготовленных напитках и пищевых продуктах. В предпочтительном воплощении β-ситостерин может быть упакован в одноразовые пакеты, содержащие от приблизительно 5 до приблизительно 50 граммов на пакет.

Данное изобретение обеспечивает преимущества по сравнению с предшествующим уровнем в том, что обеспечивает вододиспергируемые β-ситостерины при том, что некоторые дорогостоящие и продолжительные технологические стадии исключаются. В описанных ранее способах для получения вододиспергируемого β-ситостерина требовались как стадия гомогенизации, так и стадия деаэрации. Данное изобретение обеспечивает вододиспергируемый β-ситостерин посредством применения подбора преимущественных сочетаний поверхностно-активных веществ. Далее изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами, которые не являются ограничивающими. В примерах крахмал растирают до размера частиц приблизительно 10 микрон. В этих примерах все части представляют собой массовые проценты, если не указано иное.

Указанные ниже исходные материалы являются доступными от следующих фирм-поставщиков.

CAB О SIL - коллоидный диоксид кремния - от Degussa Corp.

AEROSIL A200 - коллоидный диоксид кремния - от Cabot Corp.

ЕМ Compress - двухосновный фосфат кальция дигидрат - от Edward Mendall Compress Co., Inc.

M100 - мальтодекстрин (декстрозный эквивалент, приблизительно 10) - от Grain Process Corp.

Pluronic L-44 - сополимер полиэтилена-пропиленгликоля - от BASF Corp.

SPAN 80 - сорбитмоноолеат - от ICI Americas, Inc.

Крахмал: Starch NF - от National Starch and Chemical. Inc.

Стерины: Generol 122N доступен от Henkel Company, Ambler, PA.

TWEEN 40 - полиоксиэтилен 20 сорбитмонопальмитат - от ICI Americas Inc.

TWEEN 60 - полиоксиэтилен 20 сорбитмоностеарат - от ICI Americas Inc.

В примерах фитостерин представляет β-ситостерин или оризанол.

ПРИМЕР 1

Данный пример раскрывает состав высушенного распылением материала, содержащего приблизительно 75% стеринов (относительно сухой массы). Вместо TWEEN 60 может вводиться любой сложный полиоксиэтиленсорбитэфир жирной кислоты.

Образец получают следующим образом: к TWEEN 60 добавляют 500 г воды и смесь перемешивают на нагревательной плитке при 60°С до получения однородной смеси. Раствор переносят в контейнер большего размера, промывая водой. Добавляют дополнительные остальные 9500 г воды. Крахмал, Maltrin M100, Aerosil 200 и стерины взвешивают и добавляют к раствору. Полученный раствор перемешивают мешалкой с большими сдвиговыми усилиями в течение приблизительно 1 часа. Сразу после этого суспензию сушат распылением.

Мутность 100 мг полученного порошка, высушенного распылением в 25 мл воды, составляет приблизительно 300 NTU.

ПРИМЕР 2

Следующий пример представляет высушенный распылением состав, содержащий приблизительно 75 % стеринов (относительно сухой массы).

Образец получают следующим образом: докузат натрия взвешивают в химическом стакане, добавляют 500 г воды и смесь перемешивают на нагревательной плитке при 60°С до получения однородной смеси. Раствор переносят в большой контейнер, промывая водой. Добавляют остальные 9500 г воды. Крахмал, Maltrin М100, Aerosil 200 и стерины взвешивают и добавляют к раствору. Полученный раствор перемешивают с помощью мешалки с большими сдвиговыми усилиями в течение приблизительно 1 часа. Сразу поле этого суспензию сушат распылением.

Мутность 100 мг полученного порошка, высушенного распылением, в 25 мл воды составляет приблизительно 2400 NTU.

ПРИМЕР 3

Следующий пример представляет высушенный распылением состав, содержащий приблизительно 75 % стеринов (относительно сухой массы). Вместо Pluronic L-44 может вводиться любой полоксамер.

Образец получают следующим образом: Pluronic L-44 взвешивают в химическом стакане, добавляют 500 г воды и смесь перемешивают на нагревательной плитке при 60°С до получения однородной смеси. Раствор переносят в большой контейнер, промывая водой. Добавляют остальные 9500 г воды. Крахмал, Maltrin М100, Aerosil 200 и стерины взвешивают и добавляют к раствору. Полученный раствор перемешивают с помощью мешалки с большими сдвиговыми усилиями в течение приблизительно 1 часа. Сразу после этого суспензию сушат распылением.

Мутность 100 мг полученного порошка, высушенного распылением, в 25 мл воды составляет приблизительно 2600 NTU.

ПРИМЕР 4

Образец получают следующим образом: Tween и Span взвешивают в химическом стакане, добавляют 500 г воды и смесь перемешивают на нагревательной плитке при 60°С до получения однородной смеси. Раствор переносят в большой контейнер, промывая водой. Добавляют остальные 9500 г воды. Крахмал, Maltrin М100, Aerosil 200 и стерины взвешивают и добавляют к раствору. Полученный раствор перемешивают с помощью мешалки с большими сдвиговыми усилиями в течение приблизительно 1 часа. Сразу после этого суспензию сушат распылением.

Мутность 100 мг полученного порошка, высушенного распылением в 26 мл воды, составляет приблизительно 3500 NTU.

ПРИМЕР 5

Три отдельных опыта сушки распылением выполняют, используя 3 различных фитоактивных соединения. Фитоактивными соединениями являются β-ситостерин, β-ситостанол и оризанол А. Остальные составы, содержащие фитоактивные соединения, включают

Мутность 100 мг полученных высушенных распылением порошков в 25 мл воды равна:

ПРИМЕР 6

Высушенный распылением материал, полученный в соответствии со способом, описанным в примере 5, объединяют с инактивными ингредиентами для получения таблеток в соответствии с составом и способом, описанным ниже

а. Все ингредиенты объединяют в пластиковом пакете и смешивают в течение 5 минут.

b. Смесь прессуют в таблетки, используя пресс Карвера (Carver) с силой 900 фунтов (приблизительно 4032 Ньютона) в течение 3 секунд, с использованием механической обработки перфорированной каплеты (caplet) размером 750 х 350 х 60 х 0,005 (измерения приводятся в тысячах дюймов) (или приблизительно 1,9 х 0,89 х 0,13 сантиметров).

Таблетки сжимают до следующих параметров:

Средняя масса (мг): 763

Толщина (мм): 6,36

Результаты испытаний:

Твердость (средняя) 11 кр

Время дезинтеграции*: 20 минут

* Аппаратура: USP 23 <701> р.1791 с 900 мл деионизированной воды при 37°С.

Изобретение относится к способу получения вододиспергируемой композиции оризанола, в которой стерин находится в легкоприменимой форме. Способ включает сушку распылением суспензии оризанола в присутствии монофункциональных и полифункциональных павов. Продукт получают в форме, которая может вводиться в продукт питания или напитки, или в твердые или суспензионные стандартные формы. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ получения вододиспергируемой композиции оризанола, включающий a) обеспечение водного потока; b) добавление к водному потоку монофункционального поверхностно-активного вещества в количестве от приблизительно 2 до 2,5 мас.% и полифункционального поверхностно-активного вещества в количестве от приблизительно 2,25 мас.% с получением водной поверхностно-активной смеси; c) добавление к водной поверхностно-активной смеси оризанола с получением суспензии оризанола; d) сушку суспензии оризанола для выделения вододиспергируемого оризанола;2. Способ по п.1, в котором сушку осуществляют сушкой распылением.3. Способ по п.2, в котором монофункциональное поверхностно-активное вещество представляет собой полиокси-этиленсорбитмонопальмитат и полифункциональное поверхностно-активное вещество представляет собой сорбитмоноолеат.4. Способ по п.1, в котором суспензия оризанола имеет мутность более чем 2000 NTU.5. Способ по п.1, в котором стадию сушки распылением осуществляют при температуре на выходе от приблизительно 65 до приблизительно 85°С.6. Способ по п.1, в котором массовое соотношение монофункционального поверхностно-активного вещества к полифункциональному поверхностно-активному веществу составляет приблизительно 1:1.7. Способ по п.1, в котором суспензию оризанола получают при использовании высокоскоростного смесителя.8. Способ по п.1, в котором оризанол измельчают.9. Способ по п.8, в котором оризанол измельчают перед получением суспензии оризанола.10. Продукт, полученный способом по п.1.11. Продукт по п.10, обеспечиваемый в одноразовой упаковке, обеспечивающей от приблизительно 5 до приблизительно 50 граммов вододиспергируемого оризанола.12. Продукт по п.10 в форме таблеток.