СОДЕРЖАЩАЯ РЕВАПРАЗАН ТВЕРДАЯ ДИСПЕРСИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/506 A61K47/10 A61K47/26 A61K47/30 A61K9/10 A61K9/16 A61K9/20 A61K9/48 A61P1/04 

Область техники

Изобретение относится к твердой дисперсии, в которой частицы ревапразана поверхностно-модифицированы растворимым в воде полимером, растворимым в воде сахаридом, поверхностно-активным веществом или их смесью, и к способу ее получения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию, и к способу получения фармацевтической композиции.

Уровень техники

Ревапразан, химическое название которого 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-пиримидин, представлен приведенной ниже формулой 1. Ревапразан может быть использован в форме кислотно-аддитивной соли, включая HCl-соль (см. международную публикацию № WO 1996/05177).

Формула 1

Ревапразан или его соль обратимо связываются с Н⁺/К⁺ обменным сайтом протонового насоса (Н⁺/К⁺ ANPase), существующим в желудочной париетальной клетке, так, что секреция Н⁺ в просвет желудка полностью ингибируется. Равапразан или его соль также связываются со специфическим сайтом Н⁺/К⁺ ANPase, в результате чего ингибируется транспорт H⁺ и подавляется секреция кислоты в просвет желудка, что приводит к повышению рН желудка. В отличие от необратимых ингибиторов протонового насоса, например омепразола, ревапразан или его соль не зависят от кислотной активации лекарства в желудке или статуса секреции протонового насоса. Следовательно, исходя из механизма, отличного от необратимых ингибиторов протонового насоса, таких как омепразол, ревапразан или его соль классифицируется как антагонист кислотного насоса (АРА).

Между тем, равапразан имеет очень низкую растворимость в воде, то есть менее чем 0,2 мг/мл, и вследствие такой низкой растворимости его растворение в желудочно-кишечном тракте невысоко. Следовательно, когда ревапразан вводят перорально, скорость его поглощения является относительно низкой. Ревапразан также имеет сильные адгезионные и агглютинационные свойства, и, следовательно, когда ревапразан готовят в виде капсул или таблеток, он может прилипать к поршню или форме, проявляя в итоге низкую способность к переработке в препарат.

Техническая задача

Заявители настоящего изобретения провели исследование с целью улучшения физико-химических свойств ревапразана, то есть низкой скорости растворения и низкой способности к переработке в препарат. В результате установлено, что когда частицы ревапразана поверхностно-модифицированы растворимым в воде полимером, растворимым в воде сахаридом и/или поверхностно-активным веществом с получением твердой дисперсии, растворимость и скорость растворения ревапразана заметно улучшаются, в результате чего значительно улучшается его биодоступность. Кроме того, установлено, что адгезионная способность и агглютинационные характеристики ревапразана могут быть улучшены, что приводит к улучшению способности к переработке в препарат.

Следовательно, цель настоящего изобретения состоит в разработке содержащей ревапразан твердой дисперсии.

Другая цель настоящего изобретения состоит в разработке фармацевтической композиции, которая включает содержащую ревапразан твердую дисперсию и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще одной целью настоящего изобретения является разработка способа получения содержащей ревапразан твердой дисперсии.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в разработке способа получения фармацевтической композиции.

Техническое решение

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предложена твердая дисперсия, в которой частицы ревапразана поверхностно-модифицированы с помощью растворимого в воде полимера, растворимого в воде сахарида, поверхностно-активного вещества или их смеси.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию и фармацевтически приемлемый носитель.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения твердой дисперсии, и этот способ включает суспендирование ревапразана и одного компонента из растворимого в воде полимера, растворимого в воде сахарида, поверхностно-активного вещества и их смеси в воде с получением суспензии и сушку суспензии.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения гранулы, и этот способ включает суспендирование ревапразана и одного компонента из растворимого в воде полимера, растворимого в воде сахарида, поверхностно-активного вещества и их смеси в воде с получением суспензии и распылительную сушку суспензии на фармацевтически приемлемом носителе.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения гранулы, и этот способ включает гранулирование путем добавления связующего раствора к смеси твердой дисперсии и фармацевтически приемлемого носителя.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения таблетки, и этот способ включает прессование смеси твердой дисперсии и фармацевтически приемлемого носителя или прессование смеси гранулы, полученной из твердой дисперсии, и фармацевтически приемлемого носителя.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения капсулы, и этот способ включает заполнение капсулы смесью твердой дисперсии и фармацевтически приемлемого носителя или заполнение капсулы смесью гранулы, полученной из твердой дисперсии, и фармацевтически приемлемого носителя.

ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

В соответствии с настоящим изобретением частицы равапразана поверхностно модифицируют растворимым в воде полимером, растворимым в воде сахаридом и/или поверхностно-активным веществом с переведением в форму твердой дисперсии; в результате повышаются характеристики проникновения и растворимости лекарства (то есть ревапразана), что приводит к значительному повышению растворимости и/или степени растворения ревапразана, улучшая в итоге его биодоступность. Кроме того, адгезионная способность и агглютинационные характеристики ревапразана могут быть уменьшены и, следовательно, улучшена способность к переработке в препарат. Кроме того, твердая дисперсия может быть получена с использованием воды в качестве среды и, следовательно, потенциальные проблемы, вызываемые использованием органических растворителей, например проблемы безопасности, связанные с остаточным количеством растворителя, могут быть исключены.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 показывает результаты сравнительного теста на растворение препаратов, полученных в соответствии с настоящим изобретением, и обычного препарата [капсула, содержащая твердую дисперсию, полученную в соответствии с примером 3 таблетка, полученная в соответствии с примером 3 и капсула, заполненная порошком ревапразана

Фиг. 2 показывает результаты фармакокинетических исследований с использованием собак породы бигль препарата, полученного в соответствии с настоящим изобретением, и обычного препарата [таблетка, полученная в примере 36, и капсула, заполненная порошком ревапразана

Фиг. 3 представляет собой изображение в сканирующем электронном микроскопе твердой дисперсии (пример 6), полученной в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг. 4 представляет собой изображение в сканирующем электронном микроскопе твердой дисперсии (пример 11), полученной в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг. 5 представляет собой изображение частиц ревапразана в поляризационном микроскопе.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

По всему настоящему описанию определение «поверхностно модифицирован» относится к нанесению покрытия или к прикреплению растворимого в воде полимера, растворимого в воде сахарида, поверхностно-активного вещества или др. на частицы или к частицам ревапразана.

Определение «ревапразан» относится к 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-пиримидину, включая его фармацевтически приемлемую соль, такую ревапразан-гидрохлорид, ревапразан-сульфат, ревапразан-нитрат, ревапразан-камфорсульфонат (то есть ревапразан-камсилат), ревапразан-тиоцианат, ревапразан-фосфат, ревапразан-карбонат и т.д. Предпочтительно определение «ревапразан» включает ревапразан-гидрохлорид.

В соответствии с настоящим изобретением частицы ревапразана поверхностно модифицируют растворимым в воде полимером, растворимым в воде сахаридом и/или поверхностно-активным веществом с переведением в форму твердой дисперсии, в результате чего повышаются характеристики проникновения и растворимости лекарства (то есть ревапразана); это приводит к значительному повышению растворимости и/или степени растворения ревапразана, повышая, таким образом, его биодоступность. Кроме того, адгезионная способность и агглютинационные характеристики ревапразана могут быть понижены и, следовательно, улучшена способность к переработке в препарат. Кроме того, твердая дисперсия может быть получена с использованием воды в качестве среды и, следовательно, потенциальные проблемы, вызываемые использованием органических растворителей, например проблемы безопасности, связанные с остаточным количеством растворителя, могут быть исключены.

Настоящее изобретение предлагает твердую дисперсию, в которой частицы ревапразана поверхностно модифицированы растворимым в воде полимером, растворимым в воде сахаридом, поверхностно-активным веществом или их смесью.

Растворимый в воде полимер может быть выбран из группы, включающей поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, растворимый в воде сополимер полиакриловой кислоты (например, Eudragit E или карбомер), поливиниловый спирт и их смесь, и предпочтительно выбран из группы, включающей поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль и их смесь. Более предпочтительно растворимый в воде полимер может представлять собой поливинилпирролидон.

Растворимый в воде сахарид может быть выбран из группы, включающей лактозу, белый сахар, сахарозу, маннит, сорбит, ксилит, трегалозу, мальтит, дульцит, инозит, декстрин, циклодекстрин (например, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин или гидроксипропил-β-циклодекстрин и в особенности гидроксипропил-β-циклодекстрин) и их смесь. Предпочтительно растворимый в воде сахарид может быть выбран из группы, включающей лактозу, маннит, циклодекстрин и их смесь.

Поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы, включающей сорбитановый эфир или полиоксиэтилен-сорбитановый эфир жирной кислоты (например, polysorbate 80^TM), эфир сахарозы и жирной кислоты (Ryoto Ester L1695^TM), полиэтиленгликоль-15-гидроксистеарат (например, Solutol HS 15^TM), полиоксиэтиленгликолированное натуральное или гидрированное касторовое масло (например, Cremophor RH 40^TM, Cremophor RH 60^TM), полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый сополимер (например, Poloxamer 407^TM, Poloxamer 118^TM), производное синтетического витамина Е (например, витамин E TPGS^TM), полиоксиэтиленалкиловый эфир (например, Brij 52^TM), глицерид микрогол-жирной кислоты (например, Gelucire 44/14^TM), полиглицериловый эфир жирной кислоты (например, Plurol oleique^TM), желчную кислоту (например, таурохолевую кислоту), лаурилсульфат натрия, лецитин, глицериловый эфир жирной кислоты (например, глицерилмоностеарат), полиоксиэтиленстеарат и их смесь. Предпочтительно поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы, включающей сорбитановый эфир или полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты, эфир сахарозы и жирной кислоты, полиэтиленгликоль-15-гидроксистеарат, полиоксиэтиленгликолированное натуральное или гидрированное касторовое масло, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый сополимер, производное синтетического витамина Е, глицерид микрогол-жирной кислоты и их смесь. Более предпочтительно поверхностно-активным веществом может быть эфир сахарозы и жирной кислоты, полиоксиэтиленгликолированное натуральное или гидрированное касторовое масло, полиэтиленгликоль-15-гидроксистеарат, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый сополимер или их смесь.

Твердая дисперсия в соответствии с настоящим изобретением может быть получена с использованием одного из компонентов или комбинации растворимого в воде полимера, растворимого в воде сахарида и поверхностно-активного вещества. Например, твердая дисперсия может быть получена путем поверхностной модификации частиц ревапразана с помощью поливинилпирролидона, эфира жирной кислоты и сахарозы и полиоксиэтиленгликолированного натурального или гидрированного касторового масла.

Количество ревапразана, введенного в качестве активного ингредиента в твердую дисперсию в соответствии с настоящим изобретением, зависит от дозированной лекарственной формы, вводимой для достижения лечебного действия, например для лечения язвы. Например, дозированная лекарственная форма может содержать ревапразан в интервале от 10 до 600 мг, в особенности от 50 до 400 мг. Хотя средний размер частиц равапразана не ограничен, средний размер частиц может составлять приблизительно 50 мкг или менее.

Количество растворимого в воде полимера, растворимого в воде сахарида или поверхностно-активного вещества, которое находится в твердой дисперсии в соответствии с настоящим изобретением, может быть отрегулировано с учетом свойств получаемой твердой дисперсии. Предпочтительно частицы ревапразана могут быть поверхностно модифицированы одним компонентом из числа растворимого в воде полимера, растворимого в воде сахарида, поверхностно-активного вещества и их смеси в количестве приблизительно от 5 до 900 мас.ч., предпочтительно от 20 до 200 мас.ч. из расчета на 100 мас.ч. ревапразана. Более предпочтительно частицы равапразана поверхностно модифицируют 5-30 мас.ч. поливинилпирролидона, 20-100 мас.ч. эфира жирной кислоты и сахарозы и 10-100 мас.ч. полиоксиэтиленгликолированного натурального или гидрированного касторового масла из расчета на 100 мас.ч. равапразана.

Настоящее изобретение включает в свой объем фармацевтическую композицию, содержащую твердую дисперсию и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтически приемлемый носитель композиции в соответствии с настоящим изобретением представляет собой любые обычные разбавители, диспергирующие агенты, смазывающие вещества и т.д. Примерами разбавителей являются лактоза, ксилит, мальтит, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, белый сахар, диоксид кремния, декстрин, декстрат, дигидрофосфат кальция, ксантановая камедь, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, целлюлоза, глюкоза, полидекстроза, крахмал, преджелатинизированный крахмал, кукурузный крахмал, Prosolv^TM, MicroceLac^TM, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, их смеси и т.д. Примерами диспергирующих агентов являются кросскармеллоза натрия, низкозамещенная гидроксипропилметилцеллюлоза и др. Примерами смазывающих веществ являются стеарилфумарат натрия, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, трисиликат магния, тальк и др. Композиция в соответствии с настоящим изобретением также включает добавки, такие как гидрокарбонат натрия, натриевая соль гликолата крахмала, эфир жирной кислоты и сахарозы и др. Тип фармацевтически приемлемого носителя может быть соответствующим образом выбран специалистом в данной области техники в соответствии с препаратом, который необходимо получить.

Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в различных формах, таких как гранула, таблетка, капсула, сухой сироп или порошок, предпочтительно в виде гранулы, таблетки или капсулы. Такие препараты могут быть приготовлены с использованием обычных способов, известных в фармацевтической области. Например, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде таблетки смешением поверхностно-модифицированной твердой дисперсии с разбавителем, диспергирующим веществом, смазывающим веществом и т.д. и прессованием смеси. С другой стороны, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде таблетки путем гранулирования поверхностно-модифицированной твердой дисперсии с разбавителем и т.д., смешения полученной гранулы с разбавителем, диспергирующим агентом, смазывающим веществом и т.д. и прессования полученной смеси. Фармацевтическая композиция также может быть приготовлена в виде капсулы путем заполнения капсулы смесью. Кроме того, дополнительно может быть выполнено пленочное покрытие или энтеральное покрытие для улучшения стабильности, принятия лекарства и его внешнего вида.

Настоящее изобретение включает в свой объем способ получения твердой дисперсии. Способ включает: суспендирование ревапразана и одного компонента из числа растворимого в воде полимера, растворимого в воде сахарида, поверхностно-активного вещества или их смеси в воде с получением суспензии и сушку суспензии.

Как описано выше, использование воды в качестве среды делает возможным исключение потенциальных проблем, вызываемых использованием органических растворителей, например проблем безопасности, связанных с остаточными количествами растворителя.

В способе получения твердой дисперсии суспензия может быть получена путем добавления ревапразана к водному раствору, содержащему растворимый в воде полимер, растворимый в воде сахарид, поверхностно-активное вещество или их смесь, при интенсивном перемешивании водного раствора. С другой стороны, суспензия также может быть получена путем добавления как ревапразана, так и одного компонента из числа растворимого в воде полимера, растворимого в воде сахарида, поверхностно-активного вещества и их смеси к воде и затем путем интенсивного перемешивания полученной смеси. Перемешивание (то есть диспергирование) может быть осуществлено с использованием любых обычных способов, известных в фармацевтической области. Например, перемешивание может быть проведено с использованием мешалки, снабженной перемешивающей лопастью, ультразвукового генератора, микрофлюидизатора, гомогенизатора высокого давления, пропеллерной мешалки или гомогенизатора. Гомогенная суспензия может быть получена при использовании мешалки, оборудованной перемешивающей лопастью, и, кроме того, гомогенная суспензия может быть получена при использовании гомогенизатора или микрофлюидизатора.

В способе получения твердой дисперсии сушка может быть проведена с использованием обычных способов сушки, известных в фармацевтической области, таких как распылительная сушка, сублимационная сушка или вакуумная сушка. Предпочтительно сушка может быть выполнена распылительной сушкой. Распылительную сушку проводят с использованием любых обычных способов с помощью гранулятора с псевдоожиженным слоем или распылительной сушилки.

Настоящее изобретение включает в свой объем способ получения фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию.

Например, в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения гранула может быть получена способом, который включает суспендирование ревапразана и одного компонента из числа растворимого в воде полимера, растворимого в воде сахарида, поверхностно-активного вещества или их смеси в воде с получением суспензии и распылительную сушку суспензии на фармацевтически приемлемом носителе. Суспензия может быть получена тем же способом, что и в способе получения твердой дисперсии.

Распылительная сушка может быть проведена любыми обычными способами с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, цилиндрического гранулятора, высокоскоростного гранулятора и т.д. Фармацевтически приемлемый носитель, используемый на стадии распылительной сушки, может представлять собой разбавитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, кукурузный крахмал, маннит, картофельный крахмал, преджелатинизированный крахмал, целлюлоза, MicroceLac^TM, Prosolv^TM, декстрат, декстрин, дигидрофосфат кальция, лимонная кислота, янтарная кислота и т.д.; диспергирующий агент, такой как кроссповидон, натриевая соль гликолата крахмала, кроскармеллоза натрия, гидрокарбонат натрия или низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и др.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния, диоксид кремния и т.д.; и твердое поверхностно-активное вещество, такое как эфир сахарозы и жирной кислоты (Ryoto Ester^TM, Mitsubishi Co.), лаурилсульфат натрия и т.д.

Кроме того, в соответствии с другим вариантом настоящего изобретения гранула может быть получена способом, который включает гранулирование путем добавления связующего раствора к смеси твердой дисперсии и фармацевтически приемлемого носителя.

Связующий раствор может представлять собой воду; С_1-4-спирт (например, этанол); смесь воды и С_1-4-спирта (например, этанольный раствор) или раствор, полученный путем добавления любого обычного связующего вещества, используемого в фармацевтической области, к воде, С_1-4-спирту (например, к этанолу) или к смеси воды и С_1-4-спирта (например, к этанольному раствору). Связующее вещество представляет собой, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей поливиниловый спирт, ксантановую камедь, аравийскую камедь, альгиновую кислоту или ее соли, поливинилпирролидон, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбомер, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу и их смесь. Количество связующего вещества не ограничено и может составлять приблизительно 10% мас. от общей массы гранулированной фармацевтической композиции. Когда количество связующего вещества превышает 10% мас. от общей массы гранулированной фармацевтической композиции, гранула может затвердевать и, следовательно, ее распадение может быть пролонгировано. Когда это необходимо, связующее вещество также может включать полиоксиэтиленгликолированное натуральное или гидрированное касторовое масло (например, Cremophor RH 40^TM).

Кроме того, в соответствии с другим вариантом настоящего изобретения таблетка может быть получена способом, который включает прессование смеси твердой дисперсии и фармацевтически приемлемого носителя или прессование смеси гранулы, полученной из твердой дисперсии, и фармацевтически приемлемого носителя (например, смазывающего вещества, такого как стеарат магния).

Кроме того, в соответствии с другим вариантом настоящего изобретения капсула может быть получена способом, который включает заполнение капсулы смесью твердой дисперсии и фармацевтически приемлемого носителя или заполнение капсулы смесью гранулы, полученной из твердой дисперсии, и фармацевтически приемлемого носителя.

Далее настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на приведенные ниже примеры. Эти примеры служат для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения его объема.

Пример 1: Получение твердой дисперсии

В 2000 мл очищенной воды растворяют 20 г поливинилпирролидона и 80 г эфира жирной кислоты и сахарозы (Ryoto Ester L1695^TM, Mitsubishi Co., Japan). При перемешивании полученного раствора с помощью механической мешалки добавляют 100 г ревапразана, получают суспензию. Полученную суспензию подвергают распылительной сушке с помощью распылительной минисушилки (Buchi 190) в условиях: температура ввода 120-130°С и температура выхода 80-90°С; получают твердую дисперсию.

Примеры 2-19: Получение твердой дисперсии

Твердые дисперсии получают аналогично примеру 1 в соответствии с компонентами и количествами, представленными в таблице 1. Количество используемой очищенной воды составляет 10 мл на 1 г суммарного количества используемых компонентов.

Таблица 1 Пр. Ревапразан Поливинил-пирролидон Эфир сахарозы и жирной кислоты Gelucire 44/14^TM Solutol HS 15^TM Polysorbate 80^TM Cremophor RH 40^TM Poloxamer 407^TM 2 100 г   150 г           3 100 г   100 г           4 100 г   50 г           5 100 г   5 г           6 100 г             100 г 7 100 г             50 г 8 10 г             50 г 9 100 г 10 г 30 г           10 10 г   90 г           11 100 г 10 г 70 г       15 г   12 100 г 20 г 60 г   20 г       13 100 г 20 г 15 г         40 г 14 100 г 15 г 120 г 20 г         15 100 г 15 г     11,25 г     26,25 г 16 100 г 20 г       10 г 10 г 50 г 17 100 г 20 г       15 г   60 г 18 100 г 10 г 60 г       20 г 20 г 19 10 г   50 г     10 г   10 г

Пример 20: Получение твердой дисперсии

В 2000 мл очищенной воды растворяют 20 г β-циклодекстрина и 80 г лактозы. При перемешивании полученного раствора с помощью механической мешалки добавляют 100 г ревапразана, получают суспензию. Полученную суспензию гомогенизируют путем пропускания три раза через микрофлуидизатор при давлении 10000-15000 фунт/кв.дюйм (68,95-103,4 МПа). Полученную суспензию подвергают распылительной сушке с помощью распылительной минисушилки (Buchi 190) в условиях: температура ввода 120-130^оС и температура выхода 80-90^оС; получают твердую дисперсию.

Примеры 21-32: Получение твердой дисперсии

Твердые дисперсии получают аналогично примеру 20 в соответствии с компонентами и количествами, представленными в таблице 2. Количество используемой очищенной воды составляет 10 мл на 1 г суммарного количества используемых компонентов.

Таблица 2 Пр. Ревапразан Гидрокси-пропил-β-цикло-декстрин Лактоза Маннит Гидрокси-пропилметил-целлюлоза Витамин Е TPGS^TM Поливинил-пирролидон Полиэтилен-гликоль 6000 Poloxamer 407^TM 21 100 г 100 г         20 г     22 100 г   60 г             23 100 г     100 г           24 10 г 60 г   20 г     20 г     25 100 г       20 г 60 г       26 100 г           50 г     27 100 г       100 г         28 100 г       50 г     50 г   29 100 г   150 г       50 г     30 100 г 10 г     10 г         31 100 г   60 г           50 г 32 100 г   60 г   50 г       50 г

Пример 33: Получение твердой дисперсии

К 110 мл очищенной воды добавляют 10 г поливинилпирролидона, 15 г Cremophor RH 40^TM (производства BASF Со.) и 70 г эфира сахарозы и жирной кислоты (Ryoto Ester L1695^TM, Mitsubishi Co., Japan). При перемешивании полученного раствора с помощью механической мешалки медленно добавляют 100 г ревапразана, получают суспензию. Полученную суспензию гомогенизируют с использованием гомогенизатора при скорости вращения от 10000 до 15000 об/мин в течение десяти минут. Полученную суспензию подвергают распылительной сушке с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем (производства Glatt Co.) в условиях: температура ввода 110-130^оС и давление ввода от 1,0 до 2,0 бар, получают поверхностно-модифицированную твердую дисперсию.

Пример 34: Получение гранул, содержащих твердую дисперсию

К 110 мл очищенной воды добавляют 10 г поливинилпирролидона, 15 г Cremophor RH 40^TM (производства BASF Со.) и 50 г эфира сахарозы и жирной кислоты (Ryoto Ester L1695^TM, Mitsubishi Co., Japan). При перемешивании полученного раствора с помощью механической мешалки медленно добавляют 100 г ревапразана, получают суспензию. Полученную суспензию гомогенизируют путем перемешивания при скорости вращения 300 об/мин или более в течение 2 часов, получают гомогенизированную суспензию.

С помощью сита 20 меш просеивают 67,5 г микрокристаллической целлюлозы, 20 г кросповидона, 10 г гидрокарбоната натрия, 10 г натриевой соли гликолата крахмала, 20 г эфира сахарозы и жирной кислоты (Ryoto Ester L1695^TM, Mitsubishi Co., Japan) и смешивают вместе, получают носитель для производства гранул.

При псевдоожижении носителя для производства гранулы в грануляторе с псевдоожиженным слоем (производства Glatt Co.) полученную выше гомогенизированную суспензию подвергают распылительной сушке при условиях: температура ввода 50-60°С, температура выхода 35-45°С и давление ввода 1,5 бар, получают твердую дисперсию в гранулированной форме.

Примеры 35-40: Получение гранул, содержащих твердую дисперсию

Твердые дисперсии в гранулированной форме готовят аналогично примеру 34 в соответствии с компонентами и количествами, представленными в таблице 3. Количество используемой очищенной воды составляет 1,5 мл на 1 г суммарного количества используемых компонентов.

Пример 41: Получение гранул, содержащих твердую дисперсию

Смесь 481,5 г микрокристаллической целлюлозы, 360 г эфира сахарозы и жирной кислоты (Ryoto Ester L1695^TM, Mitsubishi Co., Japan), 90 г кросповидона и 90 г гидрокарбоната натрия просеивают с помощью сита 20 меш и затем добавляют 1260 г твердой дисперсии, полученной в соответствии с примером 9. Полученную смесь перемешивают в высокоскоростном грануляторе в течение 1 минуты. Связующий раствор готовят путем растворения 135 г Cremophor RH 40^TM в 90 мл 50% (об./об.) этанольного раствора. При перемешивании смеси в высокоскоростном грануляторе при скорости 300 об/мин в течение 3 минут к смеси добавляют связующий раствор, получают гранулы, содержащие твердую дисперсию.

Примеры 42-44: Получение гранул, содержащих твердую дисперсию

Гранулы, содержащие твердую дисперсию, готовят аналогично примеру 41 в соответствии с компонентами и количествами, представленными в таблице 4.

Таблица 4   Пример 42 Пример 43 Пример 44 Твердая дисперсия примера 1 1200 г     Твердая дисперсия примера 5   1260 г   Твердая дисперсия примера 11     1170 г Микрокристаллическая целлюлоза 700 г   700 г Лактоза     200 г Кросповидон 100 г   100 г Гидрокарбонат натрия 100 г   100 г Эфир сахарозы и жирной кислоты   300 г   Cremophor RH 40^TM 300 г 300 г 100 г

Примеры 45-48: Получение гранул, содержащих поверхностно-модифицированную твердую дисперсию

В соответствии с компонентами и количествами, представленными в таблице 5, готовят содержащие твердую дисперсию гранулы способом, аналогичным способу примера 41, за исключением того, что Cremophor RH 40^TM не используют, а в качестве связующего раствора используют 90 мл 50% (об./об.) этанольного раствора.

Таблица 5   Пример 45 Пример 46 Пример 47 Пример 48 Твердая дисперсия примера 3 1200 г       Твердая дисперсия примера 6   1200 г     Твердая дисперсия примера 14     1530 г   Твердая дисперсия примера 17       1170 г Микрокристаллическая целлюлоза 500 г 500 г 700 г 700 г Лактоза 300 г       Кукурузный крахмал   300 г 200 г   Кросповидон 90 г 100 г 100 г 100 г Гидрокарбонат натрия 90 г 100 г     Гликолат крахмала, Na-соль     100 г 100 г Эфир сахарозы и жирной кислоты 200 г      

Пример 49: Получение гранулы, содержащей твердую дисперсию

Смесь 500 г микрокристаллической целлюлозы, 360 г эфира сахарозы и жирной кислоты (Ryoto Ester L1695^TM, Mitsubishi Co., Japan), 90 г кросповидона и 90 г гидрокарбоната натрия просеивают с помощью сита 20 меш и затем добавляют 1300 г твердой дисперсии, полученной в соответствии с примером 9. Полученную смесь перемешивают в высокоскоростном грануляторе в течение 1 минуты. Связующий раствор готовят путем растворения 20 г гидроксипропилметилцеллюлозы в 100 мл 80% (об./об.) этанольного раствора. При перемешивании смеси в высокоскоростном грануляторе при скорости 300 об/мин в течение 3 минут к смеси добавляют связующий раствор, получают гранулы, содержащие твердую дисперсию.

Пример 50: Получение таблетки

Смешивают 200 г твердой дисперсии, полученной в соответствии с примером 1, 150 г микрокристаллической целлюлозы, 20 г натриевой соли гликолата крахмала, 20 г кросповидона и 10 г стеарата магния и затем прессуют с использованием таблетирующего пресса, получают таблетки (масса одной таблетки: 800 мг; количество ревапразана в одной таблетке: 200 мг).

Экспериментальный пример 1: Тест на растворение

Растворимость содержащей ревапразан твердой дисперсии измеряют в очищенной воде. Твердую дисперсию, содержащую 1 г ревапразана, добавляют в химический стакан, содержащий 50 мл очищенной воды, которую затем интенсивно перемешивают с использованием магнитной мешалки при 25°С на водяной бане в течение 6 часов. Через 1, 2 и 6 часов каждый образец отбирают и фильтруют с использованием фильтра 0,45 мкм. Фильтрат разбавляют метанолом в таком количестве, чтобы поглощение фильтрата находилось в интервале от 0,2 до 1,0. Затем измеряют поглощение разбавленного фильтрата при 270 нм с использованием УФ спектрофотометра (Agilent 8453, Agilent technologies, USA). Из полученного значения поглощения определяют концентрацию ревапразана с использованием стандартной кривой.

Приблизительно 20 г стандарта ревапразана растворяют в метаноле, пока суммарный объем раствора не достигнет 10 мл. В 100 мл колбу добавляют 1 мл полученного раствора и затем добавляют очищенную воду, чтобы получить стандартный исходный раствор. Стандартный исходный раствор разбавляют очищенной водой, чтобы получить стандартный раствор 2 мкг/мл, 5 мкг/мл, 8 мкг/мл и 10 мкг/мл. Измеряют поглощение каждого из стандартных растворов при максимальной длине поглощения 270 нм, чтобы получить стандартную кривую. Стандартная кривая средне-линейно проходит почти до (0,0) (коэффициент корреляции r²>0,98). Результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6   Растворимость (мкг/мл) Ревапразан, порошок 173 Пример 2 905 Пример 3 505 Пример 4 237 Пример 6 303 Пример 7 240 Пример 18 803

Что касается данных таблицы 6, то можно увидеть, что растворимость поверхностно-модифицированной дисперсии в соответствии с настоящим изобретением значительно улучшается.

Экспериментальный пример 2: Тест на адгезионную способность и агглютинацию

Измеряют объемную плотность и насыпную плотность порошка ревапразана и поверхностно-модифицированных твердых дисперсий, полученных в соответствии с примерами 3 и 6, и определяют коэффициенты Карра, чтобы измерить их текучесть. Приблизительно 3 г твердой дисперсии осторожно добавляют в пластиковый мерный цилиндр и измеряют ее объем, чтобы получить объемную плотность. Затем цилиндр постукивают 3000 раз с использованием денсиметра насыпной плотности, чтобы измерить объем, и определяют насыпную плотность. Из полученной объемной плотности и насыпной плотности рассчитывают коэффициент Карра, чтобы оценить текучесть. Результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7   Коэффициент Карра Ревапразан, порошок 41,2 Пример 3 21,9 Пример 6 17,6

ρо: объемная плотность

ρt: насыпная плотность

Коэффициент Карра = (ρо-ρt)/ρt·100

Что касается данных таблицы 7, то порошок ревапразана, имеющий высокие адгезионные и агглютинационные свойства, имеет коэффициент Карра 40% или более и имеет очень низкую текучесть. С другой стороны, поверхностно-модифицированная твердая дисперсия имеет высокую текучесть и ее характеристики сжатия улучшены.

Экспериментальный пример 3: Изучение поверхности частиц с использованием сканирующего электронного микроскопа

Поверхность частиц содержащей ревапразан твердой дисперсии изучают с использованием сканирующего электронного микроскопа (СЭМ). Образцы, приготовленные в соответствии с примерами 6 и 11, закрепляют на металлической стойке, к которой прикреплена двусторонняя лента, и затем покрывают платиной с использованием ион-напыляющего устройства (JFC-1100E, Jeol Co., Japan) в атмосфере аргона. Каждый покрытый образец помещают в СЭМ (JSM 5410LV, Jeol Co., Japan). Для изучения поверхности частиц увеличение устанавливают при напряжении 15 кВ. В качестве справочного примера форму частиц ревапразана также изучают с использованием поляризационного микроскопа для сравнения с частицами поверхностно-модифицированных твердых дисперсий, описанных выше. Ревапразан помещают на предметное стекло и затем капают несколько капель минерального масла для распределения. Образец покрывают покрывным стеклом и помещают на подвижный столик поляризационного микроскопа (Nikon eklipse E600 POL, Nikon Co., Japan) для изучения формы кристалла, при этом угол поляризации регулируют.

Что касается данных Фиг. 3 и 4, то ревапразан не дает никакого изображения кристаллов. Однако содержащие ревапразан дисперсии проявляют кристаллические формы, покрытые модифицирующим поверхность материалом.

Экспериментальный пример 4: Сравнительный тест на растворение

Сравнительный тест на растворение проводят для оценки профиля растворения поверхностно-модифицированной твердой дисперсии в соответствии с настоящим изобретением. В качестве сравнительного образца готовят содержащую ревапразан капсулу. В частности, 50 мг порошка ревапразана смешивают с 10% (мас./мас.) натриевой соли гликолата крахмала в качестве диспергирующего агента. Смесью заполняют твердую желатиновую капсулу. Твердую дисперсию, полученную в соответствии с примером 3, смешивают с 10% (мас./мас.) натриевой соли гликолата крахмала и затем полученной смесью заполняют твердую желатиновую капсулу. Тест на растворение проводят с использованием таблетки, полученной в соответствии с примером 36, и описанных выше образцов в 900 мл 0,1 н. раствора HCl при температуре 37±0,5°С и при скорости перемешивания 50 об/мин. Через каждые 15, 30, 45, 60 и 90 минут отбирают образец объемом 3 мл и сразу же отобранное количество компенсируют таким же количеством среды. Из отобранных образцов растворения измеряют степень растворения путем количественного определения концентрации ревапразана с использованием УФ спектрофотометра при 270 нм. Результаты представлены на Фиг. 1.

Что касается данных Фиг. 1, то порошкообразный препарат ревапразана имеет степень растворения 30% или менее, тогда как препараты в соответствии с настоящим изобретением имеют степень растворения до 95 % или более за 30 минут.

Экспериментальный пример 5: Фармакокинетические исследования

Выбирают собак породы бигль весом приблизительно 10 кг, определяют их вес и их обследуют невооруженным глазом, есть или нет у них какие-либо раны. Перед введением испытуемых материалов собакам породы бигль не дают никакой пищи, за исключением воды, в течение 15 часов. Затем таблетку ревапразана (сравнительный препарат), полученную из смеси ревапразана, лактозы, натриевой соли гликолата крахмала и стеарата магния, и таблетку, полученную в соответствии с примером 36, вводят перорально с 20-40 мл воды. Введенная дозировка составляет 200 мг ревапразана на субъект. Перед введением и через 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 и 8 часов после введения отбирают приблизительно 1,0 мл крови с использованием обработанного гепарином шприца. Отобранную кровь центрифугируют при скорости вращения 3000 об/мин в течение 5 минут, отделенную сыворотку загружают в пробирку effendorf и оставляют при -20°С. Затем замороженную отобранную кровь размораживают и с использованием ВЭЖХ измеряют количество ревапразана в сыворотке.

Измеряют максимальную концентрацию (С_макс) и время, требуемое для достижения максимальной концентрации (Т_макс), с использованием значений, полученных из кривой (концентрация в сыворотке)-время, и определяют площадь под кривой (концентрация в сыворотке)-время от 0 до 8 часов (AUC_{0-8 час}) с использованием правила трапеции. Площадь под кривой AUC_0-∞ измеряют с использованием экстраполяции правила трапеции. Площадь под кривой (концентрация в сыворотке)-время от конечного результата до ∞ определяют путем деления конечной концентрации в сыворотке на константу удаления. Концентрация лекарства в крови и фармакокинетические параметры представлены значениями (среднее значение ± среднеквадратичная ошибка), а статистическую значимость результатов эксперимента in vivo проверяют с использованием многорангового теста Дункана в соответствии с анализом достоверности.

Площадь под кривой AUC_{0-8 час} (нг·час/мл) таблетки, приготовленной в соответствии с примером 36, составляет 1401±332, что в пять раз выше, чем AUC_{0-8 час} (нг·час/мл), то есть 261±52, обычной таблетки ревапразана (p<0,05). Что касается С_макс, полученной из кривой (концентрация в крови)-время, то пример 36 имеет значение 652 нг/мл, а обычная таблетка ревапразана - 165 нг/мл.

Изобретение относится к твердой дисперсии, в которой частицы ревапразана поверхностно модифицированы растворимым в воде полимером, растворимым в воде сахаридом, поверхностно-активным веществом или их смесью, где растворимый в воде полимер выбран из группы, включающей поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, растворимый в воде сополимер полиакриловой кислоты, поливиниловый спирт и их смесь, и где растворимый в воде сахарид выбран из группы, включающей лактозу, белый сахар, сахарозу, маннит, сорбит, ксилит, трегалозу, мальтит, дульцит, инозит, декстрин, циклодекстрин и их смесь. Изобретение также относится к способу получения указанной твердой дисперсии. Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую твердую дисперсию, и способ получения фармацевтической композиции. Изобретение обеспечивает улучшенную растворимость ревапразана и уменьшение адгезионных и агглютинационных свойств. 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 ил., 7 табл., 55 пр.

1. Твердая дисперсия для получения фармацевтической композиции, в которой частицы ревапразана поверхностно модифицированы растворимым в воде полимером, растворимым в воде сахаридом, поверхностно-активным веществом или их смесью,
где растворимый в воде полимер выбран из группы, включающей поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, растворимый в воде сополимер полиакриловой кислоты, поливиниловый спирт и их смесь,
и где растворимый в воде сахарид выбран из группы, включающей лактозу, белый сахар, сахарозу, маннит, сорбит, ксилит, трегалозу, мальтит, дульцит, инозит, декстрин, циклодекстрин и их смесь.

2. Твердая дисперсия по п.1, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, включающей сорбитановый эфир или полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты, эфир сахарозы и жирной кислоты, полиэтиленгликоль-15-гидроксистеарат, полиоксиэтиленгликолированное натуральное или гидрированное касторовое масло, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый сополимер, производное синтетического витамина Е, полиоксиэтиленалкиловый эфир, глицерид микрогол-жирной кислоты, полиглицериловый эфир жирной кислоты, желчную кислоту, лаурилсульфат натрия, лецитин, глицериловый эфир жирной кислоты, полиоксиэтиленстеарат и их смесь.

3. Твердая дисперсия по п.1, где частицы ревапразана поверхностно модифицированы поливинилпирролидоном, эфиром сахарозы и жирной кислоты и полиоксиэтиленгликолированным натуральным или гидрированным касторовым маслом.

4. Твердая дисперсия по п.1, где частицы ревапразана поверхностно модифицированы с помощью одного компонента из числа растворимого в воде полимера, растворимого в воде сахарида, поверхностно-активного вещества и их смеси в количестве от 5 до 900 мас.ч. из расчета на 100 мас.ч. ревапразана.

5. Твердая дисперсия по п.4, где частицы ревапразана поверхностно модифицированы с помощью одного компонента из числа из растворимого в воде полимера, растворимого в воде сахарида, поверхностно-активного вещества и их смеси в количестве от 20 до 200 мас.ч. из расчета на 100 мас.ч. ревапразана.

6. Твердая дисперсия по п.1, где частицы ревапразана поверхностно модифицированы с помощью 5-30 мас.ч. поливинилпирролидона, 20-100 мас.ч. эфира сахарозы и жирной кислоты и 10-100 мас.ч. полиоксиэтиленгликолированного натурального или гидрированного касторового масла из расчета на 100 мас.ч. ревапразина.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где фармацевтическая композиция находится в форме гранулы, таблетки, капсулы, сухого сиропа или порошка.

9. Способ получения твердой дисперсии по любому из пп.1-6, где способ включает добавление ревапразана к водному раствору одного из растворимого в воде полимера, растворимого в воде сахарида, поверхностно-активного вещества или их смеси с получением суспензии; и сушку суспензии.

10. Способ по п.9, где сушку проводят с помощью распылительной сушки.

11. Способ получения гранулы, которая содержит твердую дисперсию по пп.1-6, где способ включает добавление ревапразана к водному раствору одного из растворимого в воде полимера, растворимого в воде сахарида, поверхностно-активного вещества или их смеси с получением суспензии; и распылительную сушку суспензии на фармацевтически приемлемом носителе.

12. Способ получения гранулы, где способ включает гранулирование путем добавления связующего раствора к смеси твердой дисперсии по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемого носителя.

13. Способ по п.12, где связующий раствор представляет собой воду; C_1-4-спирт; смесь воды и C_1-4-спирта; или раствор, полученный путем добавления, по меньшей мере, одного связующего вещества, выбранного из группы, включающей поливиниловый спирт, ксантановую камедь, аравийскую камедь, альгиновую кислоту или ее соли, поливинилпирролидон, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбомер, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу и их смесь, к воде, C_1-4-спирту или к смеси воды и C_1-4-спирта.

14. Способ по п.13, где связующий раствор дополнительно включает полиоксиэтиленгликолированное натуральное или гидрированное касторовое масло.

15. Способ получения таблетки, где способ включает прессование смеси твердой дисперсии по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемого носителя или прессование смеси гранулы, полученной из твердой дисперсии по любому из пп.1-6, и фармацевтически приемлемого носителя.

16. Способ получения капсулы, где способ включает заполнение капсулы смесью твердой дисперсии по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемого носителя или заполнение капсулы смесью гранулы, полученной из твердой дисперсии по любому из пп.1-6, и фармацевтически приемлемого носителя.