СРЕДСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИАРИТМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/10 A61P9/06 

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, обладающих антиаритмической активностью.

К сердечным аритмиям относятся изменение частоты сердечных сокращений выше 100 или ниже 60 ударов в минуту, неправильный ритм любого происхождения, любой несинусовый ритм, нарушение проводимости по различным участкам проводящей системы сердца. В основе возникновения нарушений сердечного ритма, как правило, лежат органические изменения в миокарде. Генез аритмий также может быть связан с нарушением электролитного обмена с изменением соотношения электролитов или их трансмембранного движения. К основным причинами сердечной аритмии относятся: 1) приобретенные и прирожденные заболевания сердечно-сосудистой системы. Нарушения ритма сердечной деятельности сопровождают практически все заболевания сердечно-сосудистой системы, обусловленные как органическими поражениями сердца, так и его функциональными расстройствами; 2) нарушения нейро-гуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы при некардиальном патологическом процессе; 3) физические и химические воздействия, нарушающие регуляцию сердечной деятельности. В связи с тем, что этиология и патогенез сердечных аритмий многообразен, для их лечения применяют различные лекарственные препараты.

Современная кардиология располагает рядом высокоэффективных антиаритмических средств, которые на основании данных о механизмах действия разделяются на пять классов:

1 - блокаторы натриевых каналов;

2 - β-адреноблокаторы;

3 - блокаторы калиевых каналов;

4 - блокаторы кальциевых каналов;

5 - специфические брадикардические средства, отрицательное хронотропное действие которых обусловлено их способностью блокировать f-каналы, встроенные в клеточную мембрану пейсмекерных клеток синусно-предсердного узла.

Однако известные антиаритмические средства не в полной мере удовлетворяют требованиям клиники, поскольку они оказывают неблагоприятное влияние на гемодинамику из-за угнетения сократимости миокарда, снижения артериального давления, ухудшения коронарного кровотока, что препятствует их применению при выраженной сердечной недостаточности.

Кроме того, для антиаритмических препаратов I класса свойственны такие побочные эффекты, как желудочковая тахикардия, атриовентрикулярный блок, развитие декомпенсации, иммуногемолитической анемии, агранулоцитоза и синдрома системной красной волчанки.

Среди нежелательных побочных эффектов антиаритмических препаратов других классов следует отметить токсико-аллергические поражения кожи, гипогликемию, гиперлипидемию, гепатотоксические эффекты, нарушение сердечной проводимости, нарушение функции тромбоцитов и другие.

В патенте РФ №2379287 /C07C317/00 , A61K31/10, опубликован 20.01.2010 г., в качестве средств для лечения сердечных аритмий предложены замещенные сульфоны и сульфоксиды, которые лишены некоторых из присутствующих в современных антиаритмических лекарственных средствах побочных эффектов. Однако процесс синтеза предлагаемых соединений, обладающих антиаритмическими свойствами, довольно сложен и нетехнологичен. Кроме того, полученные соединения имеют низкую температуру плавления (например, приведенные в заявке сульфоны в диапазоне 33-57°С), а натриевые соли склонны к гидролизу, нестойки при хранении и требуют специальных условий хранения (холодильник, азотная среда, герметичная упаковка), что ставит под сомнение возможность их использования в качестве активного компонента фармацевтических субстанций. Указанные недостатки технологического характера соединений-прототипов существенно затрудняют их применение в качестве лекарственного средства и в составе фармацевтических композиций.

Задачей изобретения является расширение арсенала антиаритмических средств, обладающих пониженной токсичностью и улучшенными технологическим свойствами, которые заключаются в улучшении условий и сроков хранения.

Поставленная задача достигается использованием бис-(этил-2-тиоацетилэтил)сульфон следующей формулы (1), в качестве лекарственного средства, обладающего антиаритмической активностью, для профилактики и лечения сердечных аритмий:

Заявляемое средство относится к классу замещенных сульфонов, но не входит в перечень соединений, приведенных в патенте РФ №2379287. Заявляемое средство получено по технологии, обеспечивающей хороший выход продукта и высокую чистоту. Кроме того, оно устойчиво при хранении, имеет высокую температуру плавления, негигроскопично и обладает хорошей сыпучестью, что позволяет его применять в составе различных фармацевтических композиций.

В литературе отсутствует информация по применению бис(этил-2-тиоацетилэтил)сульфона как антиаритмического лекарственного средства при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

Новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве антиаритмического средства используется бис(этил-2-тиоацетилэтил)сульфон, который может применяться как для лечения, так и для профилактики различных нарушений сердечного ритма. Для специалистов эти свойства явным образом не вытекают из уровня техники.

Изучение антиаритмической активности заявляемых соединений проводили на моделях нарушения сердечного ритма. В качестве моделей использовали бариевую и аконитиновую модели аритмии на кроликах и крысах. Указанные модели аритмий моделируют тяжелые, в большинстве случаев несовместимые с жизнью нарушения ритма сердечной деятельности у человека и широко применяются при поиске антиаритмических препаратов.

Изменения ритма сердечной деятельности при использовании указанных моделей аритмий у животных регистрировали электрокардиографически во II-м стандартном отведении на электрокардиографах; мониторные наблюдения проводили с помощью электрокардиоскопа.

Статистическую обработку результатов проводили стандартными методами с применением t-критерия Стьюдента и критерия χ2 с помощью пакета программ Statistica for Windows 6.0. Для оценки достоверности различий при сравнении средних величин использовали непараметрический критерий Манна-Уитни.

Заявляемое соединение бис-(этил-2-тиоацетилэтил)сульфон получают следующим образом. К перемешиваемому раствору, содержащему 85.86 г (318,13 ммоля) дивинилсульфона в 80 мл диэтиловогоэфира, при температуре 13-15°С прибавляют примерно 1/3 расчетного количества тиоуксусной кислоты и 1-2 капли тритона Б и продолжают прибавлять остальное количество реагентов с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 20-23°С. Всего вводят 53.2 г (699 ммоль) тиоуксусной кислоты в 40 мл эфира. Для завершения реакции смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3-х часов (ТСХ контроль). Растворитель и избыток тиоуксусной кислоты удаляют в вакууме, продукт кристаллизуют из эфира или водного метанола. Получают 136.2 г (98%) целевого продукта в виде белых кристаллов с т. пл. 82-84°С.

C8H14O4S3 Найдено, %: С -35.4 Н -5.1 S - 35.4 Вычислено, %: С - 35.55 Н - 5.18 S - 35.55  

ИК-спектр, см-1: 1115 сильн., 1150 сильн. (vs SO2), 1310 сильн. и 1292 сл. на плече (vas SO2), 1690 сильн. (v CO).

Спектр 1Н ЯМР, Bruker WM-250 (250 MHz), CDCl3, м.д.: 2,38 с (3Н, СН3СО), 3,24 с (4Н, СН2СН2).

Заявленное соединение имеет более высокую температуру плавления и устойчиво на воздухе, что позволяет его хранить в нормальных условиях в течение 24 месяцев.

Сущность изобретения поясняется примерами конкретного выполнения.

Пример 1. Бариевая модель аритмии на кроликах.

Хлорид бария угнетает калиевую проводимость. Данная модель считается адекватной для выявления веществ со свойствами класса III антиаритмического действия (блокаторы калиевых каналов).

Исследования проведены на половозрелых самцах кроликах Шиншилла 2,5-3,0 кг. Для создания аритмии животным в ушную вену вводили раствор хлорида бария в дозе 6 мг/кг. Аритмия возникает через 10-15 секунд после введения хлористого бария и, по данным электрокардиографии, отмечается на протяжении 47±6,1 минут, после чего наблюдается восстановление синусового ритма или в 90% случаев гибель животных.

Пример 2. Аконитиновая модель аритмии на крысах.

Исследования проведены на половозрелых самцах крыс Wistar массой 270-320 г под общим наркозом (тиопентал натрия 60 мг/кг). Внутривенное введение наркотизированным крысам аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг вызывает желудочковую экстрасистолию, быстро переходящую в тахисистолию, трепетание, мерцание и фибрилляцию желудочков, приводящих более чем в 90% случаев к гибели животных. Аритмия возникает через 1-2 мин после введения аконитина и продолжается в случае отсутствия фибрилляции желудочков в среднем 51,2±5,9 минут.

После записи фоновой электрокардиограммы (ЭКГ) подопытным животным внутривенно медленно (в течение 20 сек) вводили растворы хлористого бария или аконитина бромгидрата в соответствующих дозах 6 мг/кг и 40 мкг/кг. Через 2 мин до и после введения аритмогенных веществ внутривенно вводили изучаемые соединения в дозах 0,01-0,1 от ЛД50 (установлены для мышей при внутрибрюшинном введении). Регистрацию ЭКГ производили исходно и через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 мин после введения аритмогенных веществ. Мониторные наблюдения вели непрерывно в течение 1-1,5 часа эксперимента.

Каждую дозу соединения испытывали на 5-12 животных. Эффективность антиаритмического действия оценивали по длительности аритмии и проценту животных, у которых аритмия полностью снималась.

На основании нескольких серий экспериментов, в которых исследовались антиаритмические свойства различных доз изучаемых веществ, методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону определяли дозу, снимающую аритмию у 50% животных - ЕД50.

Исследование токсичности с использованием метода пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону показало, что заявляемое соединение при внутрибрюшинном введении мышам является малотоксичным веществом, гораздо менее токсичным по сравнению с прототипом. Среднесмертельная доза (ЛД50) заявляемого соединения и прототипа составила соответственно1000 и 250 мг/кг (табл.1).

В экспериментах на моделях аконитиновой аритмии у крыс и бариевой аритмии у кроликов установлено, что все заявляемое соединение обладает выраженным антиаритмическим свойством. В зависимости от величины испытанных доз и модели аритмии введение заявляемого соединения на фоне развившейся тяжелой аритмии в течение 5-20 мин приводило к полной нормализации ЭКГ-показателей или заметному ослаблению явлений аритмии с последующим восстановлением обычного синусового ритма и характеристик ЭКГ.

Введение заявляемого соединения в дозах 1-10 мг/кг по сравнению с прототипом сокращало продолжительность бариевой и аконитиновой аритмии. Увеличение дозы соединений приводило к усилению антиаритмического действия заявляемых соединений по этому показателю.

Высокая антиаритмическая активность заявляемого соединения подтверждается другим использованным критерием - процентом снятых аритмий. Применение этого критерия свидетельствует о выраженных антиаритмических свойствах заявляемого соединения. На моделях бариевой аритмии у кроликов заявляемое соединение в дозах до 10 мг/кг в 50-100% случаев снимает аритмии, вызванные введением хлористого бария (табл.1).

Такой важный показатель как терапевтический индекс (соотношение ЛД50/ЕД50), характеризующий диапазон терапевтического действия лекарственных препаратов, для заявляемого соединения на модели бариевой аритмии превышает 100 и составляет 286.

Выраженное антиаритмическое свойство заявляемого соединения, выявленное на моделях бариевой аритмии у кроликов, было подтверждено на модели аконитиновой аритмии у крыс. Нарушения сердечного ритма, вызванные внутривенным введением аконитина бромгидрата в дозе 40 мкг/кг, устранялись введением эффективных на модели бариевой аритмии у кроликов доз заявляемого соединения.

Внутривенное введение аконитина крысам приводило к возникновению тяжелых аритмий и сопровождалось резким нарушением параметров ЭКГ, значительной частотой возникновения серьезных осложнений - трепетание, мерцание и фибрилляция желудочков, приводящих в более чем в 90% случаев к гибели животных. Внутривенное введение заявляемого соединения в испытанных дозах приводило к нормализации ЭКГ-нарушений, вызванных аконитином, и выживанию 75-85% подопытных животных.

Предлагаемое соединение было эффективно как на фоне развившейся аритмии, так и при введении превентивно.

Заявляемое соединение обладает выраженным профилактическим действием при введении хлористого бария и аконитина в аритмогенных дозах для кроликов и крыс. Предварительное введение заявляемого соединения в эффективных антиаритмических дозах (по лечебному действию) полностью предотвращало или существенно ослабляло аритмогенное действие хлористого бария и аконитина.

Таким образом, предлагаемое изобретение расширяет арсенал средств, обладающих антиаритмической активностью. Заявляемое соединение характеризуется меньшей токсичностью и значительно большим терапевтическим индексом по сравнению с прототипом.

Таблица 1
Показатели токсичности и эффективности антиаритмического действия бис(этил-2-тиоацетилэтил)сульфона и препарата сравнения этил-2-тиоацетилэтилсульфона на различных моделях аритмий Исследуемые соединения ЛД 50 для мышей при внутрибрюшинном введении, мг/кг Модели аритмий     Хлористый барий - крысы 20 мг/кг Аконитин бромгидрат - крысы, 40 мкг/кг     ЕД50 мг/кг ЛД50/ЕД50 ЕД50 мг/кг Этил -2-тиоацетилэтилсульфон 250 1,5 167 3 бис(этил -2-тиоацетилэтилсульфон) 1000 3,5 286 5

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается применения бис-(этил-2-тиоацетилэтил)сульфона в качестве лекарственного средства, обладающего антиаритмической активностью, для профилактики и лечения сердечных аритмий. Настоящее изобретение обладает пониженной токсичностью и улучшенными технологическим свойствами, которые заключаются в улучшении условий и сроков хранения. 1 табл., 2 пр.

Применение бис-(этил-2-тиоацетилэтил)сульфона структурной формулы (1), обладающего антиаритмической активностью, в качестве средства для профилактики и лечения сердечных аритмий