АНТИАНГИНАЛЬНОЕ СРЕДСТВО ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/21 A61K9/20 A61P9/10 

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается антиангинальных средств, а именно новых препаратов на основе нитроглицерина с пролонгированным эффектом.

Нитроглицерин впервые был синтезирован в 1847 г. Собреро и использовался как взрывчатое вещество, а с 1879 г. - как лекарственное средство.

Нитроглицерин широко известен как спазмолитическое средство при стенокардии, главным образом для купирования острых приступов спазмов коронарных сосудов. Однако для предупреждения приступов он малопригоден из-за кратковременности действия. Многие исследователи в данной области предпринимали попытки создать форму пролонгированного действия, в том числе с использованием различных полимеров.

Например, известен патент СССР 1577684 A3, приоритет 09.11.1984, Эдът Дъедъсерведъесети Дьяр, на “Способ получения таблеток”. Нитроглицерин гранулируют с карбоваксом, лювисколом, карбополом, стеариновой кислотой и изопропанолом, полученные гранулы гомогенизируют с молочным сахаром, содержащим 10% нитроглицерина. Однако данная форма недостаточно эффективна.

Интересные перспективы использования ряда лекарственных веществ, по сравнению с их использованием в виде обычных лекарственных форм открывает микрокапсулирование. Прием микрокапсул обеспечивает постепенное высвобождение активного вещества в процессе разрушения защитной оболочки и медленное всасывание из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток.

Микрокапсулированный нитроглицерин, обладающий способностью длительно высвобождаться в организме, весьма эффективен при использовании с целью предупреждения приступов стенокардии при хронической коронарной недостаточности.

В качестве пероральных препаратов нитроглицерина длительного действия могут быть отмечены Сустак (до 4,6 ч.), Нитронг (до 5,6 ч.), Нитро - мак (около 2 ч.) и др. (Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., 1993, с.491-492). Недостатком данных форм является их нестабильность. При хранении наблюдается снижение содержания нитроглицерина до 30%.

Известен также патент РФ 2082395 С1, приоритет 16.12.1993, АО фармацевтическая фирма “Ник-фарм”, на “Таблетированную форму нитроглицерина пролонгированного действия”. Состав: микрогранулы, содержащие нитроглицерин, сульфат бария, яичный порошок, вазелиновое масло, этилцеллюлозу, ацетилфталилцеллюлозу и молочный сахар, покрытые оболочкой из сахара молочного, метилцеллюлозы и стеарата кальция, а также вспомогательные вещества для таблетирования - сахар молочный, метилцеллюлоза и стеарат кальция. Данные таблетки не обеспечивают достаточно стабильно поддерживаемого уровня концентрации нитроглицерина на протяжении своего действия.

Известен патент РФ 2082400 С1, приоритет 16.12.1993, АО фармацевтическая фирма “Ник-фарм”, на “Способ получения нитроглицерина пролонгированного действия”. Смешивают метилцеллюлозу, молочный сахар, воду, микрогранулы нитроглицерина, содержащие нитроглицерин, сульфат бария, яичный порошок, вазелиновое масло, этилцеллюлозу, ацетилфталилцеллюлозу и молочный сахар, получают микрогранулы, опудривают стеаратом и прессуют таблетки. Прочность таблеток невысока, они не подвержены длительному хранению.

Задачей предложенного изобретения является разработка состава пролонгированного антиангинального действия в виде таблеток, стабильных при хранении.

Задача решается составом, содержащим ядро из микрогранул нитроглицерина, сахара молочного, крахмала картофельного, ПВП среднемолекулярного, кальция стеарата, талька, желатина пищевого, и оболочки из сахара, крахмала, ПВП, аэросила, двуокиси титана, талька и воска при весовом соотношении ядра к оболочке 2:1 и следующем содержании компонентов, мас.%:

Ядро

Микрогранулы нитроглицерина 10,2-13,8

Сахар молочный 31,4-42,4

Крахмал картофельный 12,8-17,3

ПВП среднемолекулярный 0,21-0,28

Кальция стеарат 0,45-0,6

Тальк 0,45-0,6

Желатин пищевой 1-1,5

Оболочка

Сахар 20-27

Крахмал 6,6-8,9

ПВП 0,09-0,12

Аэросил 0,3-0,41

Двуокись титана 0,43-0,59

Тальк 0,85-1,15

Воск 0,01-0,02

Микрогранулы должны иметь 8%-ное содержание нитроглицерина. Увеличение дозы нитроглицерина приводит к выраженному снижению артериального давления, что является нежелательным во многих случаях. Микрогранулы могут быть получены известными способами.

Например, одним из предпочтительных вариантов микрогранул могут быть микрогранулы, содержащие нитроглицерин, этилцеллюлозу, ацетилфталилцеллюлозу, вазелиновое масло, бария сульфат, яичный порошок, молочный сахар при следующем содержании, мас.%:

Нитроглицерин 8

Этилцеллюлоза 22-25

Ацетилфталилцеллюлоза 40-41

Масло вазелиновое 0,1-0,2

Бария сульфат 13-13,2

Яичный порошок 3-3,5

Молочный сахар Остальное

Возможно также использование других микрогранул с тем же профилем высвобождения нитроглицерина.

Примеры осуществления изобретения приведены в таблице.

Способ получения таблеток:

1. Получение влажного гранулята

Все используемое в производстве сырье: крахмал картофельный сухой просеянный - 16,0163 кг, сахар молочный - 39,2090 (39,2582) кг, 10%-ный раствор желатина - 13,453 кг отвешивают на весах (по схеме КП-174, КП-175) в емкости ГФ-154 (КТ-1, ТП-3.1).

В смеситель ГФ-161 загружают крахмал картофельный сухой просеянный, сахар молочный, перемешивают в течение 3-5 минут и затем увлажняют при перемешивании 10%-ным раствором желатина (в 2-3 приема), смесь перемешивают 3-5 минут до получения равномерно увлажненной массы (КТ-2, ТП-3.1).

Увлажненную массу пропускают через сито гранулятора ГФ-162 с диаметром отверстий барабана 3,0 мм; после чего смесь выгружают в емкость ГФ-154, передают на операцию сушки.

2. Сушка и сухое гранулирование

Влажный гранулят сушат при температуре (62,5+2,5)°С в течение 20-30 минут, до остаточной влажности не выше 5% (КТ-3, ТП-3.2).

По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор ГФ-162 с диаметром отверстий барабана 2,00 мм и собирают в емкостях ГФ-154. Сухой гранулят в количестве 56,5364 кг (56,5856 кг) передают на стадию получения таблетмассы и таблетирования. Выход на стадии - 98,00%.

3. Приготовление таблеточной массы

В котел ГФ-164 для получения таблетмассы (в 2 загрузки) загружают 6,2885 кг (для дозировки 0,0029 г) или 6,2644 кг (для дозировки 0,0052 г) микрогранул нитроглицерина, опудривают 0,1318 кг ПВП среднемолекулярного просеянного, перемешивают. Затем в котел загружают 28,2682 (28,2928) кг сухого гранулята; 0,2775 кг кальция стеарата, 0,2775 кг талька (возможно также введение размолотых 0,145 кг некондиционных таблеток), все перемешивают в течение 10 минут (КТ-1, ТП-4.1).

В котел ГФ-164 загружают 2 партии со стадии опудривания, купажируют их в течение 10 минут, выгружают в емкость ГФ-154 и передают на стадию таблетирования.

4. Таблетирование и отбраковка

Таблетирование проводят на ротационном прессе РТМ-41-М-2В ГФ-165 с диаметром пуансонов 10 мм (для дозировки 0,0052 г) или 8-9 мм (для дозировки 0,0029 г). Таблетки-ядра должны иметь форму двояковыпуклую, цельные края, гладкую и однородную поверхность.

Таблетки-ядра должны обладать достаточной прочностью при механических воздействиях.

В бункер пресса засыпают (3±05) кг смеси и приступают к таблетированию. Подсыпку смеси по 2 кг производят периодически через каждые (5-8) минут. Во время таблетирования каждые 15-20 минут проверяют среднюю массу таблеток-ядер, внешний вид.

Средняя масса таблеток-ядер должна быть: 0,2 г +7,5% (0,185-0,215) г (для дозировки 0,0029 г) или 0,36 г ±5% (0,342-0,378) г (для дозировки 0,0052 г). Полученные таблетки-ядра отсеивают от пыли, отбраковывают некондиционные таблетки-ядра, собирают в емкость ГФ-154 и направляют на размол в гранулятор ГФ-162. Кондиционные таблетки-ядра передают на стадию выстойки.

Полученные таблетки-ядра раскладывают невысоким слоем на лотки ГФ-166, защищают от прямого света и дают выстояться при комнатной температуре в течение 4-5 часов для релаксации напряжения внутри таблетки, возникающего в результате высокого давления при прессовании. Таблетки-ядра в количестве 68,0 кг собирают в емкость ГФ-154. Выход на стадии таблетирования: 98,0%.

5. Грунтовка таблеток-ядер

В два дражировочных котла ГФ-169 загружают таблетки-ядра (поровну) -68,00 кг, включают вращение котла и начинают поливать 1,95 кг 70% сахарного сиропа. После равномерного распределения сиропа на поверхности таблеток посыпают их 3,33 кг порошка для обсыпки. Операцию повторить дважды, каждый раз перемешивая таблетки вручную для равномерного распределения порошка. Обеспыленные таблетки загрузить в котел ГФ-170 для проведения процесса наслойки оболочки.

6. Наслаивание оболочки

Таблетки поливают суспензией для наслаивания (со стадии ВР-2.9) - (1,4-1,5) кг, подсушивают. Операции поливки и подсушивания повторяют до полного использования суспензии (~30 раз). После грунтовки и наслойки поверхность таблеток должна быть ровной. Количество суспензии для наслаивания 44,22 кг (КТ-2, ТП-5.2).

7. Окрашивание

Таблетки загружают в два чистых дражировочных котла ГФ-171, включают вращение и поливают подкрашенной суспензией. Проводят 12-15 поливов, расходуя при этом красящей суспензии 4,32 кг (КТ-3, ТП-5.3). Таблетки должны иметь ровную поверхность.

Таблетки выдерживают при температуре (25+5)°С не менее 2 часов, после чего передают на стадию глянцевания (КТ-4, ТП-5.4).

8. Глянцевание

Пчелиный воск в количестве 1,3 кг (на 65 партий) расплавляют на водяной бане при температуре (80+10)°С, фильтруют через двойной слой марли и с помощью кисти равномерно покрывают всю внутреннюю поверхность котла ГФ-172. Слой воска должен быть толщиной (1,5+0,5) мм. После чего котел оставляют для полного затвердения воска не менее чем на 24 часа. Затем окрашенные таблетки после сушки загружают в дражировочный котел ГФ-172, придают ему вращение. По мере вращения таблетки набирают на свою поверхность воск. Когда на поверхности таблеток появляется блеск, стенки котла слегка припудривают тальком 0,02 кг для лучшего скольжения, но так, чтобы не было избытка талька. После этого дают таблеткам свободно вращаться в котле в течение 35-40 мин, после глянцевания таблетки должны быть с блестящей поверхностью белого цвета. Отглянцованные таблетки из котла выгружают в емкость ГФ-154, одновременно отбраковывая от некондиционных таблеток, которые собирают отдельно для последующего уничтожения. После выстойки таблеток их передают на стадию расфасовки.

Выход на стадии - 98,33%.

Полученные таблетки обладают достаточной прочностью, в то же время высвобождают нитроглицерин постепенно, поддерживая постоянный уровень концентрации в течение 5-6 часов. Таблетки стабильны при хранении.

При использовании таблеток у больных наблюдалось уменьшение частоты приступов стенокардии, их интенсивности, повышение порога переносимости физических нагрузок.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается антиангинальных средств. Изобретение заключается в том, что предложенное средство представляет собой таблетку, содержащую ядро из микрогранул нитроглицерина 8%-ного, сахара молочного, крахмала картофельного, ПВП среднемолекулярного, кальция стеарата, талька, желатина пищевого, и оболочку из сахара, крахмала, ПВП, аэросила, двуокиси титана, талька и воска при весовом соотношении ядра к оболочке 2:1. Изобретение обеспечивает получение средства пролонгированного действия, стабильного при хранении. 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Антиангинальное средство пролонгированного действия в виде таблетки, содержащее микрогранулы нитроглицерина и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что таблетка включает ядро из микрогранул нитроглицерина 8%-ного, сахара молочного, крахмала картофельного, ПВП среднемолекулярного, кальция стеарата, талька, желатина пищевого и оболочку из сахара, крахмала, ПВП, аэросила, двуокиси титана, талька и воска при весовом соотношении ядра к оболочке 2:1 и следующем содержании компонентов, мас.%:

Ядро

Микрогранулы нитроглицерина 10,2-13,8

Сахар молочный 31,4-42,4

Крахмал картофельный 12,8-17,3

ПВП среднемолекулярный 0,21-0,28

Кальция стеарат 0,45-0,6

Тальк 0,45-0,6

Желатин пищевой 1-1,5

Оболочка

Сахар 20-27

Крахмал 6,6-8,9

ПВП 0,09-0,12

Аэросил 0,3-0,41

Двуокись титана 0,43-0,59

Тальк 0,85-1,15

Воск 0,01-0,02

Нитроглицерин 8

Этилцеллюлоза 22-25

Ацетилфталилцеллюлоза 40-41

Масло вазелиновое 0,1-0,2

Бария сульфат 13-13,2

Яичный порошок 3-3,5

Молочный сахар Остальное