ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СПАЗМОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/472 A61K9/20 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию фармацевтического препарата, обладающего спазмолитическим действием.

В настоящее время известен широкий ряд спазмолитических препаратов, одним из представителей которых является дротаверин гидрохлорид (но-шпа) - 1-(3,4-Диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид. По фармакологическим свойствам дротаверин весьма близок к папаверину, но обладает более выраженным и более продолжительным фармакологическим действием. Применяют при спазмах желудка и кишечника, спастических запорах, приступах желчно- и мочекаменной болезни (колики), холециститах, холангитах. Может также применяться как вспомогательное средство при гипертонических кризах, головной боли (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. , 2000, том 1, стр. 397).

Дротаверин гидрохлорид, как и большинство субстанций лекарственных средств, не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно долгого времени, удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо дополнительно вводить вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью.

В патенте США (US 5556862, 17.09.96, Nippon Zoki Pharmaceutical, A 61 K 31/47) представлен таблетированный препарат, содержащий производное изохинолина, являющееся структурным аналогом дротаверина, и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:
1-(3,4-Диэтоксибензил)-6,7-диэтокси-3,4-дигидро-изохинолинтеофиллин-7-ацетат моногидрат - 27,78
Цитрат кальция - 65,56
Кристаллическая целлюлоза - 5,56
Магния стеарат - 1,11
Препарат обладает спазмолитическим действием. К недостаткам приведенного состава следует отнести высокое содержание наполнителя - цитрата кальция (65,56%). Чрезмерное увеличение содержания цитрата может вызвать изменение рН среды при растворении. Кроме того, содержание стеарата магния превышает допустимый Государственной фармакопеей XI предел 1% (Государственная фармакопея СССР XI, выпуски 1, 2, М., 1998).

В европейском патенте ЕР 0067711, В1, 22.12.82, Chinoin Gyogyszler es Vegyeszet, A 61 K 31/47 представлен таблетированный препарат, обладающий спазмолитическим действием и содержащий в качестве действующего вещества производное изохинолина и целевые добавки. Препарат имеет следующий состав, мас.%:
6,7-Диэтокси-1-(4-этокси-3-гидрокси-бензил)-3,4- дигидро-изохинолин - 40,01
Кристаллическая целлюлоза - 18,01
Лактоза - 30,61
Поливинилпирролидон - 7,20
Пиросульфат натрия - 0,20
Соединение кремния - 0,96
Стеарат магния - 1,00
Стеариновая кислота - 2,00
Способ получения препарата заключается в следующем.

Смесь высушенных порошков 6,7-диэтокси-1-(4-этокси-3-гидрокси-бензил)-3,4-дигидро-изохинолина, целлюлозы и лактозы увлажняют водно-спиртовой суспензией (используют 96%-ный этиловый спирт), содержащей поливинилпирролидон, пиросульфат натрия и стеариновую кислоту при температуре 40^oС, гранулируют, сушат. Далее проводят сухое гранулирование и полученные гранулы опудривают смесью, содержащей коллоидное соединение кремния и стеарат магния, прессуют в таблетки.

К недостаткам представленного состава следует отнести высокое содержание стеарата (3%), не соответствующее требованиям Государственной фармакопеи XI. Увеличение содержания стеарата по сравнению с регламентированным может вызвать раздражение слизистой оболочки желудка. К недостаткам способа получения препарата следует отнести применение этилового спирта в процессе производства. Так, использование пожароопасного вещества требует соблюдения определенной техники безопасности, а возможно и дополнительного оборудования.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является таблетированный препарат спазмолитического действия, раскрытый в WO 9904822, 04.02.99, Seres Istvan et all, A 61 K 47/48. Препарат содержит, мас.%:
Сахаримидное производное дротаверина - 36,32
Магния стеарат - 1,21
Тальк - 1,94
Прежелатинизированный крахмал - 12,11
Поливинилпирролидон - 2,41
Лактоза - 24,21
Микрокристаллическая целлюлоза - 21,79
Способ получения препарата заключается в следующем.

Порошки смешивают, гранулируют и прессуют в таблетки.

Приведенный препарат обладает улучшенными органолептическими свойствами за счет использования сахаримидного производного дротаверина, которое получают взаимодействием дротаверина основного со спиртовым раствором сахаримида. Однако существенным недостатком предложенной композиции является использование труднодоступной субстанции сахаримидного производного дротаверина. Получение же сахаримидного производного дротаверина предполагает введение дополнительных стадий в технологию производства и использование дополнительных веществ. Кроме того, содержание стеарата в препарате превышает допустимый Государственной фармакопеей XI предел 1% (в приведенном составе - 1,21%).

Задача данного изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, обладающей спазмолитическим действием, которая соответствует всем фармакопейным требованиям, стабильна при хранении и обладает улучшенными органолептическими свойствами. В другом аспекте задача изобретения заключается в использовании доступной в РФ субстанции дротаверина гидрохлорида и разработке способа получения указанной фармацевтической композиции с оптимальной биодоступностью активного компонента.

Поставленная задача достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция содержит доступную в РФ хлористо-водородную соль дротаверина (дротаверина гидрохлорид), обладающую выраженным миотропным спазмолитическим действием. В качестве вспомогательных веществ она содержит молочный сахар (лактозу), крахмал картофельный, кальция стеарат, тальк, кросповидон (колидон CL) при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Дротаверин гидрохлорид - 26,4285-30,7143
Сахар молочный (лактоза) - 53,6072-59,2500
Крахмал картофельный - 12,4286-14,5125
Кросповидон (коллидон CL) - 0,45-0,55
Тальк - 0,45-0,55
Кальция стеарат - 0,45-0,55
Специально подобранное соотношение компонентов (высокое содержание лактозы - 59,2500 мас. %) обеспечивает улучшенные органолептические свойства композиции, а также способствует лучшему высвобождению активного вещества из лекарственной формы.

Введение крахмала, обладающего антифрикционными свойствами, позволяет уменьшить содержание других антифрикционных добавок - талька и стеарата кальция до величин, не превышающих разрешенные Фармакопеей ГФ XI (3 мас.% и 1 мас.%).

Сочетание всех вспомогательных веществ обеспечивает высокий показатель растворения, при котором достигается оптимальный профиль высвобождения активного вещества: за 45 минут высвобождается не менее 90% дротаверина гидрохлорида.

Фармацевтическая композиция выполняется в форме таблеток, что позволяет обеспечить максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования активного вещества.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям Государственной фармакопеи XI, стабильна при длительном хранении.

Особенностью способа получения препарата по сравнению с приведенными аналогами является использование кросповидона (коллидона CL) в составе опудривающей смеси, а также введение в состав опудривающей смеси размолотых некондиционных таблеток. Таким образом, способ предусматривает утилизацию отходов производства. Для наиболее равномерного распределения связующего агента (крахмала) целесообразно вводить его в форме 3%-ного клейстера. Крахмальный клейстер является экологически чистым и безопасным сырьем.

Предложенный способ обеспечивает оптимальную биодоступность активного вещества. Более подробно способ получения препарата рассмотрен в примере 2.

Пример 1. Пример композиции, обладающей спазмолитическим действием, мас. %:
Дротаверин гидрохлорид - 28,5714
Лактоза - 56,4286
Крахмал картофельный - 13,5
Кросповидон - 0,5
Тальк - 0,5
Кальция стеарат - 0,5
Пример 2. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей спазмолитическим действием.

1. Подготовка сырья.

1.1. Сушка крахмала.

В сушилку лотковую СШ-154 загружают 59,15 кг крахмала с содержанием влаги 18% и высушивают при (50±5)^oC в течение (4,5±0,5) ч до содержания влаги 5%. Затем сухой крахмал охлаждают и отправляют на стадию просева. После сушки крахмал хранят не более 3 суток.

Тальк прокаливают в течение 3-4 ч при (115±5)^oC.

1.2. Размол дротаверина гидрохлорида.

Крупнокристаллический порошок дротаверина гидрохлорида размалывают на мельнице ГФ-149 в мелкий порошок с величиной частиц 0,1-0,2 мм и передают на стадию просева.

1.3. Приготовление 3%-ного крахмального клейстера.

В реактор Р-155 заливают 66 л воды и доводят до кипения (95±5)^oC при перемешивании, добавляют суспензию, состоящую из 2,13 кг крахмала и 2,87 л воды. Смесь перемешивают 10 мин и охлаждают до (25±5)^oC.

1.4. Просев сырья.

Просев крахмала картофельного, лактозы, кальция стеарата, талька, дротаверина гидрохлорида ведут на сите ГФ-152, 153 с диаметром отверстий 0,2 мм (Просев ведут через сито 32 или 38).

Все используемое в производстве сырье: дротаверина гидрохлорид - 6,85 кг (сод. 95,06%), крахмал картофельный - 2,94 кг (сод. влаги 3,0%), лактоза - 12,52 кг, 3%-ный крахмальный клейстер - 4,38 кг отвешивают на весах.

В смеситель ГФ-156 загружают последовательно: дротаверина гидрохлорид, крахмал картофельный, лактозу. Смесь перемешивают в скоростном смесителе 3-5 мин до получения однородной смеси и затем увлажняют при перемешивании 3%-ным крахмальным клейстером, смесь перемешивают в скоростном смесителе 3-5 мин до получения равномерно увлажненной массы.

Увлажненную массу выгружают из смесителя ГФ-156 и пропускают через гранулятор ГФ-157 с диаметром отверстий барабана 1,5 мм; после чего смесь раскладывают на лотки ГФ-2 слоем (1,5-2,0) см и передают на операцию сушки.

3. Сушка и сухое гранулирование.

Влажный гранулят сушат в сушилке лотковой СЛ-4-18 СШ-154 при (65±5)^oC и в течение 2,5-4,0 ч, периодически перемешивая гранулят деревянной лопаточкой до остаточной влажности (2,25±0,25)%.

Сушка продукта осуществляется путем подачи вентилятором ПУ-1 в камеры сушилки подогретого до (70±5)^oC воздуха и вытяжки его вытяжным вентилятором В-3.

По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор ГФ-157 с диаметром отверстий барабана 1 мм и собирают в емкостях ГФ-151. Сухой гранулят передают на стадию получения таблетмассы и таблетирования.

4. Приготовление таблеточной массы.

В котел ГФ-160 для получения таблетмассы загружают 22,19 кг - сухого гранулята; 0,112 кг - кросповидона, 0,105 кг размолотой в ГФ-157 некондиционной таблетки, все перемешивают в течение 10-15 мин. Затем добавляют 0,112 кг - кальция стеарата и 0,112 кг - талька, все перемешивают в течение 10-15 мин и выгружают в емкость ГФ-151 (опудривание).

Таблеточную смесь купажируют в течение 15 мин в котле ГФ-161 и передают на стадию таблетирования.

5. Таблетирование и отбраковка.

Таблетирование проводят на ротационном прессе РТМ-41 ГФ-162 с диаметром пуансонов 9 мм, с фаской и риской. Таблетки дротаверина гидрохлорида должны иметь форму плоскоцилиндрическую с фаской и риской, цельные края, гладкую и однородную поверхность. Средняя масса - от 0,266 до 0,294 г, отклонения в массе отдельных таблеток ±7,5%. Таблетки должны обладать достаточной прочностью при механических воздействиях.

7. Стадия расфасовки и упаковки.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию фармацевтической композиции, обладающей спазмолитической активностью. Предложенный состав включает дротаверин гидрохлорид, сахар молочный (лактоза), крахмал картофельный, кросповидон (коллидон CL), тальк, кальция стеарат. Предложен способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в том, что смесь дротаверина гидрохлорида, картофельного крахмала, лактозы увлажняют 3%-ным крахмальным клейстером, гранулируют, сушат, повторно пропускают через гранулятор, полученный сухой гранулят смешивают с кросповидоном, стеаратом кальция и тальком, таблетируют. Способ обеспечивает равномерное смешение компонентов, оптимальную биодоступность активного вещества, а также предусматривает утилизацию отходов производства. Предложенная композиция полностью удовлетворяет требованиям Государственной фармакопеи XI, стабильна при длительном хранении, обладает улучшенными органолептическими свойствами. Сочетание всех вспомогательных веществ обеспечивает высокий показатель растворения, при котором достигается оптимальный профиль высвобождения дротаверина гидрохлорида. 2 с. и 1 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая спазмолитической активностью, в форме таблетки, содержащая дротаверин и целевые добавки, отличающаяся тем, что она содержит дротаверин в виде его хлористоводородной соли, а в качестве целевых добавок - лактозу, крахмал картофельный, кросповидон, тальк, стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Дротаверин гидрохлорид - 26,4285-30,7143
Лактоза - 53,6072-59,2500
Крахмал картофельный - 12,4286-14,5125
Кросповидон - 0,45-0,55
Тальк - 0,45-0,55
Кальция стеарат - 0,45-0,55
2. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей спазмолитической активностью, отличающийся тем, что смесь дротаверина гидрохлорида, крахмала картофельного, лактозы увлажняют 3%-ным крахмальным клейстером, гранулируют, сушат, повторно пропускают через гранулятор, полученный сухой гранулят опудривают кросповидоном, стеаратом кальция и тальком, таблетируют. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что для опудривания дополнительно добавляют размолотые некондиционные таблетки.